MNKD-301

▲8月15-16日苏州2024生物医药创新者峰会扫码报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 糖尿病作为最常见的内分泌疾病，是一种由胰岛素绝对或相对分泌不足以及利用障碍引发的，以高血糖为标志的慢性疾病。当前市面上已有多种获批的针对糖尿病的治疗方法，注射疗法作为最普遍的治疗方法无需赘述，2022年11月，FDA批准了Provention Bio的免疫疗法Tzield（teplizumab）用于延缓1型糖尿病的发病；2023年6月，首个针对1型糖尿病的细胞疗法（Lantidra）也获批，针对糖尿病的研究都在进行不断的创新突破。其他疗法如火如荼进行时肺吸胰岛素似乎已经被完全忘却，2006年，Nektar研发的Exubera获得FDA和欧洲机构批准进入市场，彼时辉瑞花费13亿美元从赛诺菲手中买断Exubera的全球权益，准备在肺吸胰岛素市场大干一场，但事与愿违，该产品初上市就遭遇了滑铁卢，销售业绩惨淡，2007年辉瑞就将其撤出市场。彼时正砸钱支持肺吸胰岛素研发的诺和诺德、礼来等胰岛素巨头也停止了对该类产品的继续研究，然而，与一众巨头比起来不占优势的MannKind却并没打算停止该类产品的继续研究，经历13年之久，终于成功推出了目前仅存的最后一款肺吸胰岛素产品——Afrezza。 药融云数据库：公司信息 Mannkind由一生创立投资了17家航天和医疗技术公司的Alfred E. Mann（曼恩）创立，公司的历史可追溯到1991年，2004年上市。2001年，曼恩收购了Pharmaceutical Discovery Corporation（PDC），并将他自己投资的两家疫苗公司合并形成了一个新的企业，取名为MannKind，彼时曼恩已经76岁。PDC公司成立于1991年，公司的Technosphere技术通过将大分子包装成肺吸颗粒，与Medtone吸入器结合，可帮助把胰岛素或其它蛋白药从肺部递送到人体里。最初的MannKind由总部和治疗性癌症疫苗研发中心以及与肺吸胰岛素有关的研发和生产部门两个主要部分构成，为了保证已经在进行NDA的Afrezza研发有足够的资金，2011年到2012年，MannKind逐渐转让和停止了公司的癌症项目，只保留了肺吸胰岛素（Afrezza）唯一一条管线。从药融云数据库获悉，当前的MannKind（曼恩凯德）主要专注于内分泌和罕见肺病患者的医疗需求。截止2024年7月30日，曼恩凯德公司市值为15.69亿美元。发稿前为14.54亿美元，约合104.11亿人民币。 命途多舛的商业化产品和不容懈怠的在研管线 曼恩凯德专注于创新治疗产品和设备的开发和商业化，以解决内分泌和罕见肺病患者严重未满足的医疗需求，公司致力于利用其配方能力和设备工程实力来减轻糖尿病、肺动脉高压（PAH）和非结核分枝杆菌（NTM）肺病等疾病的负担。当前公司的商业化产品和研发管线具体进展情况如下： 一、内分泌疾病 曼恩凯德的内分泌研发管线主要针对糖尿病，公司早在2014年就获批了一款吸入式胰岛素，目前正在尝试对该产品进行标签扩展申请。 1、Afrezza的“爱恨纠缠” Afrezza是一种人造超速效吸入型人胰岛素，用于成年1型和2型糖尿病患者，该产品由Afrezza吸入粉组成，使用小巧、隐蔽且易于使用的吸入器输送。2014年6月，曼恩凯德宣布FDA批准Afrezza用于改善成人糖尿病患者的血糖控制。获批之前，该产品曾两次遭到FDA拒绝，第三次审批时，FDA终于为其开了绿灯。获批后三个月，曼恩凯德宣布与赛诺菲完成一项全球独家合作和许可协议，以开发和商业化Afrezza，曼恩凯德负责Afrezza的生产，赛诺菲负责Afrezza在全球的注册、销售和商业推广。根据协议，赛诺菲向曼恩凯德支付1.5亿美元预付款，并承诺未来支付总额不超过7.75亿美元的里程金以及35%的销售收入分成。 作为当时第二款获批的吸入型胰岛素产品（第一个是辉瑞公司的Exubera），Afrezza一开始被寄予厚望，行业对其首年的销售预期达到了6~10亿美元，但回归事实，由于Afrezza使用的繁琐前提以及对肺癌风云的畏惧，赛诺菲并没能复刻“第二个Lantus”，从2015年的财报来看，Afrezza的全球销售额只有700万欧元（约760万美元），Afrezza从“众星捧月”到“跌落云端”，仅仅只用了上市之后不到一年的时间。  图源：赛诺菲官网 2016年1月，曼恩凯德就宣布与赛诺菲的许可和合作协议终止，这场“婚姻”仅仅持续了一年多，在胰岛素市场一骑绝尘的赛诺菲并没能“带飞”毫无市场经验与基础的曼恩凯德。彼时曼恩凯德如临绝境，CEO的更换以及为数不多的资金，或许比不上全身心投入几年时间、注入几十亿心血的产品的失利更悲痛，公司新CEO Matthew宣布了一项“大胆的计划”，将曼恩凯德从一个制造为主的公司转变成一个全面发展的商业公司。从此之后，曼恩凯德开始积极寻找Afrezza的其他合作伙伴，2017年5月，曼恩凯德与Biomm签订了供应和分销协议，根据供应和分销协议，Biomm负责准备和提交必要的申请，以获得Afrezza的监管批准，在获得这些监管机构的满意批准后，曼恩凯德向Biomm生产和供应Afrezza，Biomm负责在巴西推广和分销Afrezza；2018年5月，曼恩凯德与Cipla签订了协议，Cipla获得在印度分销Afrezza的监管批准此外还负责Afrezza在印度的所有营销和销售活动，曼恩凯德负责向Cipla供应Afrezza；2018年7月，曼恩凯德宣布Tanner为Afrezza在美国以外的产品尚未注册地区的分销商，此次分销由Tanner Pharma Group的全资子公司TannerGAP管理。 2023年第二季度曼恩凯德开展了Afrezza的上市后临床研究，又名INHALE-3研究，这是一项为期17周的美国临床试验4期随机对照试验，在美国19个研究中心进行了13周的延长试验，旨在评估Afrezza（加基础胰岛素）与常规护理（定义为每日多次注射胰岛素（MDI），自动胰岛素输送系统（AID）或不带自动化的泵），利用从餐时注射胰岛素到吸入胰岛素的较高初始转换剂量。2024年6月22日，曼恩凯德公布了INHALE-3研究的17周积极结果，大量证据表明，当与基础胰岛素联合使用时，吸入胰岛素对HbA1c（糖化血红蛋白）/TIR（葡萄糖目标范围内时间）的影响与常规护理（包括AID泵）相似，没有新的安全问题。 2、FDA提出的条件 批准Afrezza时，FDA要求MannKind做一系列上市后研究，其中最主要的有两项：一项验证Afrezza在患有1型或2型糖尿病的儿童（4-17岁）中疗效的临床试验（有利于Afrezza的后续发展）；另一项是为期五年的、涉及8000~10000名2型糖尿病患者的随机对照试验，以评估使用Afezza是否存在潜在的肺癌风险（辉瑞从市场上撤回Exubera其中一个主要原因就是肺吸胰岛素与肺癌风险相关）。2018年9月，曼恩凯德宣布Afrezza儿科研究的第一队列（包括13~17岁的1型糖尿病青少年）完成，研究结果显示该年龄组胰岛素水平的单剂量药代动力学特征和安全性与在成人中观察到的一致。同时表示在儿科患者中进行的Afrezza安全性和药代动力学研究的队列2开放招募。2019年7月，在第二队列（8~12岁）胰岛素水平的单剂量药代动力学特征和安全性与成人一致的情况下，曼恩凯德宣布Afrezza在儿科患者中的安全性和药代动力学研究招募4-7岁的儿童（队列3），该研究评估胰岛素水平、葡萄糖变化以及多剂量Afrezza的短期安全性和耐受性。 2021年10月，曼恩凯德宣布在INHALE-1研究中招募第一位儿科患者。INHALE-1是一项临床试验3期、开放标签、随机临床研究，旨在评估Afrezza联合基础胰岛素与每日多次注射胰岛素对4-17岁患有1型或2型糖尿病的儿童和青少年中的疗效和安全性。主要终点是26周后HbA1c（糖化血红蛋白）水平的变化，次要终点包括26周后空腹血糖的变化和低血糖事件发生率。2024年2月，曼恩凯德宣布其已经招募了305名1型或2型糖尿病患者参加其INHALE-1研究，预计主要终点分析将于2024年第四季度进行，在2025年上半年取得全部数据并提交标签扩展申请给FDA。 3、完善产品组合，促进内分泌业务增长 2022年5月17日，曼恩凯德宣布与Zealand Pharma A/S（西兰制药）达成协议，以1000万美元收购V-Go，包括额外的基于销售的里程碑以及某些库存的成本。V-Go 是用于2型糖尿病的新型可穿戴一次性胰岛素输送装置，是西兰制药收购Valeritas时获得。曼恩凯德的首席执行官Michael Castagna表示：收购V-Go战略性地利用了公司在糖尿病领域的基础设施，并使公司的内分泌业务能够进一步增长，加强了其提供创新餐时糖尿病解决方案的承诺。 二、罕见肺病带来的“柳暗花明” 2018年9月，曼恩凯德宣布与United Therapeutics就Tyvaso DPI（曲前列尼尔）干粉制剂的开发和商业化达成全球独家许可和合作协议，根据协议，United Therapeutics负责全球开发、监管和商业活动，MannKind将在其位于康涅狄格州丹伯里的制造工厂生产该产品的临床用品和初始商业用品。2021年8月，两家公司签订了一项商业供应协议，初始期限至2031年。曲前列尼尔是用于肺动脉高压和与间质性肺疾病（PH-ILD）相关的肺动脉高压患者。作为曲前列尼尔的下一代制剂，Tyvaso DPI融合了曼恩凯德的Afrezza吸入粉中使用的干粉配方技术和Dreamboat吸入装置技术。2022年5月，FDA批准了该产品，这是FDA批准的第二款利用曼恩凯德创新的Technosphere吸入技术的产品，是第一种也是唯一一个获批用于这些适应症的干粉吸入治疗产品。 根据与United Therapeutics的许可协议，MannKind有权获得Tyvaso DPI净销售额10%的特许权使用费，但有一定的减免。2023年年底，曼恩凯德出售了Tyvaso DPI（曲前列尼尔）吸入粉净销售额的1%的特许权使用费，以换取高达2亿美元的购买价格，包括1.5亿美元的收购价格和高达5000万美元的额外潜在里程碑付款。根据特许权使用费购买协议的条款，Sagard Healthcare将在2023年10月1日至2042年12月31日期间获得相当于Tyvaso DPI净销售额1%的特许权使用费，曼恩凯德保留9%的特许权使用费，且收到了1.5亿美元的购买付款，支付了1%的特许权使用费，并有权获得以下里程碑付款：（1）如果到2026年12月31日，Tyvaso DPI过去12个月的净销售额等于或超过19亿美元，则为5000万美元；（2）如果未能实现上述里程碑，则在2027年9月30日之前，Tyvaso DPI过去12个月的净销售额等于或超过23亿美元，则为4500万美元。若上述两个销售里程碑均未实现，则曼恩凯德将不会收到里程碑付款，并且Sagard Healthcare 将无权获得应付给曼恩凯德的与任何日历年内超过35亿美元的Tyvaso DPI净销售额相关的特许权使用费的任何部分。从Afrezza “跌落云端”那天开始曼恩凯德就注定走上了漫漫筹钱路。 其他在进展中的研发管线还有处于临床试验3期的MNKD-101（氯法齐明吸入混悬液）和处于临床试验1期的MNKD-201（尼达尼布吸入粉剂）；以及正在开发的针对囊性纤维化的MNKD-301（α链道酶）和针对特发性肺纤维化的MNKD-501（TGF-β，转化生长因子β），其中MNKD-501的研发活动是与Thirona Bio合作进行的。 药融云数据库：药物研发信息 2024年4月，曼恩凯德宣布FDA已经批准了MNKD-101的新药研究申请（IND），目前正在进行针对非结核分枝杆菌（NTM）肺病的临床试验3期研究。这项又名ICoN-1的研究是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估氯法齐明吸入混悬液在基于指南的治疗中用于治疗由鸟分枝杆菌复合物 （MAC） 引起的难治性 NTM肺病，然后进行开放标签扩展时的疗效和安全性。2024年5月，曼恩凯德宣布MNKD-101获得FDA授予的用于治疗非结核分枝杆菌（NTM）肺病的快速通道指定。 2024年4月份，曼恩凯德宣布进行该产品治疗包括特发性肺纤维化（IPF）等肺纤维化疾病的首次人体临床试验1期研究，这项临床试验1期随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多次剂量递增研究旨在评估MNKD-201在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学。预计2024年年底取得结果。 财务状况 2023年度曼恩凯德的总收入为1.99亿美元，其中主要产品Afrezza净收入5491万美元，与上年同期相比增加了1160万美元（27%）。V-Go净收入为1911万美元，与上年同期相比增加了620万美元。2023年度合作和服务的净收入增加了2500万美元（90%），主要是由于United Therapeutics的制造Tyvaso DPI增加以及上年同期制造收入推迟到2022年5月开始商业制造。且United Therapeutics于上年第二季度末推出的与Tyvaso DPI相关的特许权使用费达到7200万美元，反映了全年的销售额和在此期间不断增长的患者需求。 2023年度公司研发费用为3130万美元，与上年同期相比增加1160万美元，主要原因是MNKD-101的开发活动增加、INHALE-3的成本、INHALE-1的成本以及其他研发活动。销售费用为5180万美元，与上年同期相比减少200万美元，主要是由于Afrezza试点促销活动的终止。一般及行政费用4250万美元，与上年同期相比增加480万美元，主要归因于人员和咨询成本的增加，包括基于股票的薪酬和员工人数。 截至目前，曼恩凯德只公布了2024年第一季度的财报。2024年第一季度的总收入为6626万美元，由于患者需求增加，该季度与Tyvaso DPI相关的特许权使用费增加了1100万美元，增幅为94%。与上年同期相比，合作和服务收入增加了1350万美元（118%），主要是由于United Therapeutics生产Tyvaso DPI的增加。由于价格上涨（包括毛净调整的减少），该季度Afrezza的净收入为1444万美元，与上年同期相比增加了200万美元（16%）。V-Go的净收入与上年同期相比下降了80万美元，降幅为16%，这主要是由于产品需求的下降。该季度的商业产品毛利率为80%，上年同期为69%，毛利率的增长主要归因于主要产品Afrezza净收入的增长。 2024年第一季度的研发费用为1000万美元，上年同期为560万美元。440万美元的增长主要归因于氯法齐明吸入混悬液（MNKD-101）开发活动的增加、2023年第二季度开始的Afrezza上市后临床研究（INHALE-3） 的成本以及员工人数增加导致的人事费用。销售费用为1160 万美元，上年同期为1330万美元。减少170万美元主要是由于本季度完成的与销售队伍重组活动相关的人员和差旅费用减少。一般和行政费用为1070万美元。截至2024年3月31日，曼恩凯德的现金、现金等价物和投资为3.045亿美元。 结语 曼恩凯德是曼恩在生命尽头倾注全部心血打造的，它不仅仅是一个企业，更是曼恩最后的寄托。曼恩凯德从公司转型开始，主要产品Afrezza的销售额百万美元迈到现今的千万美元，每一步都走的不易，但总有一小部分追随者，这一产品已经成为了他们日常生活中不可或缺的一部分，即使豪砸数亿将其做成了一个小众品牌，相信曼恩也会一往无前。除此之外，罕见肺病给企业带来了“柳暗花明”。 此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 参考来源： NMPA/CDE 药融云数据，www.pharnexcloud.com FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网）； https://mannkindcorp.com/； https://mp.weixin.qq.com/s/BAIllIGf_Jk5Xahe_zfXeQ； https://www.sanofi.com/assets/dotcom/content-app/publications/annual-report-on-form-20-f/2015-01-01-form-20-f-2015-en.pdf； https://mp.weixin.qq.com/s/7lBmkcbFve6aY4cWvS2LiQ；等等。 推荐 8月15日  苏州国际博览中心C馆C105创新药中美双报如何制定研发策略 策划人：邹灵龙，康维讯生物，创始人、董事长&CEO 会议日程 主持人：邹灵龙，康维讯生物，创始人、董事长&CEO 09:00-09:30 创新TCE技术降低CRS风险提升成药潜力 曹国帅 | 天港医诺，研发负责人 09:30-10:00 Strategies for accelerating the time and reducing the cost of orphan drug global development in gene therapy Alvin Yingming Luk | 辉大基因，联合创始人&首席执行官 10:00-10:30 中美IND申请非临床研究要点 贺全仁 | 艾博生物，药理毒理高级副总裁 10:30-11:00 中美申报CMC要点 Audrey Jia | Wonderfulland LLC，CEO；前FDA CMC 审评员 11:00-11:30 中美双报生物分析策略与实操分享 邹灵龙 | 康维讯生物，创始人、董事长&CEO 11:30-13:30 午餐 13:30-14:00 Immunogenicity Testing Strategy & Regulatory Expectation on Method Validation- FDA perspective 严皓珩 | 复宏汉霖，美国注册负责人，前FDA评审 14:00-14:30 出海申报的临床试验设计与数据管理 杨修诰 | 石药集团，高级医学总监 14:30-15:00 支持出海的ADC毒素ADME研究 朱明社 | 锐迪欧医药，首席科学官&首席顾问 15:00-15:30 中美药品电子申报 (eCTD)要点 任  翀 | 复宏汉霖，药政注册副总监 扫描二维码，即刻获得会议门票 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。