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6月20日，吉利德宣布：关键Ⅲ期PURPOSE 1临床试验中期分析顶线结果显示，每年给药两次的Lenacapavir（来那卡帕韦）在用于预防女性感染HIV方面显示出100%有效性。消息一出立马引发行业激烈反响，当日收盘，吉利德股价断层大涨8.46%，总市值达到近900亿美元。 但人类的悲欢并不相通，就在吉利德风光无限的同时，国内相关标的却应声大跌，艾迪药业、前沿生物三日累计跌幅分别达19%与12.7%，艾迪药业市值也因此大幅缩水，较上市初时的巅峰期直接跌去70%。 而在一进一退之间，行业里也延伸出了很多疑问：一是“神药”Lenacapavir能否就此终究HIV？二是Lenacapavir的里程碑进展为何没有像之前GLP-1一般带火国内相关标的，反倒成为了掣肘？三是吉利德是否真的给国内药企下了“最后通牒”，国内相关标的又该如何生存？ 答案往往就藏在细节之中。 吉利德正在终结HIV？ 事实上，吉利德此次股价大涨，主要是基于Lenacapavir“半年一针、0感染，100%有效”这几大里程碑式标签，但这只是第一批数据，吉利德将于今年底或2025年初公布另一项关键试验的结果。据悉，这项试验主要评估Lenacapavir用于具有不同性别取向的男女个体预防HIV感染的效果，如果试验结果积极，吉利德将结合这两项关键试验数据向FDA正式提交上市申请。不出意外的话，Lenacapavir将在2025年底获批上市。 按照这一进度，HIV药物市场也将很快迎来巨变。于是，“吉利德有望终结HIV”的声音开始在行业里愈发响亮。  图1. 关键3期PURPOSE 1试验结果（数据来源：公开资料） 这并非没有依据。首先从Lenacapavir本身来讲，这是一款HIV PrEP（暴露前预防）药物，主要通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1复制。根据本次临床试验数据显示，在约5300名女性受试者中，使用Lenacapavir的受试组中，感染HIV的病例为0人，而使用达可挥（Descovy）和舒发泰（Truvada）的受试组中，感染HIV的病例分别为39人和16人，试验感染率分别为1.83%和1.50%。另外，与达可挥和舒发泰需要日服不同，Lenacapavir只需每半年注射一次，这大大降低了用药频率。 其次从企业自身来看，吉利德在HIV药物领域已经处于全球领先地位。在过去短短10年时间里，吉利德已推出8个抗HIV的组合疗法，并已上市近10款艾滋病产品，而根据2023年年报显示，吉利德艾滋病板块合计贡献收入187.15亿美元，已占据全球HIV药物市场的半壁江山。 最后要提到的则是吉利德的发展历史。据悉，吉利德曾有两次“治愈”患者的经历，一次是在1996年，其自主研发的抗流感“神药”奥司他韦（后转让给罗氏）一举改变了整个抗流感药物的市场格局。另一次是在2013年，吉利德推出的抗丙肝病毒小分子药NS5B抑制剂索非布韦(sofosbuvir)，直接把疾病治愈率提高到近乎100%，而在其引领下，此类药物市场规模在短短3年时间里缩水2/3。 所以这一次，依托于Lenacapavir这款重磅药物以及过往经验，吉利德大有将其抗流感和抗丙肝病毒的“神话”延续到HIV防治领域的势头。 而为了尽早实现这一点，吉利德当前已经在发力，毕竟Lenacapavir很有可能会是其未来翻身的重要筹码。这一方面是在于Lenacapavir巨大的商业价值，据华尔街报告预测，Lenacapavir在HIV预防和治疗方面的全球峰值销售额约为30亿美元，而在专业分析师看来，其峰值甚至会达到40亿美元。 另一方面则是源于吉利德当前所面临的发展困境。事实上，在Lenacapavir Ⅲ期试验取得积极结果之前，吉利德已经连续报出多个坏消息，包括其投入49亿美元研发的抗CD47抗体药三期临床试验失败；上市ADC产品戈沙妥珠单抗开发新适应症（二线非小细胞肺癌）的三期临床试验失败、同一款药的尿路上皮癌验证性三期临床失败等。而在抗肿瘤板块的接连失利，也让吉利德“元气大伤”，毕竟过去5年，吉利德已在肿瘤领域砸下超250亿美元，但目前来看收效甚微。 所以，此次Lenacapavir里程碑式的突破，或许能让吉利德暂时缓口气。对此，某资深人士表示，“在肿瘤领域接连碰壁的吉利德，似乎被命运之神关上了一扇门，但在HIV领域的成功，又为吉利德打开了另一扇窗。” 留给国内药企的时间真的不多了吗？ 据《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》显示，以HIV为代表的免疫抑制剂药物研发数量高居全球第九位，并且仍处于快速上升态势。另外在十大药企中，免疫学也是核心管线，总占比在5%到10%之间，且主要集中在早期。这意味着，全球HIV管线竞争相当激烈。  图2. 2022年全球TOP10 抗HIV药物（数据来源：公开资料） 而从目前来看，吉利德、葛兰素史克、强生已成为HIV全球药物市场前三强。吉利德不必多说，市占率已经超过50%；葛兰素史克拥有3款TOP10抗HIV药物，2026年HIV销售额将增长至70亿英镑（约90亿美元）；强生则推出了全球首个长效艾滋病鸡尾酒疗法，目前已有多款重磅产品获批上市。除此之外，辉瑞、默克、默沙东等近年来也在HIV药物上大放异彩，市场份额不断扩张。  图3. 已上市四款国产HIV创新药情况（数据来源：公开资料） 相比于海外市场的热闹，国内近几年在HIV领域就显得过于沉寂了。重点以产品端为例，目前，国产HIV创新药仅有4款药物获批上市，分别是艾迪药业的艾邦德（艾诺韦林片）和复邦德（艾诺米替片）、前沿生物的艾可宁以及真实生物的阿兹夫定片。其中，艾可宁作为国内首个原创抗艾新药，专利已于2023年到期，这也对前沿生物造成了巨大影响，在“失去”唯一大单品后，前沿生物过去三年亏损近10亿。 事实上，迟迟拿不出新单品的不只有前沿生物，在HIV创新药领域，虽然有恒瑞、翰森、舒泰神、微芯等近20家药企在布局，但整体进展缓慢且大多处于早期，离获批上市还有很长一段距离。比如恒瑞医药，其用于人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)治疗的HRS5685正在进行Ⅰ期临床；舒泰神“治疗艾滋病的细胞治疗药物”则还未到IND（新药临床研究申请）阶段；泓博医药近期也表示，其关闭了位于英国格林威治的抗病毒业务部门，HIV项目未推进到临床阶段。当然，还有一部分因为没有到公布节点，目前仍藏在水下。 不过，从二级市场近期的反应来看，投资人对此已经没有多少信心了，普遍认为Lenacapavir的突破性进展已经给国内药企下了“最后通牒”。这要从何说起呢？ 一方面当然是囿于外部的激烈竞争，以吉利德、葛兰素史克、强生为代表的大药企不仅已经有多款核心产品上市，并且当前仍在加速扩张。尤其是吉利德，目前已上市近十款抗HIV治疗药物，其中Biktarvy常年霸占抗HIV药物冠军宝座，2022年和2023年销售额均突破百亿美元，再加上Lenacapavir即将获批，吉利德大有在HIV领域称王的态势。 图4. 全球HIV药物市场规模（数据来源：弗若斯特沙利文） 另一方面则是源于国内难以起势的HIV市场。根据弗若斯特沙利文报告显示，全球HIV药物市场已由2017年的325亿美元增长至2021年的380亿美元，预计2030年将达到575亿美元，五年复合增长率为6%。中国HIV药物市场规模则由2017年的2.42亿美元增长至2021年的3.937亿美元，复合年增长率为12.9%。不难发现，中国市场虽然增速明显，但其占全球HIV药物市场比重仅为1%。 这其中当然有原因。首先就是产品力不够，我国大部分艾滋病治疗药物都是20年前上市的古老品种，无论是在最终疗效还是用药频率上，都没有太大竞争优势，这也是为什么国内市场在售的HIV药物主要以进口为主，吉利德、GSK、强生、默沙东等掌控着国内80%以上的市场份额。  图5.我国抗HIV药物渠道市场规模及占比（数据来源：华安证券、IMS） 当然，付费方式的影响也不能忽视。目前，我国HIV抗病毒治疗主要有免费、医保、自费三种方式，其中免费赠药比例占我国整体抗HIV病毒药物市场规模的74%，政府每年在艾滋病药物的采购上要花费15亿元。这意味着，国内艾滋病治疗药物并没有太多议价空间，例如成都倍特药业创新药富马酸替诺福韦二吡呋酯片在2016年获批上市后，月治疗费用定价标准只有40元。另外，检测体系的不完善以及对HIV缺乏正确认识等，也都在一定程度上阻碍了我国抗HIV药物的发展，使整体市场规模大幅受限。 所以从当下来看，国内药企一边要面临海外大药企的持续挤压，一边又要解决国内HIV药物市场发展缓慢的难题，再加上当前行业整体遇冷，留给国内创新药企的时间确实不多了。 HIV创新药未来会走向何处？ 按照联合国艾滋病规划署的承诺，到2030年，全球范围内将终结艾滋病。也就是说，离人类彻底攻克艾滋病这一世纪难题只差6年。 而从近几年的行业发展来看，的确是有这样的趋势。比如药物管线数量的明显提升、相关产品屡屡取得突破性进展以及整体市场份额的不断扩张等等，这都符合单一疾病被攻克的典型特征，再加上近日Lenacapavir在临床上交出的满意答卷，无疑为这种可能性增加了更多筹码。 但要真正实现，其实并不容易。 当前，全球已有50余种抗艾滋病治疗药物上市，但“无法治愈”仍是最大难点，现阶段还尚未研发出可以预防HIV感染的疫苗。虽然在过去十年，各大药企尝试了各种技术路线，但最终都以失败告终，包括强生、疫苗巨头GSK和赛诺菲等均在HIV疫苗上多次折戟，上千亿研发费用付诸东流。 而在接连碰壁之后，各大药企纷纷转向HIV暴露前预防（PrEP）领域，目前全球TOP10 HIV药物均属于此，Lenacapavir当然也不例外，主要是通过“干扰”来抑制HIV-1复制。这也就是说，现有抗HIV药物主要是以预防为主，显然不具备终结艾滋病的能力。 这是其一，其二则在于HIV的固有疾病特性，这也决定了其很难被攻克。首先是HIV突变太快，不仅不同人之间病毒不同，同一个人体内也可能有差异较大的毒株；其次是HIV会逆转录，可以将自身遗传信息整合到人体细胞里，长期潜伏；最后是HIV疫苗研发缺少必要的动物模型，比如HIV感染猴子，很多是不发病的。 对此，某专业人士谈道，“HIV实际上不是一种病毒，它更像是5000万种不同的病毒，目前世界范围内已经存在许多类型病毒株，并还在不断出现新的类型。这意味着针对一种病毒亚型尖峰蛋白的抗体不会对另一种亚型有效，因为它随时都可以‘卷土重来’。” 基于此，在众多行业人士看来，结合PrEP和抗病毒治疗，依然是艾滋病未来防控的主要手段，两者协同作用，可以最大程度降低感染风险和病情控制。 其中PrEP指暴露前预防，主要针对HIV非传播风险人群，目前国际上可选择的PrEP手段包括口服药物方案、长效药物方案和达匹韦林阴道环三者，其中口服用药最受期待，比如TDF/FTC以及TAF/FTC等，但其最大的问题在于需要每日服用，多数患者依从性偏低。不过一年两针的Lenacapavir刚好可以解决这一点。  图6.抗逆转录病毒疗法（ART）药物分类 而对于HIV风险人群来说，抗逆转录病毒疗法（ART）是目前治疗逆转录病毒（主要HIV）感染的主要疗法，其药物主要分为7类，包括核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）、整合酶抑制剂（INSTI）、蛋白酶抑制剂（PI）、整合酶链转移抑制剂（INSTI）、融合抑制剂（FIs）、CCR5抑制剂和新型作用机制药物（如CD4吸附后抑制剂）。两者结合，目前已经将HIV感染从过去致死性疾病，逐步转变为当前可防可控的慢性传染病。 对此，某资深人士谈道，“从1987年第一个抗HIV药物核苷类反转录酶抑制剂齐多夫定在美国获批上市开始，过去40年，人类已在HIV药物上取得了诸多进展，但对于站在这一赛道的药企来说，大家当前仍然是站在同一起跑线上，毕竟Lenacapavir之类的长效药物再怎么优秀，单靠其也不可能将艾滋病扼杀，不同作用机制，不同使用阶段，不同临床应用场景结合，才是未来抗HIV的主要趋势。” 所以在形容HIV药物未来发展时，那句老话不得不再次搬出来：机遇与挑战并存。 * 参考资料： 1.《吉利德有望终结HIV，国内标的应声大跌？》——药智头条； 2.《吉利德不相信眼泪 》——同写意； 3.《艾滋病「神药」到底能救谁？》——虎嗅。 *封面图片来源：神笔pro 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

近期，艾滋病预防药物迎来重大突破，吉利德的lenacapavir在女性艾滋病暴露前预防（PrEP）3期临床试验中实现100%有效，这是全球首次艾滋病预防药物在3期临床中实现100%有效。 吉利德在HIV药物领域处于领先地位，其Biktarvy常年霸占抗HIV药物冠军宝座，2022年和2023年销售额都突破百亿美元，但Biktarvy需要每日口服给药，每年仅需给药两次的长效制剂lenacapavir，更加巩固了吉利德在HIV药物的地位。 除吉利德外，GSK和强生的HIV药物也占有很大市场份额，lenacapavir的成功，势必进一步重塑市场竞争格局。 半年一针，100%有效 Lenacapavir是一款首创长效人类免疫缺陷病毒(HIV)衣壳抑制剂，主要通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1复制，于2022年8月首次在欧洲获批上市，随后同年12月被FDA批准上市，是全球唯一一款获批上市的每年给药2次的HIV治疗药物。 Lenacapavir获FDA批准得到了2/3期CAPELLA试验数据的支持，该试验评估了lenacapavir联合优化的背景方案治疗具有大量治疗经验的多重耐药HIV-1患者。CAPELLA参与者之前接受过中位数为九种抗逆转录病毒药物的治疗。 在这个医疗需求明显未得到满足的患者群体中，83%（n=30/36）的受试者被随机分配接受Lenacapavir治疗，在第52周时达到了检测不到的病毒载量（<50拷贝/mL）。此外，这些参与者的CD4计数平均增加82个细胞/μL（图1）[1,2]。 图1 CAPELLA试验结果 图片来源：参考文献2 Lenacapavir是一项突破性的创新药物，由于其治疗效力以及一系列给药频率和给药途径，有可能成为一种首选和多功能的基础长效药物。 Lenacapavir的另一项关键试验PURPOSE 2将在2024年底/2025年初获得结果，该试验正在评估阿根廷、巴西、墨西哥、秘鲁、南非、泰国和美国的男男性行为者、跨性别男性、跨性别女性和与出生时被指定为男性的伴侣发生性关系的非二元性别个体的暴露前预防（PrEP）使用lenacapavir。 除此之外，Lenacapavir还开展了2期PURPOSE 3（HPTN-102，NCT06101329）和PURPOSE 4（HPTN-103，NCT06101342）试验，目前PURPOSE 3正在招募美国HIV女性，重点是黑人女性和其他有色人种女性。 全球获批，三足鼎立 HIV是一种逆转录病毒，其逆转录过程就是在病毒逆转录酶的作用下，以病毒RNA为模板合成前病毒DNA的过程。 抗逆转录病毒疗法（ART）是目前治疗逆转录病毒（主要HIV）感染的主要疗法，可以阻止HIV进入人体细胞或阻断HIV在人体细胞内复制和/或将其遗传物质整合到人类DNA中所需的其中一种酶的活性。 ART药物的主要分为7大类：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）、整合酶抑制剂（INSTI）、蛋白酶抑制剂（PI）、整合酶链转移抑制剂（INSTI）、融合抑制剂（FIs）、CCR5抑制剂和新型作用机制药物（如CD4吸附后抑制剂）。 全球范围抗HIV的主要研有吉利德、GSK、默克、强生、默沙东等多家跨国企业，其中吉利德、GSK、强生已成为HIV全球药物市场前三强，市场份额均在不断扩张（表1）[3]。 表1 全球部分获批的抗HIV药物 数据来源：公开资料整理 吉利德近年来不断推出创新重磅产品，凭借多款艾滋病口服药物如Biktarvy、Genvoya、Descovy、Odefsey等占据主导地位，据吉利德2023年财报显示，2023年吉利德全年营收269亿美元，HIV药物销售额181.75亿美元，其中Biktarvy销售额118.5亿美元，同比增长14%。 Biktarvy是现有的基于整合酶链转移抑制剂的最小的三联复方单片制剂，由bictegravir 50mg、emtricitabine 200mg和tenofovir alafenamide 25 mg组成，于2018年2月在美国获批上市，用于治疗HIV-1感染的儿科患者（体重≥25公斤）和成人患者。 除Biktarvy之外，吉利德的Genvoya、Descovy、Odefsey等多款HIV药物在全球范围内都比较抢手，其中2023年Genvoya销售额为20.6亿美元，Descovy销售19.85亿美元、Odefsey收入13.5亿美元，这几款药物撑起了吉利德的HIV市场的霸主地位。 GSK在艾滋病领域稳坐第二把交椅，1987年全球首个艾滋病药物齐多夫定便是由GSK开发上市，GSK又开发了Triumeq片（阿巴卡韦600mg、Dolutegravir 50mg及拉米夫定300mg）、Combivir（拉米夫定/齐多夫定）、Trizivir（阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定）、Epzicom/Kivexa（阿巴卡韦/拉米夫定）等一系列鸡尾酒疗法。 2015年12月，GSK旗下ViiV医药保健公司宣布将以约14.55亿美元打包收购BMS全部在研艾滋病药物，进一步扩充了其研发管线。 Triumeq于2014年8月在美国获批上市，上市第二年至2022年Triumeq销售额基本能保持前三位置，2022年的销售额为22.54亿美元，2023年被GSK另一款HIV药物Dovato反超，销售额为19.43亿美元，而Dovato的销售额涨至22.92亿美元。 目前，国内市场在售的HIV药物以进口药及国产仿制药为主，进口药由吉利德、GSK、强生、默沙东等几家企业掌控80%的市场份额，仿制药由超过40家国内企业布局，包括迪赛诺、齐鲁药业、倍特药业、安贝克生物和东北药业等。 除此之外，也有4款国产HIV创新药获批上市，分别是艾迪药业的艾邦德和复邦德，前沿生物的艾可宁和真实生物的阿兹夫定片。 艾邦德于2023年1月4日在国内获批上市，是首个国产三合一艾滋病新药，用于治疗成人HIV-1感染初治患者。 全球在研，潜力无限 弗若斯特沙利文报告显示，全球抗HIV药物市场规模2017年为325亿美元，预计2025年将达到479亿美元，2030年将达到575亿美元，2021年至2025年的复合年增长率为6.0%，2025年至2030年的复合年增长率为3.7%。 凭借在HIV领域多年的经验，吉利德进一步深耕HIV药物，正在开发bictegravir and lenacapavir每日口服一次组合疗法、Lenacapavir和广泛中和抗体（bNAb）组合疗法以及新型每周一次的整合酶链转移抑制剂GS-1720等[4]。 今年3月份，吉利德宣布了旨在比较整合酶链转移抑制剂bictegravir和同类首创衣壳抑制剂lenacapavir的每日一次组合疗法与当前治疗在复杂方案中病毒学抑制的HIV感染者的治疗的ARTISTRY-1（NCT05502341）的关键数据。 研究结果显示：所有三个治疗组在六个月时都具有强大的病毒学抑制，在整个研究过程中病毒载量始终较低。到第24周，低剂量lenacapavir组合疗法或稳定基线方案组的参与者均未出现病毒载量反弹（≥50拷贝/mL）。在较高剂量的lenacapavir组合疗法中，只有一名受试者的病毒载量高于阈值，后来在不改变方案的情况下被抑制（图2）[5]。 图2 ARTISTRY-1试验结果 图片来源：参考文献5 今年1月份，每年给药两次的lenacapavir+bNAb（teropavimab+zinlirvimab)组合疗法的一项1b期研究结果被发表在《柳叶刀HIV》上[6]。 研究结果显示：在六个月时，该长效组合疗法耐受性良好，安全性良好，8/10的参与者维持病毒学抑制（HIV病毒载量≤50拷贝/mL）。此外，高剂量zinlirvimab组的六名参与者在六个月时都保持了病毒学抑制，显示了这种研究性长效治疗方案的潜力，每年给药两次。 该长效组合疗法已进入2期研究（NCT05729568），将评估该方案在病毒学抑制的参与者中对多剂量研究方案进行纵向随访的安全性和有效性。 GS-1720是一种选择性整合酶链转移抑制剂，被评估为一种新型的、研究性的每周一次的抗逆转录病毒药物，与长效药物联合使用，旨在为HIV感染者提供新的长效选择。 GS-1720的一项正在未接受过治疗或病毒血症且停止抗逆转录病毒治疗至少12周的HIV感染者中进行1b期试验结果显示：与基线相比，GS-1720在剂量超过150mg的参与者中显示出潜在的抗病毒活性。 GS-1720耐受性良好，没有参与者出现任何严重的AE、3级或更高级别的TEAE或与研究药物相关的AE。在第11天，450mg和150mg队列未观察到治疗中出现的INSTI耐药性，其他剂量组的耐药性测试正在进行中。这些发现支持对GS-1720的持续临床评估，作为潜在的每周一次口服HIV治疗方案。 eOD-GT8 60mer最早由由International AIDS Vaccine Initiative,Inc.(国际艾滋病疫苗行动组织公司，IAVI)公司最早进行研发的一种自组纳米颗粒形式HIV疫苗工程蛋白（Env），是第一个进入使用基于结构的疫苗方法设计的临床试验的候选药物。 2022年12月，eOD-GT8 60mer的一项I期临床试验IAVI G001结果被发表在《Science》上，结果显示eOD-GT8 60mer具有良好的安全性，在36名接种者中，97%(35人)产生了广泛中和抗体。 IAVI还与生物技术公司Moderna在eOD-GT8 60mer基础上合作开发和测试了基于mRNA技术的HIV疫苗，并于2021年进行了非mRNA技术的1期临床试验，目前Moderna有mRNA-1644和mRNA-1574两条在研的HIV疫苗管线（图3）。 图3 Moderna的HIV管线 图片来源：Moderna官网 结语 艾滋病人群基数巨大，但目前尚无可以完全治愈艾滋病的药物，目前在市场上常用的抗HIV药物需要每天口服，在暴露前预防。 但是每日口服药物患者依从性不高，且容易忘记导致效果达不到预期，因此需要更长效、高效的抗HIV药物，lenacapavir此次在女性艾滋病暴露前预防3期临床试验中实现100%有效意义重大，有望进一步提升lenacapavir的市场份额，改变抗HIV药物市场。 参考文献 1.Sunlenca®(lenacapavir)Receives FDA Approval as a First-in-Class,Twice-Yearly Treatment Option for People Living With Multi-Drug Resistant HIV 2.Lenacapavir as part of a Combination Regimen in Treatment-Naïve People with HIV:Week 54 Results 3.博药：40余年艾滋病药物“进化史”，谁主沉浮？ 4.Gilead’s Innovative HIV Treatment Research Pipeline Aims to Address Unmet Needs and Advance Public Health 5.Phase II Study of Switch to Daily BIC+LEN in Individuals on a Multitablet HIV Treatment Regimen 6.Joseph J Eron,Safety of teropavimab and zinlirvimab with lenacapavir once every 6 months for HIV treatment:a phase 1b,randomised,proof-of-concept study,Lancet HIV 2024;11:e146–55 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 德清君 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦