A Phase 1b/2 Trial of Dupilumab Given in Conjunction with PD-1 or PD-L1 Blockade and Anakinra in the Treatment of Relapsed/refractory Metastatic NSCLC

This is a multi cohort, sequential enrollment clinical trial to determine the safety and tolerability of Dupilumab and Anakinra with PD-(L)1 blockade for patients with relapsed/refractory metastatic NSCLC. For Phase 2, to determine the effect of adding IL-4Ra and IL-1R blockade to PD-(L)1 blocking agents in patients with relapsed/refractory NSCLC, who have progressed on prior PD-(L)1 agents.

开始日期2021-09-10

申办/合作机构

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

100 项与 PD-1/PD-L1抑制剂(新通药物) 相关的临床结果

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100 项与 PD-1/PD-L1抑制剂(新通药物) 相关的转化医学

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100 项与 PD-1/PD-L1抑制剂(新通药物) 相关的专利（医药）

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200

项与 PD-1/PD-L1抑制剂(新通药物) 相关的文献（医药）

2025-05-01·DRUG RESISTANCE UPDATES

The combination of flaxseed lignans and PD-1/ PD-L1 inhibitor inhibits breast cancer growth via modulating gut microbiome and host immunity

Article

作者: Li, Ping ; Liu, Jiena ; Hou, Kaijian ; Lai, Jin-Ru ; Zhang, Xing-Hua ; Liu, Gui-Rong ; Liu, Huidi ; Zhao, Liuying ; Tian, Hong-Da ; Yan, Meisi ; Zhao, Shilu ; Wang, Jianyu ; Liu, Shu-Lin ; Jin, Shengye ; Wu, Hao ; Pang, Da ; Hao, Yi

BACKGROUND:

Patients with breast cancer (BC) who benefit from the PD-1/PD-L1 inhibitor (PDi) is limited, necessitating novel strategies to improve immunotherapy efficacy of BC. Here we aimed to investigate the inhibitory effects of flaxseed lignans (FL) on the biological behaviors of BC and evaluate the roles of FL in enhancing the anticancer effects of PDi.

METHODS:

HPLC was used to detect the content of enterolactone (ENL), the bacterial transformation product of FL. Transcript sequencing was performed and identified CD38 as a downstream target gene of ENL. CD38-overexpressing cells were constructed and cell proliferation, colony formation, wound healing and transwell assays were used to assess the function of ENL/CD38 axis on BC cells in vitro. Multiplexed immunohistochemistry (mIHC) and CyTOF were used to detect the changes of the tumor immune microenvironment (TIM). 16S rDNA sequencing was used to explore the changes of gut microbiota in mice. A series of in vivo experiments were conducted to investigate the anticancer effects and mechanisms of FL and PDi.

RESULTS:

FL was converted to ENL by gut microbiota and FL administration inhibited the progression of BC. ENL inhibited the malignant behaviors of BC by downregulating CD38, a key gene associated with immunosuppression and PD-1/PD-L1 blockade resistance. The mIHC assay revealed that FL administration enhanced CD3⁺, CD4⁺ and CD8⁺ cells and reduced F4/80⁺ cells in TIM. CyTOF confirmed the regulatory effects of FL and FL in combination with PDi (FLcPDi) on TIM. In addition, 16S rDNA analysis demonstrated that FLcPDi treatment significantly elevated the abundance of Akkermansia and, importantly, Akkermansia administration enhanced the response to PDi in mice treated with antibiotics.

CONCLUSIONS:

The FL/ENL/CD38 axis inhibited BC progression. FL enhanced the anticancer effects of PDi by modulating gut microbiota and host immunity.

2025-04-01·Cancer Medicine

Delta‐He as a Novel Predictive and Prognostic Biomarker in Patients With NSCLC Treated With PD–1/PD‐L1 Inhibitors

Article

作者: Hong, Green ; Kang, Da Hyun ; Chung, Chaeuk ; Lee, Song‐I ; Park, Hee Sun ; Lee, Jeong Eun

ABSTRACT:

Background:

Lung cancer treatment has rapidly advanced, particularly with immune checkpoint inhibitors (ICIs) targeting PD‐1 and PD‐L1. However, there are variable responses, such as immune‐related adverse events. Several factors predicting the prognosis of lung cancer ICI treatment have been studied so far, but they have limitations, leaving an unmet need. This study aims to investigate delta‐He, a novel marker reflecting the iron availability and inflammation through the difference in hemoglobin content between reticulocytes and erythrocytes, as a potential prognostic factor in patients with NSCLC undergoing PD‐1/PD‐L1 inhibitor therapy.

Methods:

This research was conducted at Chungnam National University Hospital, analyzing 79 advanced NSCLC patients treated with PD‐1/PD‐L1 inhibitors. The study population had a mean age of 70 years, with the majority being male (82.3%) and former or current smokers (84.8%). Blood samples collected before therapy initiation were examined for hematological parameters, including delta‐He, using Sysmex XN‐550 and XN‐20 analyzers. The study employed receiver operating characteristic (ROC) curves and Kaplan–Meier curves for the statistical analysis, using SPSS version 26 (IBM Corp., USA) and MedCalc version 22 (MedCalc Software Ltd., Belgium) to evaluate the sensitivity and specificity of delta‐He, and to analyze progression‐free survival (PFS) and overall survival (OS).

Results:

The study revealed that delta‐He is a significant prognostic marker in patients with NSCLC treated with PD‐1/PD‐L1 inhibitors. A delta‐He cutoff value of 3.3 pg was identified based on ROC analysis. Patients with high delta‐He values (> 3.3 pg) showed significantly longer median PFS (9.6 vs. 3.0 months, p = 0.024) and OS (not reached vs. 12.2 months, p = 0.010) than those with low values. The high delta‐He group also had higher objective response rate (41.4% vs. 26.0%) and disease control rate (86.2% vs. 52.0%). Multivariate analysis highlighted higher delta‐He (> 3.3 pg), along with other factors such as FEV1 and smoking status, as important predictors of survival, underscoring its potential role in guiding therapeutic decisions of ICIs in NSCLC (PFS: HR 0.874, 95% CI 0.264‐0.874, p = 0.016; OS: HR 0.327, 95% CI 0.150‐0.715, p = 0.005).

Conclusion:

Our study shows delta‐He as a promising prognostic biomarker for lung cancer patients treated with PD‐1/PD‐L1 inhibitors, highlighting its potential to guide therapeutic decisions and improve patient management in a non‐invasive manner. Further research is necessary to validate delta‐He's predictive and prognostic value across broader populations and in combination with other biomarkers, emphasizing its role in advancing personalized oncology.

2025-04-01·European Urology Oncology

Cabozantinib plus Pembrolizumab as First-line Therapy for Cisplatin-ineligible Advanced Urothelial Carcinoma: The PemCab Trial

Article

作者: Braun, Emma ; Brown, Jacqueline T ; Chahoud, Jad ; Maughan, Benjamin L ; Bilen, Mehmet A ; Boucher, Kenneth M ; Gebrael, Georges ; Sonpavde, Guru ; Jain, Rohit K ; Agarwal, Neeraj ; Gupta, Sumati ; Swami, Umang

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

Pembrolizumab monotherapy is approved for patients with platinum-ineligible metastatic urothelial carcinoma (mUC). Cabozantinib is a multireceptor tyrosine kinase inhibitor with activity against MET and VEGFR2 and is approved as monotherapy or in combination with a PD-1 inhibitor for other malignancies. The objective was to determine the safety and efficacy of pembrolizumab + cabozantinib as first-line treatment for patients with mUC.

METHODS:

In this open-label, single-arm, multicenter, phase 2 study, patients received pembrolizumab 200 mg every 3 wk + cabozantinib 40 mg daily. Key inclusion criteria were locally advanced UC or mUC, Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-2, ineligible for or refused cisplatin, and no prior PD-1/L1 inhibitor. The primary endpoint was the objective response rate (ORR). Secondary endpoints included progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). According to the statistical plan, in a cohort of 35 evaluable participants, the lower bound of the 95% confidence interval (CI) would extend no more than 26% from the ORR observed, and in a scenario with ≥17 objective responses, the CI would exclude 32%.

KEY FINDINGS AND LIMITATIONS:

Responses were observed in 16 of 35 evaluable patients, with an ORR of 46% (95% CI 31-62%). Median PFS and OS were 8 mo (95% CI 5-13) and 17 mo (95% CI 13-not reached), respectively. The most common treatment-emergent adverse events (any grade) were diarrhea (58%), fatigue (56%), pruritus (39%), nausea (36%), palmar-plantar erythrodysesthesia (36%), and a decrease in appetite (33%).

CONCLUSIONS AND CLINICAL IMPLICATIONS:

This phase 2 trial of pembrolizumab + cabozantinib demonstrated a manageable toxicity profile and promising efficacy as a first-line therapy combination for cisplatin-ineligible patients with mUC.

371

项与 PD-1/PD-L1抑制剂(新通药物) 相关的新闻（医药）

2025-05-07

·生物世界

憾失诺奖！陈列平在Nature Medicine发文，回顾自己发现PD-L1以及从质疑中颠覆癌症治疗格局

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文1999 年，陈列平首次发现了 B7-H1（之后被称为 PD-L1），证实了其抑制 T 细胞免疫的功能，并证明了靶向 PD-1/PD-L1 的单抗可恢复抗肿瘤免疫，奠定了免疫检查点抑制剂理论基础，最终推动了全球十余种 PD-1/PD-L1 抑制剂上市，覆盖 70 余种癌症，成为癌症治疗领域的里程碑药物。陈列平的工作不仅解决了癌症免疫治疗的长期悖论，更开创了“解除免疫刹车”的治疗策略，使晚期实体瘤患者生存期显著延长。他的贡献被公认为癌症治疗史上的转折点，标志着免疫治疗从边缘领域跃升为肿瘤学支柱，并持续推动新一代免疫疗法的探索。2025 年 5 月 5 日，耶鲁大学陈列平教授在 Nature Medicine 期刊发表了题为：PD-L1 and the dawn of modern cancer immunotherapy 的文章，描述了他在 PD-L1 领域的发现如何为多种癌症带来了挽救生命的疗法。20 世纪 90 年代末至 21 世纪初，癌症免疫治疗领域面临一个悖论。尽管临床前数据充满希望，但癌症疫苗和细胞因子治疗等主要疗法在临床试验中屡屡受挫，尤其是针对占人类癌症 90% 的实体瘤。然而这些治疗确实增强了免疫反应——通过患者血液检测可见 T 细胞介导的免疫显著提升。但免疫反应与肿瘤生长抑制之间却缺乏明确关联。这种脱节构成了癌症免疫治疗的核心困境。当时学界观点两极分化：一派认为免疫策略存在根本缺陷，继续强化免疫徒劳无功；另一派主张需要更强劲的免疫刺激。我则提出第三种可能：或许免疫应答已经足够强大，却在肿瘤部位被主动抑制。换句话说，虽然免疫系统的"士兵"训练有素装备精良，但肿瘤微环境（TME）可能构筑了一道屏障，阻止其攻击癌细胞。这一假说暗示肿瘤通过表达特定蛋白（无论是天然存在还是治疗诱导）来瘫痪免疫系统。该观点起初饱受质疑，批评者指出晚期癌症存在无数分子改变，单一免疫逃逸机制难以解释（这种质疑至今仍未消散）。受达尔文进化论启发，我对肿瘤有不同解读：在肿瘤生长早期，免疫压力可能筛选出具有逃逸能力的克隆。正如突变赋予生长优势，免疫抑制蛋白（例如PD-L1）的过表达可能在免疫压力下占据主导。一旦形成，这些特征可能无需继续适应即可持续存在。1997 年在梅奥实验室，我开始系统研究人类肿瘤的基因和蛋白表达改变。当时人类基因组学尚处萌芽阶段，新基因发现本身就是重要成就。受 J. Craig Venter 表达序列标签（EST）技术启发，我们通过 PCR 从不同 EST 中寻找和组装基因序列。由于这些研究中发现的许多序列功能不明确，我选择聚焦免疫球蛋白基因超家族（因其免疫相关性）。我将这些基因/蛋白命名为 B7-H，以反映其与 B7-1（CD80）基因的序列同源性。B7-H1（现在被称为 PD-L1 或 CD274）是该系列中首个被发现的成员，我们随后证实其抑制 T 细胞免疫的功能，相关成果于 1999 年发表于 Nature Medicine。次年其他团队发现该基因的小鼠同源基因，因其与 T 细胞上的 PD-1 蛋白结合而被更名为 PD-L1。在克隆 B7-H1 后，我的团队（包括杰出博士后董海东和充满热情的外科科学家Scott Strome）开始探索其在人类癌症中的功能。通过制备人源 PD-L1 单克隆抗体，我们发现多种癌组织过度表达 PD-L1 蛋白，而正常组织罕见表达。这一免疫组化检测后来发展为恶性肿瘤的临床预测生物标志物标准。后续研究证实，IFNγ 是诱导 PD-L1 表达的主要细胞因子，由此提出适应性耐药假说：肿瘤浸润 T 细胞识别肿瘤抗原后分泌 IFNγ，诱导肿瘤细胞上调 PD-L1，后者通过广泛表达于活化 T 细胞的 PD-1 受体抑制其活性。这些发现首次将 PD-L1-PD-1 通路与癌症相关联，揭示肿瘤免疫逃逸的新机制。为打破这一负反馈回路，我们开发了靶向 PD-L1 和 PD-1 的单克隆抗体。在 2002 年发表于 Nature Medicine 的研究中，这些抗体在动物模型和细胞培养系统中展现出增强肿瘤免疫的潜力，奠定了转化医学基础。尽管前景广阔，这一发现初期遭遇冷遇。2000 年的首个产业合作在两年内夭折。但出于对科学发现的信心，我持续寻求产业合作，最终在 2004 年与加州生物技术公司 Medarex 达成协议，开启临床转化之路。如今，全球已开发十余种 PD-1/PD-L1 抑制剂，获批适应症覆盖 70 余种癌症，特别是在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌和头颈癌等常见实体瘤中挽救了数百万生命。PD-L1 的发现及 PD-L1-PD-1 通路与癌症的关联从根本上重塑了现代癌症治疗，同时彰显肿瘤微环境作为免疫治疗靶点发现宝库的价值。作为一名科研工作者，见证好奇心驱动的科学重塑医学版图，这种满足感无与伦比。陈列平教授总的来说，陈列平的这篇文章回顾了他发现 PD-L1 分子并揭示其与 PD-1 通路在肿瘤免疫逃逸中作用的全过程。文章以癌症免疫治疗的历史困境为背景，阐述了他在质疑与争议中突破传统思路、提出创新假说、最终开发出革命性疗法的科研历程。全文贯穿了从基础研究到临床转化的完整链条，揭示了肿瘤微环境（TME）中的关键免疫抑制机制，并展现了科学发现如何重塑癌症治疗范式。陈列平的贡献概括1、突破性理论构建颠覆传统认知：在学界普遍认为癌症免疫失败源于免疫刺激不足时，他提出肿瘤通过主动抑制免疫攻击实现逃逸，开创性地将研究焦点转向肿瘤微环境（TME）的免疫抑制机制。提出适应性耐药假说：首次阐明肿瘤通过上调 PD-L1（由IFNγ诱导）与 T 细胞 PD-1 结合，形成负反馈回路抑制免疫攻击，解释了为何增强免疫应答的疗法（例如疫苗）在实体瘤中失效。2、关键科学发现PD-L1 的发现与功能解析：1997 年利用 EST 技术首次克隆了 B7-H1（后命名为 PD-L1），证明其在肿瘤组织高表达并抑制 T 细胞活性。建立临床检测标准：开发 PD-L1 免疫组化检测方法，使其成为首个预测免疫治疗疗效的临床生物标志物。3、治疗范式革新首创 PD-1/PD-L1 抗体疗法：2002 年发表研究证明靶向 PD-1/PD-L1 的抗体可恢复抗肿瘤免疫，奠定免疫检查点抑制剂理论基础。推动临床转化：克服初期质疑，促成 2004 年与 Medarex 公司的合作，最终推动全球十余种 PD-1/PD-L1 抑制剂上市，覆盖 70 余种癌症，成为癌症治疗的里程碑药物。4、领域开拓性影响定义肿瘤微环境（TME）研究：将 TME 确立为免疫治疗靶点开发的核心领域，启发后续 CTLA-4、TIM-3 等免疫检查点的研究。验证转化医学路径：通过从基因克隆到药物开发的完整链条，证明基础研究驱动临床突破的可行性，重塑癌症治疗研发模式。陈列平的工作不仅解决了癌症免疫治疗的长期悖论，更开创了“解除免疫刹车”的治疗策略，使晚期实体瘤患者生存期显著延长。他的贡献被公认为癌症治疗史上的转折点，标志着免疫治疗从边缘领域跃升为肿瘤学支柱，并持续推动新一代免疫疗法的探索。原文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-025-03698-4设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

免疫疗法疫苗

2025-04-30

·小药说药

绵长画卷：一览PD-1/PD-L1全景概况

PD-1/PD-L1基本信息PD-1：PD-1属于CD28超家族，由PDCD1基因编码，包含5个外显子。PD-1蛋白包含一个IgV型的胞外域、一个柄状结构域，一个跨膜域和一个胞内域，胞内域包含免疫受体酪氨酸基抑制性基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸基开关基序（ITSM）。PD-L1：PD-L1属于B7家族，由CD274基因编码，是一个33kDa的I型跨膜蛋白，包含290个氨基酸残基。PD-L1包含IgV样和IgC样胞外域、一个疏水的跨膜域和一个短的胞内尾，其中也包含ITIM和ITSM基序。PD-1及其配体PD-L1的结构示意图PD-1在不同免疫细胞中的作用PD-1在T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞上的表达上调。PD-1与PD-L1结合后，通过招募SHP-2和SHP-1去磷酸化，阻断下游信号传导，从而抑制B细胞和T细胞的激活、增殖以及细胞因子产生，同时也抑制巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的功能。肿瘤细胞和树突状细胞均可表达PD-1和PD-L1。巨噬细胞上的PD-1可由脂多糖（LPS）刺激诱导。具体来说，PD-1在不同免疫细胞中的作用如下：T细胞：PD-1在T细胞激活、耐受和耗竭中起关键作用，影响肿瘤发生、炎症和感染。PD-1的异常表达与多种疾病相关，包括黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等。B细胞：PD-1通过抑制B细胞激活、增殖和细胞因子产生来调节B细胞功能。PD-1在B细胞中的异常表达与类风湿性关节炎、某些肿瘤和乙型肝炎相关。树突状细胞：PD-1在DCs上的表达与免疫抑制相关，影响T细胞的激活和功能。NK细胞：PD-1在NK细胞上的表达与多种病理状态相关，影响其抗肿瘤功能。巨噬细胞：PD-1在巨噬细胞上的表达与免疫抑制和肿瘤进展相关。其他细胞：PD-1在其他免疫细胞（如ILCs、单核细胞和中性粒细胞）中的作用仍在研究中。PD-1在不同免疫细胞中的作用示意图T细胞与PD-1/PD-L1轴T细胞通过TCR和PD-1的相互作用：a）PD-1与PD-L1是维持免疫平衡的关键分子。正常情况下，抗原呈递细胞（APCs）与T细胞的相互作用会阻断PD-1/PD-L1轴。在这种情况下，APCs会抑制其PD-L1与T细胞的PD-1的相互作用，通过与PD-1的结合，这种机制促进了T细胞通过其MHC-TCR和多条信号通路的正常活性，能够有效减少自身免疫细胞对自身组织的攻击。此外，PD-1/PD-L1在细胞黏附、迁移、记忆T细胞的形成以及代谢等诸多方面也发挥着重要作用，还参与组织和器官的发育、再生等过程。b）异常情况下，机体允许T细胞的PD-1与肿瘤细胞的PD-L1相互作用。在这种情况下，这种作用会阻断T细胞的正常作用途径，导致细胞因子产生功能障碍、增殖减少和细胞毒性降低，从而促进肿瘤的进展。T细胞与PD-1/PD-L1在不同情况下的作用机制示意图PD-1/PD-L1轴在肿瘤微环境中起着关键作用，通过中和免疫系统促进肿瘤进展和逃逸。PD-L1与T细胞上的PD-1结合会导致T细胞功能障碍、中和、耗竭以及IL-10的产生，从而促进肿瘤的生长。此外，PD-1/PD-L1轴激活PI3K/AKT、MAPK和JAK-STAT等信号通路，这些通路对细胞增殖、存活和免疫逃逸至关重要。PD-1/PD-L1轴的免疫逃逸机制：抗原呈递细胞（APCs）通过主要组织相容性复合体（MHC）将肿瘤抗原递呈给T细胞受体（TCR），当MHC-抗原复合物特异性地结合到TCR时，会触发一系列信号转导，包括磷脂酰肌醇信号通路和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，从而激活效应T细胞的免疫反应。当PD-L1与PD-1结合时，PD-1细胞质区域的ITSM和ITIM结构域中的酪氨酸残基发生磷酸化，招募并激活SHP2。随后，被招募的SHP-2介导TCR相关CD3和ZAP70信号复合体的去磷酸化，同时抑制CD28共刺激信号。这进一步减弱了下游TCR信号强度和细胞因子（如IL-2）的分泌，最终抑制了T细胞的功能。免疫逃逸机制示意图PD-1/PD-L1的表达调控以及相关信号通路PD-1：PD-1的表达受到多种因素的调控，例如抗原信号刺激以及炎症因子等。在急性感染和慢性感染中，PD-1表达的调控机制存在显著差异。在肿瘤免疫环境中，持续的TCR信号刺激可促使PD-1表达上调，进而诱导免疫耐受的发生。PD-1信号通路概述：PD-1对TCR信号的影响：如上文所述。PD-1对γc家族细胞因子信号的影响：PD-1通过直接靶向γc来拮抗γc家族细胞因子介导的免疫激活，通过SHP-2去磷酸化γcY357，导致其失活，并通过MARCH5介导的K27连接多泛素化和溶酶体降解γc。PD-1信号通路简略示意图PD-1在肿瘤细胞中的复杂调控机制：a）肿瘤细胞内源性PD-1的细胞内信号传导。PD-1的免疫球蛋白样细胞外结构域与PD-L1的免疫球蛋白样细胞外结构域相互作用，触发下游信号通路，包括mTOR信号通路、Ras/MAPK信号通路、AKT/ERK信号通路、Hippo信号通路和Wnt/β-catenin信号通路。这些信号通路在多种生物学过程中发挥着关键作用，如增殖、凋亡、细胞周期进程、上皮-间质转化（EMT）、转移扩散、线粒体活性氧（mROS）的产生、放化疗耐药性的形成以及癌症干细胞特性的维持。例如，PD-1信号通路在肿瘤细胞中的激活可导致mTOR通路下游分子的磷酸化增加，如核糖体S6蛋白（p-S6）。这些信号通路中关键分子的磷酸化可以对肿瘤细胞的行为和特性产生一系列影响，促进肿瘤的进展、侵袭性以及对治疗干预的耐药性。b）翻译后调控。翻译后调控的一个关键方面是FBW7作为PD-1蛋白的E3泛素连接酶的作用。FBW7促进PD-1在Lys233残基处的K48连接的多泛素化，从而标记其被蛋白酶体降解。这一过程对于控制肿瘤细胞中PD-1蛋白的水平至关重要。另一个重要的翻译后调控机制涉及MDM2，它增强了糖基化PD-1与糖苷酶NGLY1之间的结合。这种相互作用促进了PD-1的脱糖基化和由NGLY1介导的泛素化降解。此外，由FUT8介导的PD-1上特定残基（N49和N74）的岩藻糖基化对于PD-1的功能性定位至关重要。核心岩藻糖基化的缺失与PD-1被泛素-蛋白酶体系统降解的增强有关。（c）转录调控。PDCD1的转录受到多种转录因子的调控，包括p53、YB-1、NF-κB、CYY61/CTGF和P300/CBP。PD-1在肿瘤细胞中的复杂调控机制PD-L1：基因层面：PD-L1启动子区域的表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化，在PD-L1表达的调控中也起着重要作用。例如，TNF-α/TGF-β1通过降低DNMT1（DNA甲基转移酶）水平诱导PD-L1启动子的去甲基化，导致PD-L1上调，从而发挥免疫抑制作用。在转录水平上，PD-L1表达主要由转录因子调控，包括STAT、MYC、NF-κB、IRF1、AP-1和HIF-1α，以及信号通路效应分子，如MAPK/PI3K/Akt、JAK/STAT3和EGFR/MAPK。PD-L1基因水平上的表达调控示意图转录和翻译后修饰层面：非编码RNA（如miR-34、miR-200和miR-197）可以通过直接结合PD-L1的3'非翻译区（3'UTR）来抑制PD-L1 mRNA的表达。PD-L1 mRNA的m6A修饰对于调控PD-L1的表达和稳定性以及介导肿瘤免疫逃逸至关重要。例如，去甲基化酶（如FTO和ALKBH）可以去除PD-L1 mRNA上的m6A修饰，增加其稳定性，并促进PD-L1的高表达。METTL3/IGF2BP3轴通过上调PD-L1 mRNA的m6A修饰来增强其稳定性，从而进一步促进肿瘤免疫逃逸。此外，翻译后修饰，包括磷酸化、泛素化、糖基化和棕榈酰化，可以通过影响PD-L1蛋白在癌细胞中的活性、稳定性和膜表达来调控PD-L1蛋白的表达。PD-L1表达在转录后和翻译后的调控机制不同形式的表达层面：多种转录因子直接参与PD-L1表达的调节，影响其在不同细胞环境中的上调。一旦合成，PD-L1 mRNA转移到细胞质中，在那里被翻译成蛋白质，随后呈现在癌细胞表面。这种表达有助于免疫逃逸机制的关键相互作用。非编码RNA（如miRNA、circRNA和lncRNA）在诱导PD-L1降解方面发挥重要作用。这些ncRNA通过各种机制途径调节PD-L1的水平，从而降低其总体表达。PD-L1还被包裹在细胞外囊泡中，特别是以小囊泡的形式出现，介导细胞间通信并影响肿瘤动态。这种包裹途径通过促进免疫抑制信号的系统性传播，在推进肿瘤免疫逃逸策略中起到了关键作用。PD-L1多种形式的表达谱PD-1/PD-L1信号通路机制概述如下图：PD-1/PD-L1的病理作用机制PD-L1在癌症中的作用：PD-L1在多种癌症中表达上调，与肿瘤的侵袭性、增殖和预后不良相关。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，PD-L1的高表达与肿瘤增殖、侵袭性增加和患者生存率降低相关。在黑色素瘤中，PD-L1在恶性黑色素细胞和免疫细胞上的表达与免疫治疗的抗肿瘤反应相关。在膀胱癌中，PD-L1作为生物标志物与肿瘤分级和疾病进展相关。在前列腺癌中，PD-L1的表达在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中更高，被认为是高风险患者的不良预后标志物。PD-L1在癌症中的作用简图PD-L1对肿瘤发展的作用：PD-L1不仅促进肿瘤细胞逃避免疫监视，还能以免疫独立的方式促进肿瘤进展。在肿瘤细胞中高表达的PD-L1可以通过与核输入蛋白KPNB1结合进入细胞核，并发挥促癌作用。核PD-L1还可以触发免疫检查点基因（包括PD-L2和VISTA）的上调，从而增强PD-1抑制的抗肿瘤反应。在缺氧条件下，用TNFα和CHX处理可以促进PD-L1的核转位，然后PD-L1与p-Stat3-Y705相互作用。随后，p-Stat3-Y705结合到GSDMC启动子区域，导致GSDMC基因表达上调。此外，GSDMC被caspase-8裂解并激活，触发细胞焦亡以及肿瘤缺氧区域的坏死。PD-L1对肿瘤本身的影响PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用：在器官移植过程中，PD-1在移植组织中浸润的T细胞表面高度表达。PD-1/PD-L1介导的负性调节信号可以抑制T细胞的过度激活，诱导免疫耐受，并在术后有效减少宿主与供体之间的免疫排斥。阻断PD-1/PD-L1会促进移植组织中浸润的T细胞增殖，加剧移植后的免疫排斥反应，并导致严重且持续的组织损伤。同样，PD-1和PD-L1信号之间的平衡被打破也会导致许多自身免疫性疾病的发生，如1型糖尿病（T1DM）、多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）。PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用示意图PD-1/PD-L1的致瘤机制：PD-1/PD-L1通路促进效应T细胞的耗竭和凋亡。耗竭的T细胞（Tex）表现为高表达抑制性受体（如PD-1、LAG3和TIGIT）、细胞因子（如TNF、IL-2和IFN-γ）分泌减少、代谢改变以及增殖能力和存活能力受损。PD-1/PD-L1通过降低PI3K/Akt/mTOR和S6的磷酸化，同时增强PTEN，促进诱导性调节性T细胞（iTregs）的生成和发展，从而增强Treg细胞的免疫抑制功能并诱导免疫耐受。PD-1/PD-L1可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2表型极化，释放大量成纤维细胞生长因子、VEGF、TNF-α等细胞因子，促进血管生成并支持癌细胞的免疫抑制、侵袭和转移，加速癌症进展。自然杀伤细胞（NK细胞）上的PD-1与癌细胞上的PD-L1结合，抑制NK细胞的脱颗粒和细胞毒性功能，降低其杀伤肿瘤细胞的能力，促进肿瘤免疫逃逸。使用PD-1和PD-L1抑制剂可能会重新激活上述免疫细胞的抗肿瘤免疫反应。PD-1/PD-L1信号通过对免疫细胞的调控导致肿瘤形成的机制示意图PD-1/PD-L1对肿瘤的代谢作用：PD-1/PD-L1信号通过破坏有氧糖酵解，改变细胞能量合成和代谢途径，从而促进脂肪酸氧化（FAO）成为T细胞的主要能量来源。此外，NAD⁺代谢组分NAMPT可以通过Stat1依赖的IFN-γ信号通路增强肿瘤细胞中PD-L1的表达，进而抑制T细胞功能，重塑局部肿瘤微环境，最终对肿瘤的转移、复发和预后产生显著影响。此外，肠道微生物组也可以改善肿瘤进展并增强T细胞免疫反应，提示其在提高PD-1阻断疗法效果方面的潜在应用价值。PD-1/PD-L1信号影响肿瘤代谢的示意图PD-1/PD-L1轴的免疫治疗策略靶向PD-1/PD-L1轴的单抗药物：靶向PD-1/PD-L1轴的双抗药物：BsAbs的分类和作用机制：BsAbs分为非IgG格式和IgG格式，IgG-like剂保留Fc介导的抗体效应功能，而Fc-free BsAbs缺乏这些功能。BiTEs（双特异性T细胞接合剂）和Triomabs是主要的BsAb格式。BsAbs的Fc域可能导致非靶向毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）。抗TGFβ×PD-L1 BsAb：TGFβ在癌症免疫学和免疫治疗中扮演双重角色，既能抑制肿瘤发生，也能促进肿瘤进展。M7824是一种新型的双功能融合蛋白，结合了抗PD-L1域和TGFβ受体，同时靶向两个免疫抑制途径；M7824在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的临床疗效。抗CD47×PD-L1 BsAb：CD47在肿瘤细胞上表达，向巨噬细胞传递“不要吃我”的信号。抗CD47×PD-L1 BsAb通过阻断CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。抗VEGF/PD-1和抗VEGF/PD-L1 BsAb：VEGF由缺氧TME诱导，促进血管增生和免疫抑制。抗VEGF×PD-1和抗VEGF×PD-L1 BsAbs展示了在多种癌症中抑制血管生成和激活免疫反应的潜力。抗4-1BB×PD-L1 BsAb：4-1BB（CD137）是一种在激活的NK和T细胞上表达的共刺激分子。抗4-1BB×PD-L1 BsAb通过结合4-1BB激动剂与PD-1/PD-L1抑制剂，增强肿瘤特异性T细胞反应。抗LAG-3×PD-L1 BsAb：LAG-3在激活的T细胞和NK细胞上表达，传递抑制信号。抗LAG-3×PD-L1 BsAb通过阻断LAG-3和PD-1/PD-L1信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。抗PD-1/CTLA-4 BsAb：CTLA-4和PD-1是抑制T细胞功能的免疫检查点。抗PD-1/CTLA-4 BsAb通过同时靶向PD-1和CTLA-4，增强抗肿瘤免疫反应。靶向PD-1/PD-L1轴的PROTACs：PROTACs是一种新型的药物设计技术，通过招募E3泛素连接酶来靶向降解特定蛋白质。包括Compound 22、AC-1、AbTACs、CDTACs、Compound 21a、Peptide-PROTACs、R2PD1、SP-PROTAC和Liner peptide PROTAC。这些PROTACs通过不同的机制降解PD-1/PD-L1蛋白，从而增强免疫治疗的效果。例如，Compound 22可以通过溶酶体依赖途径降解PD-L1蛋白，而AC-1可以通过招募RNF43 E3连接酶来降解PD-L1（如下图）。靶向PD-1/PD-L1轴的小分子抑制剂：联合治疗策略：1. 化疗与PD-1/PD-L1联合：化疗药物如蒽环类和奥沙利铂可诱导免疫原性细胞死亡，刺激抗肿瘤免疫反应。2. 放疗与PD-1/PD-L1联合：放疗可诱导免疫原性细胞死亡，增强T细胞浸润，扩大肿瘤微环境（TME）中的T细胞受体（TCR）库；放疗可上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，增加MHC-I表达，缓解对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性。3. 抗血管生成抑制剂与PD-1/PD-L1联合：抗血管生成抑制剂可阻断促血管生成通路，促进血管正常化，改善肿瘤灌注和氧合，恢复缺氧的TME。抗血管生成抑制剂可重塑TME，促进T细胞浸润和树突状细胞（DC）成熟，增强M1型巨噬细胞分化，降低调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSC）比例。α-PD-1/PD-L1与化疗、放疗或抗血管生成抑制剂联合使用的协同抗肿瘤效果及机制示意图免疫耐药和副作用1.新辅助免疫治疗的疗效：新辅助免疫治疗，特别是免疫治疗联合化疗，比单药治疗或双免疫治疗能获得更高的ORR、MPR和pCR。例如，在头颈部癌症中，NCT03342911试验显示，nivolumab联合化疗的MPR为65%，pCR为35%。在乳腺癌中，KEYNOTE-522试验显示，pembrolizumab联合化疗的pCR为60%。2. 不良事件：尽管新辅助免疫治疗导致TRAEs增多，但大多数是可接受的，并且不会显著延迟手术。例如，在NCT02919683试验中，nivolumab联合ipilimumab治疗口腔鳞状细胞癌（OCSCC）的ORR为38%，MPR为4%，pCR为3%，且大多数患者经历了irAEs，但没有导致手术延迟。3. 病理缓解与生存率：研究发现，新辅助免疫治疗后达到病理缓解的患者，术后DFS较未达到病理缓解的患者有所提高。例如，在NCT02641093试验中，pembrolizumab联合化疗的ORR为8%，MPR为27%，pCR为13%。4. PD-1与PD-L1抑制剂的比较：在大多数实体瘤中，PD-1和PD-L1单药治疗的疗效没有显著差异，但PD-L1治疗引起的irAEs发生率显著低于PD-1。例如，在肺癌中，PD-1单药治疗的ORR为25%，而PD-L1单药治疗的ORR为22%。5. 手术相关并发症：大多数试验中未报告治疗相关的手术延迟。一些患者因疾病进展、严重的TRAEs或高手术风险而未接受手术，或拒绝手术。新辅助免疫治疗的ORR、MPR、pCR和不良事件PD-1/PD-L1轴在不同适应症的应用PD-1/PD-L1轴在多种适应症中都有应用肿瘤领域• 非小细胞肺癌（NSCLC）：PD-1/PD-L1抑制剂已成为晚期NSCLC的重要治疗手段。如帕博利珠单抗被批准用于PD-L1高表达（TPS≥50%）的初治晚期NSCLC患者的一线治疗，其通过阻断PD-1/PD-L1轴，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，延长患者生存期。此外，阿特珠单抗联合化疗也被用于晚期NSCLC的一线治疗，可提高疗效和生存率。• 小细胞肺癌（SCLC）：度伐利尤单抗联合化疗在SCLC的治疗中显示出一定疗效，能够延长患者的无进展生存期和总生存期，为SCLC患者提供了新的治疗选择。• 黑色素瘤：纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等PD-1抑制剂在黑色素瘤的治疗中取得了显著成效，可显著提高患者的客观缓解率和生存率，已成为晚期黑色素瘤的一线治疗药物。此外，PD-1抑制剂还可与CTLA-4抑制剂联合使用，进一步增强免疫治疗效果。• 肾癌：PD-1/PD-L1抑制剂在肾癌的治疗中也显示出良好的疗效。例如，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于晚期肾癌的一线治疗，其通过双重免疫机制，抑制肿瘤血管生成和增强抗肿瘤免疫反应，延长患者生存期。• 膀胱癌：阿特珠单抗是首个被批准用于膀胱癌的PD-L1抑制剂，可用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌，特别是对铂类化疗耐药或不耐受的患者，可显著提高患者的客观缓解率和生存率。• 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）：帕博利珠单抗被批准用于复发或转移性HNSCC的治疗，其通过阻断PD-1/PD-L1轴，增强T细胞对肿瘤细胞的攻击，延长患者生存期。• 结直肠癌（CRC）：纳武利尤单抗可用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期CRC患者，为这部分患者提供了新的治疗选择。• 肝细胞癌（HCC）：纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗被批准用于晚期HCC的治疗，其通过激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，延长患者生存期。• 胃癌：帕博利珠单抗被批准用于PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗，以及用于二线治疗复发或难治性胃癌患者，可显著提高患者的客观缓解率和生存率。• 食管癌：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等PD-1抑制剂在晚期食管癌的治疗中也显示出良好的疗效，可延长患者的生存期。• 妇科肿瘤：如子宫内膜癌，多塔利单抗被批准用于治疗错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的复发或晚期子宫内膜癌患者，为这部分患者提供了新的治疗选择。• 软组织肉瘤：PD-1/PD-L1抑制剂在软组织肉瘤的治疗中也进行了相关研究，但目前其疗效尚存在一定的争议，部分研究显示PD-L1表达水平可能与治疗反应相关，但不同研究结果存在差异，仍需进一步探索。• 儿童肿瘤：在儿童肿瘤中，PD-L1表达在一些儿童血液肿瘤如霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病和胶质瘤中有所观察到。目前也有相关的临床试验在探索PD-1/PD-L1抑制剂在儿童肿瘤中的应用，如纳武利尤单抗在儿童淋巴瘤中显示出一定的疗效，但在其他儿童实体瘤中单药治疗的活性有限。自身免疫性疾病领域• 系统性红斑狼疮（SLE）：有研究表明，SLE患者中PD-1/PD-L1轴的表达存在异常，PD-1/PD-L1轴的调节可能有助于控制SLE的病情活动。一些研究正在探索PD-1/PD-L1抑制剂在SLE治疗中的潜在应用，但目前仍处于早期研究阶段。• 类风湿关节炎（RA）：PD-1/PD-L1轴在RA的发病机制中也发挥着重要作用，其调节可能有助于减轻RA患者的炎症反应和关节损伤。相关研究正在进行中，以评估PD-1/PD-L1抑制剂在RA治疗中的安全性和有效性。神经系统疾病领域• 阿尔茨海默病（AD）：研究表明，PD-1/PD-L1轴在AD的发病过程中可能参与调节神经炎症反应。通过调节PD-1/PD-L1轴，可能有助于减轻神经炎症，改善认知功能。目前，相关研究仍在探索阶段，以确定PD-1/PD-L1抑制剂在AD治疗中的潜在应用价值。• 帕金森病（PD）：PD-1/PD-L1轴在帕金森病的发病机制中也受到关注。其调节可能对帕金森病的神经保护和疾病进展产生影响，但目前仍处于基础研究阶段，尚未进入临床应用。其他领域• 感染性疾病：在某些慢性感染性疾病中，如HIV感染、结核病等，PD-1/PD-L1轴的过度激活可能导致免疫细胞的耗竭。通过调节PD-1/PD-L1轴，可能有助于恢复免疫细胞的功能，增强机体对病原体的清除能力。相关研究正在进行中，以探索PD-1/PD-L1抑制剂在感染性疾病治疗中的潜在应用。• 心血管疾病：PD-1/PD-L1轴在动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展中可能发挥一定作用。其调节可能对炎症反应和血管内皮功能产生影响，从而影响心血管疾病的进程。目前，相关研究仍在探索阶段，以确定PD-1/PD-L1抑制剂在心血管疾病治疗中的潜在应用价值。公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法细胞疗法

2025-04-30

·江苏康宁杰瑞生物制药有限公司

康宁杰瑞两项双靶点ADC临床前研究数据在2025年AACR年会公布

2025年4月30日，中国苏州，康宁杰瑞生物制药（股票代码：9966.HK）宣布，公司在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，以壁报形式公布了两种新型双特异性抗体偶联药物（ADC）JSKN021和JSKN022的临床前研究数据。本届AACR年会于当地时间2025年4月25日至30日在美国芝加哥举办。JSKN021，一种新型EGFR/HER3双靶点双载荷抗体偶联药物，展现出强大的临床前抗肿瘤活性摘要编号:5451/9展示地点：Poster Section 15展示时间：2025年4月29日，下午2:00-5:00（美国当地时间）EGFR与HER3在多种恶性肿瘤中过表达，是极具潜力的肿瘤治疗靶点。康宁杰瑞利用糖基定点偶联技术开发了JSKN021——一种靶向EGFR/HER3的双抗双载荷偶联药物，将新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T01和微管抑制剂MMAE两种有效载荷精准偶联至抗体Fc段糖链，实现了双载荷协同抗肿瘤作用。临床前研究表明，JSKN021具有优异的稳定性，其双毒素载荷设计可有效应对肿瘤异质性，肿瘤抑制效果显著优于单载荷ADC，具有广阔的临床开发前景。其差异化特征为：偶联与稳定性：得益于糖基定点偶联技术优势，JSKN021在大鼠、小鼠、猴及人血清中均表现出优异的稳定性，有效载荷释放量极低；结合与载荷释放：JSKN021可同时高效结合EGFR与HER3，并能有效释放T01和MMAE两种有效载荷，且未检测到相关代谢副产物；体外药效：对在EGFR和/或HER3表达的多种肿瘤细胞系（包括HCC827、MDA-MB-468、A431及NCI-H1975）均展现出显著的抑制细胞增殖的作用；体内药效：在多种CDX模型中，JSKN021的肿瘤抑制效果显著优于单载荷ADC药物。JSKN022，全球首创的搭载创新DNA拓扑异构酶I抑制剂的靶向PD-L1和ITGB6/8的多功能抗体偶联药物，在临床前模型中展现显著疗效摘要编号:5450/8展示地点：Poster Section 15展示时间：2025年4月29日，下午2:00-5:00（美国当地时间）尽管PD-(L)1靶向单抗显著改善了肿瘤治疗效果，但多数患者仍面临原发耐药或继发耐药的问题。基于肿瘤细胞中PD-L1表达上调的特性，康宁杰瑞以自主研发的恩沃利单抗（Envafolimab）为基础，创新开发了新型单域抗体-Fc融合蛋白偶联药物JSKN022。该药物分子通过糖基定点偶联技术将DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T01精准偶联至Fc段糖链，可同时靶向PD-L1和ITGB6/8，实现协同抗肿瘤作用。作为全球首创的靶向PD-L1和ITGB6/8的抗体偶联药物，JSKN022有望为PD-1/PD-L1抑制剂耐药或治疗无效的癌症患者提供全新的治疗选择。临床前数据表明，JSKN022具有以下差异化特征：结合特性与特异性：SKN022能特异性结合PD-L1、αvβ6和αvβ8，且不与其他整合素家族成员发生交叉反应；内吞特性：在HCC4006和Capan-2癌细胞中，JSKN022展示优于单靶点抗体的内吞能力；偶联与稳定性：得益于糖基定点偶联技术，在大鼠、小鼠、猴及人血清中均表现出优异的稳定性，且有效载荷（T01）释放量极低；药效：在临床前肿瘤模型中，JSKN022能显著抑制肿瘤细胞的增殖，其肿瘤抑制效果显著优于单靶点ADC药物。关于JSKN021 JSKN021是一种全球首创的双靶点双载荷抗体偶联药物（ADC），由靶向EGFR和HER3的双特异性抗体与新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（T01）及微管抑制剂MMAE偶联而成。通过精确调控双靶点结合亲和力，JSKN021在有效应对肿瘤异质性的同时最大限度降低非肿瘤靶向毒性。该分子具有增强的稳定性和更高的均一性，通过结合T01（DAR为4）与MMAE（DAR为2）双重载荷机制，有效克服单药治疗中出现的无应答及耐药性问题。关于JSKN022 JSKN022是一种全球首创的双靶点抗体偶联药物（ADC），同时靶向PD-L1和ITGB6/8。康宁杰瑞以自主研发的恩沃利单抗（Envafolimab）为基础，创新性地将免疫（IO）机制与ADC技术相结合。该药物采用糖基定点偶联技术，提高了稳定性和均一性。通过可裂解连接子将拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T01精准偶联至多功能抗体上，提高疗效。JSKN022有望为PD-1/PD-L1抑制剂耐药或治疗无效的癌症患者提供全新的治疗选择。康宁杰瑞是一家以创新驱动、聚焦肿瘤治疗领域的生物制药公司，依托自主研发的单域抗体、双特异性抗体、糖基定点偶联、连接子载荷、双载荷抗体偶联及大分子药物高浓度皮下制剂等核心技术平台，构建具有差异化和国际竞争力的产品矩阵，覆盖抗体偶联药物（ADC）、双抗及单域抗体等前沿领域。公司已有1个产品获批上市（恩沃利单抗注射液KN035，商品名：恩维达®，全球首个皮下注射PD-(L)1抑制剂），在肿瘤治疗的便捷性和可及性上做出了重大突破。此外，公司有多个双抗和双抗ADC项目在临床研究阶段，并且快速推进以双抗ADC和双载荷ADC为主的临床前管线。公司已与石药集团、ArriVent、Glenmark等合作方达成多项针对产品或技术平台的战略合作。“康达病患，瑞济万家”。康宁杰瑞致力于解决未满足的临床需求，不断努力，开发高效、安全、具有全球竞争优势的抗肿瘤药物，惠及患者。欢迎访问公司网站：www.alphamabonc.com前瞻性陈述本新闻稿包含与我们未来业务、财务表现和涉及康宁杰瑞未来事件相关的声明，这些声明或构成前瞻性陈述。此类陈述包括预测和估计及关联的基本假设、有关潜在可能性的计划和期望的陈述，以及有关未来活动、运营及表现的陈述。这些陈述或可用诸如"预期"、"期待"、"预计"、"打算"、"计划"、"相信"、"寻求"、"估计"、"将"或类似含义的词语来标识。此类陈述基于康宁杰瑞管理和业务运营的当前某些假设，且受包括但不限于政治、经济、法律环境和商业环境等多种风险和不确定性的影响，康宁杰瑞的实际经营结果、表现或业绩可能较相关前瞻性陈述中明确或暗含的描述呈现（正面或负面）变化。除适用法律的要求外，无论出于新信息、未来事件还是其他原因，康宁杰瑞均无义务公开更新任何前瞻性陈述，且不为无法实现该等前瞻性陈述而承担责任。医药信息声明康宁杰瑞不推荐任何已获批或正在研发的药品/适应症临床使用，本文所包含的任何信息不应被看作是任何药物的申请、推广或广告。

AACR会议抗体药物偶联物临床1期

100 项与 PD-1/PD-L1抑制剂(新通药物) 相关的药物交易

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