LBL-054

©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓躲不过的内卷，不仅出现在可成药靶点领域，未成药靶点也可能难逃一劫。CDH17的研发，就充分诠释了这一点。根据OncologyPipeline的数据，目前全球已经有31个正在开发的CDH17分子，内卷程度达到了新高度。不仅ADC、多抗、CAR-T悉数入局，而且后来者已经在推陈出新，希望做一些“改善型”分子，而即便所谓的领先者进度优势微乎其微。OncologyPipeline统计显示，目前只有8个分子正在进行人体临床试验。也就是说，大家在临床前就已经呈现出“神仙打架”的局面。确实如此，在刚刚结束的AACR大会上，亮相的近20个临床前分子，充分体现了上述趋势。然而，火热的背后，却是CDH17的种种未知：与肿瘤相关的作用机制尚未完全阐明；理想成药靶点也只是建立在理论基础上，尚未得到人体研究的证明。当然，创新药的魅力也正在于此，突破无人区，获得高回报。在CDH17竞赛中，谁能脱颖而出，无疑是一个值得关注的话题。同时，更值得关注的是，类似于“CDH17”这样的竞赛会不会成为常态？/ 01 /理想成药靶点？CDH17的走红，或许让人感到意外。CDH17是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员。目前研究发现，其在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤组织中均有不同程度的表达。虽然一些研究表明，CDH17的高水平表达与患者预后和风险评估密切相关，但一个尴尬的现实是：CDH17与肿瘤相关作用机制，目前尚未完全阐明。这也导致，过去医学界对CDH17靶点的研发，一直是不温不火。至少在2022年之前，它仍属于极为冷门的靶点。直到这几年，CDH17才意外走红。至于近年来CDH17流行的原因，看起来与明星靶点Claudin18.2类似，外界将其视为一个理想的成药靶点。几乎所有药企在研发CDH17相关分子时都提到了同一个观点：在正常组织中，CDH17高度局限于侧膜，隐藏在难以接近的肠道紧密连接处。相比之下，在50%-90%的胃肠道癌症中，CDH17过表达且重新分布，导致其暴露于癌细胞表面，因此变得更容易被抗体药物靶向。上述差异，使得CDH17成为基于抗体治疗的有前途的靶点。例如，ADC药物可以凭借“精准导弹”的优势，对肿瘤细胞实现精准打击。然而，目前还没有人类数据可以在临床上支持这种说法。31个正在开发的CDH17项目中，只有8个进入人体临床。即便是进度最为领先的TRAILR2/CDH17双抗BI-905711，也仅公布了1a期临床数据，安全性相对良好，但活性数据并不亮眼。在这种情况下，CDH17依然吸引了诸多企业入局，并且还卷出了新高度。/ 02 /卷出了新高度CDH17靶点研发的卷，不仅在于研发分子的数量多，更在于多个维度。最直接的感受是，药企的想法极为多样，从ADC到双抗再到CAR-T，呈现出饱和式研发状态。在最近的AACR大会上公布的近20个分子中，最热门的是ADC路线，紧随其后的是双抗和CAR-T。同一家企业可能带来不止一个研发方向。例如，在今年的AACR大会上，维立志博和拓创生物分别提出了两种针对CDH17的不同模式。维立志博带来了ADC药物LBL-054和TCE分子LBL-054-CD3。拓创生物则带来了ADC药物TAVO307A和γ-δ T细胞接合器TAVO307B。当然，不同企业之间的研发思路也各不相同。例如，LBL-054和TAVO307A虽然都是ADC药物，但搭载的毒素不同；TAVO307B则使用pan-γδTCR，据称比主流的基于CD3的T细胞接合器更不容易引发细胞因子风暴。这也体现了一点：虽然大家都在同一起跑线上，但竞争早已开始。这种竞争不仅局限于CDH17靶点，还可能包括与其他药物的对垒。信达生物则瞄准了三抗，其在AACR大会上亮相的IBI3019是一款靶向EGFR、CDH17和CD16A的新型三特异性抗体，用于结直肠癌治疗。该分子的核心思路是通过靶向肿瘤高表达的CDH17来增强肿瘤特异性EGFR抑制作用，同时减少在EGFR疗法中常见的皮肤毒性。并且，IBI3019已经开始对标目前主流的EGFR抗体药物。根据公司描述，IBI3019在体内外实验中都显示出比Cetuximab（EGFR单抗）和Amivantamab（EGFR/c-Met双抗）更强的抗肿瘤效果。这或许也是充分考虑了未来如果IBI3019能够成药，将与EGFR抗体药物的正面交锋。显然，随着低垂的创新果实被采摘殆尽，竞争日益激烈，创新药企之间的较量也愈发前置。这也使得，如CDH17般仍处于极早期的靶点，药企也不得不花费更多心思，让整个市场变得更卷、更热闹。/ 03 /会成为常态吗？虽然是否能够成药还有待验证，但CDH17靶点的内卷充分说明了一点：在中国药企的搅局下，创新药的研发秩序正在被重新改写。目前，入局CDH17靶点研发的，主要是中国药企。在今年的AACR大会上，亮相的除了上文提到的拓创生物、维立志博、信达生物，还包括华东医药、先声药业等药企，占比超过80%。这得益于工程师红利，但同时，也因为中国药企的脑洞越来越大。很显然，中国创新药企已经跳出“做题家”的范畴，成为全球创新药的搅局者。不只是在CDH17靶点，其他领域的竞争也是如此。美国biotech创始人David Li曾表示，公司管线中的每一款药物，都有好几个来自中国的竞争对手；加拿大投资公司Canaan的普通合伙人Nina Kjellson认为，几乎所有的抗体在中国都有至少5个以上的在研项目。生物技术风投公司Curie.Bio的创始人Alexis Borisy则表示，在生物技术和制药行业所做的任何事情，在中国生态系统中都能找到10到50个版本。他们甚至发现，这些来自中国的竞争者们，临床进度并不比北美市场慢，“如果按美国的标准尺度，很多甚至领先一年半到两年时间。”日前，FDA前局长Scott Gottlieb还发文，讨论了新药研发工作正从美国流出，尤其是转到中国的趋势。他认为，如果美国不做出改变，其生物制药创新高地的地位将不保。这也意味着，在中国药企的努力之下，创新药的研发强度正在走向新高度。那么，你做好应对新局势的准备了吗？PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

李昀 | 撰文又一 | 编辑上周（4月30日），为期六天的AACR（美国癌症研究协会）年会在芝加哥闭幕。作为领域内最重要的展示平台和交流机会，来自中国的参会者给出了足够高的关注。“每年AACR来自中国的参会者都越来越多，但今年和去年相比，感觉是爆发式的增长。亚洲面孔充斥了各种场合，尤其是一些我们擅长的领域，比如ADC。”一名参会多年的行业人士说到。根据统计，这次来参会的中国药企有111家，设计创新药246款；其中ADC就有86款，占比35%。其中不少公司，已经在今年的JPM上有过亮相。但AACR和JPM、ASCO的侧重点略有不同，因此参会目的也不同。“在JPM上，投资者是主角。公司的团队也是希望能拿到合作和资金。而AACR和ASCO则更偏向科研：其中AACR上来自公司的研发人员比较多，而ASCO来的临床医生会比较多。”“所以和JPM相比，AACR的会间谈话都是有点nerd的。”上述人士调侃道，“氛围上有细微的差别。在JPM上大家身上多少带着些任务，但是来AACR就感觉就是纯粹来上学的，聊天的都是同学。”随着今年国内资本环境没有明显转好，而出海的口子却越扩越大，因此，在学术展示和交流之外，参会企业也会尤其留心两类信息：一是MNC都在干什么；二是公司核心管线的竞品数据。“有些公司会选择在JPM上接触MNC。但在JPM上，MNC展示的一般都是比较成熟的管线；而在AACR上，你能看到这些MNC又有什么新方向。可能数据的不确定性还很高，但这正是可以合作的地方。”一名在美工作的BD说到。-01-来自MNC的消息由于AACR是很多新药和新疗法首次亮相的舞台，因此展出内容以早中期临床分析为主。其中不少展现出令人惊艳的潜力，但由于距离成功还有一段距离，因此外界关注度一般。但不可否认的是，它们提示了未来行业的可能性。比如来自勃林格殷格翰的HER2突变NSCLC新药 Zongertinib，在这次大会上就受到了很大关注。这是一种TKI类药物，最新公布的三期临床数据极其乐观：ORR高达71%，为该亚型癌症中前所未有的高水平。要知道，上一个同适应症新药Enhertu在去年的全球销售额达到了37.54亿美元。这说明虽然针对HER2这一靶点的研究已经不算新鲜，但其可能带来的商业价值还远远未饱和。而Enhertu的ORR为50%左右，仅这一点而言Zongertinib就表现出很大的潜能。同时，Zongertinib 的给药方式为口服，和注射的Enhertu相比依从性更好。“单就这一个适应症而言，Zongertinib未来成为标准疗法的可能性很大。但是技术手段不同，TKI对突变位点的要求更高，所以不太适合跨癌种。”另一款引发重点讨论的新药是来自GSK的Jemperli。年会上，GSK主要展示了这款PD-1单抗的最新治疗数据：在治疗103名dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者时，84名出现临床完全缓解，即没有癌症迹象，而其中82名患者未接受手术。这项研究之所以重要，是因为它给予了一种可能性：未来的癌症治疗，患者不需要手术、化疗或放疗，可以实现器官保留。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究负责人也对这项研究高度评价：如果在更大规模的试验中证实这一结果，单独使用免疫疗法是完全可能实现的。因此，尽管dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌属于小适应症，但它提示了免疫治疗在“完全治愈”和“替代入侵式治疗”上存在很大发展空间，或许会颠覆目前局部癌症的治疗模式。K药也带来了一些新鲜的适应症。比如Keynote-689这项针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌的临床，将患者的复发或死亡风险降低了27%。虽然和其它适应症相比，K药这次数据表现比较一般，但这是该癌种“在二十多年来的首个阳性实验”，因此对患者而言具有里程碑的意义。该适应症的上市申请正在接受FDA 优先审查，将于6月得到答复。可以看到，在这次的AACR上，曝光度比较高的还是一些老药和老靶点。也因此，不少参会者认为今年是“小年”。“今年大药企很多都是公布随访数据，没有什么FIC的新动作。之后在ASCO上会有更加详细的数据释出，目的还是为临床推广做准备。”上述参会人员说到。-02-KRAS受到关注在今年AACR上，对于KRAS这一靶点来说足以称得上是大年了。在过去几年的重要行业年会上，KRAS的风头一直被TROP2、CLDN18.2等热门靶点盖过，直到今年多个KRAS G12D抑制剂首次公布临床前或临床I期数据，并表现出优异效果，引起了各方兴趣。“KRAS G12C曾经火过一阵子，但效果相对其它治疗方式，确实没有太突出的地方。现在轮到G12D了，相对于G12C来说，它适合的胰腺癌没有太多靶向药物，所以突破的意义更大。”上述参会人员解释道。劲方医药和Verastem联合开发的VS-7375公布了一项临床前数据，显示其在治疗KRAS G12D突变的胰腺癌患者上有一定发现。研究显示，VS-7375能同时作用于KRAS 蛋白的 “开启”和“关闭”状态，这意味着无论该蛋白是否促进细胞增殖，它都能发挥作用。目前，劲方已在国内开展该药的II期临床试验，而Verastem则预计于年中开启I/IIa期试验。来自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期结果：在 90 例KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中，对其中18 例可评估疗效的非小细胞肺癌患者进行分析，ORR为 61%，DCR为89%，中位缓解时间为1.4 个月，这表明药物起效相对较快，且与传统标准治疗多西他赛相比有显著提高。除了KRAS G12D以外，已有药品上市的KRAS G12C药物也在曾经困扰过的问题上有了一些突破。来自安进的Sotorasib和来自Mirati的Adagrasib都属于已经上市的KRAS G12C药物，用以治疗相关突变NSCLC，在耐药性上被市场验证为较差。而在此次AACR大会上，一些新思路提供了解决方向：比如Genprex公司的研究展示了通过基因疗法克服Sotorasib获得性耐药问题等。同时，之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治疗，而此次AACR上的报告显示：其与EGFR 抗体Sotorasib + 帕尼单抗，Adagrasib + 西妥昔单抗）的联合治疗对结直肠癌也很有效果。两家公司都在今年对临床的最新进展做了汇报。除了上述提到的几款药物，还有礼来的LY4066434、阿斯利康的AZD0240带来了相关内容的展示。由于阶段尚早，展示内容主要集中在抗肿瘤活性上。但这两家公司切入KRAS的方式比较特别：礼来做的是泛KRAS抑制剂，旨在应对多种突变；阿斯利康做的则是TCR-T疗法。那么，这一次的KRAS热是否会是昙花一现？上述BD人士认为，这股热潮能否持续下去，还要看后续的证据支持。“接下来的ASCO上，大概率会有更多相关的数据展出。但这个领域的探索比较少，临床风险比较高，所以不太可能出现一窝蜂内卷的情况。”-03-ADC的天下和之前几届一样，这一届AACR的ADC展示，依然被中国药企承包了。而一些ADC新靶点的展示，也为这次有些沉寂的大会带来了一些变化。其中讨论度最高的就是CDH17。这一靶点虽然具有很多理想特性：比如组织特异性，但它在部分正常组织中仍有可检测水平。以前，当ADC的连接子还不够稳定时，这种研发风险较高的靶点常常被视为边缘。而如今随着ADC技术的提升，对这一新靶点的尝试也越来越多。今年的AACR上，做出相关报告的中国企业就不胜枚举：包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。同样第一个开始吃螃蟹的还有基石药业的CS5006，这是同类首创、靶向全新靶点ITGB4 的ADC，目标适应症包括NSCLC、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等。AACR上展示的临床前研究显示，CS5006在多种动物模型中均表现出强效的抑瘤作用，且耐受性良好。除了新靶点以外，不少公司在技术手段上也多有探索。比如康弘药业的KH815，就是全球首款进入临床阶段的双毒素 ADC 新药。它搭载了拓扑异构酶1 抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂两种有效载荷，可以通过协同作用进行多维打击，从而克服传统单毒素 ADC 存在的耐药现象。再比如宜联生物开发的非内吞ADC，通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素，进一步打开了 ADC 药物的应用空间。尽管上述创新度较高的管线目前还处于临床前或临床早期，但它们的大部分都被高盛选为今年大会上最值得关注的中国资产。由此可以看出不仅是MNC，国外资本同样意识到了国内早期开发工作的价值所在。“这次ADC展出给我的总体感觉是，国内企业的胆子确实越来越大了。”上述BD人士由于长期不在国内，同时也不是ADC领域从业者，因此对这次的全新印象感到有些惊讶。“这说明很大情况下，‘内卷’是信心不足的结果。在积累了那么多出海的成功案例之后，感觉国内越来越放开手脚了。”就在一个月后，同样在芝加哥，另一场行业盛会ASCO也将举行。尽管大环境的向好变化很难体察，但可以肯定的是：这些公司不会停下他们前往的脚步。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820