▎追溯“乐普生物成立于2018年，靠快速收购完成管线的搭建，四年的时间，实现IPO。聚焦于免疫治疗领域和ADC领域。而两者正是当前肿瘤治疗领域两大主力军，可见其领域布局的精准与远见”。这是我写在三年多前的话。而今乐普生物再进一步，完全实现由内研驱动打造多元化出海，深度布局IO+ADC。ADC层面相较于3年前，已经开发出下一代ADC产品，且在靶点选择上掺入更多科学性思考。并成功出海。2025年8月1日，乐普生物董事会欣然宣布，本公司（作为许可方及转让方）与Excalipoint（作为受许可方及受让方）就集团专有的T细胞衔接器TOPabody平台开发的两个早期资产的部分知识产权，签署了《知识产权转让与许可协议》及《股份购买协议》，以进行许可及/或转让交易。根据上述协议，并在其条款与条件约束下，Excalipoint将获得目标产品在全球范围内的独家开发及商业化权利。作为对价，本公司将获得以下收益：总计1,000万美元的现金预付款，以及10%的Excalipoint的股权；总额最高可达8.475亿美元的研发及商业化里程碑付款；按销售额分级计算的销售提成。此外，本公司有权委派一名董事进入Excalipoint董事会。在上述许可交易的同时，Excalipoint将完成A轮融资。由红杉中国、元生创投及杏泽资本担任联合领投方，其他A轮投资方包括五源资本、凯风创投、幂方健康基金及弘毅投资等，将依据《股份购买协议》的条款，合计向Excalipoint投资4,100万美元。董事会认为，与Excalipoint的许可交易及Excalipoint的 A轮融资的成功，充分挖掘了现有产品管线和技术的商业价值，有利于推动公司实现全球化战略布局。此外，此项交易也将助力公司聚焦于下一代抗体偶联药物（ADC）及免疫肿瘤双/三特异性抗体的战略性研发重点，加速后期产品的商业化进程。自此，乐普生物通过CMG901 AZ授权（CLDN-18.2）ADC平台出海、MRG007自研创新分子出海，以及此次与知名基金联合成立New co，已实现多元化的交易模式与价值兑现。CDH17 ADC乐普生物一度被低估，2025年1月22日，乐普生物宣布，与ArriVent BioPharma, Inc.（纳斯达克：AVBP）就针对消化道癌的潜在同类最佳抗体偶联药物MRG007达成全球独家许可协议。根据协议，乐普生物授予ArriVent在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）以外地区开发、制造和商业化MRG007的全球独家许可。乐普生物将获得总计4700万美元的一次性首付款和近期里程碑付款，和最高达11.6亿美元的开发、注册和销售等里程碑付款，以及基于大中华区以外地区净销售额的分级特许权使用费。MRG007在消化道癌的临床前模型中表现出优越的抗肿瘤活性，初步临床开发重点是结直肠癌、胰腺癌及其他消化道恶性肿瘤。根据其适应症判断为一款CDH17 ADC。后来证明确实为CDH17 ADC。体外实验展现了优异的活性。后续临床爬坡可能也需要一定摸索。通过体外活性，还可以判断一点CDH17表达量是非常优异的，而且特异性也较好。通常的很多靶点DXD ADC是做不出体外活性的，因为表达量和内吞能力的限制。体内药效实验优异。非GLP毒理研究，在恒河猴中多次静脉输注MRG007（剂量为30和60mg/kg）后表现出良好的耐受性，在接受60 mg/kg剂量的雌性猴中观察到轻微且可逆的稀便/软便。临床病理检查（包括血细胞、凝血功能及生化指标）未见显著异常变化两次给药后呈剂量依赖的毒代动力学（TK）特征，外周载荷释放极少。GPC3 ADC同时，根据GPC3在肝部高表达，开发了GPC3 ADC，MRG006A。在体外展现了优异杀伤活性。体内效果同样优异。针对肝癌一直以来化疗系统性给药不理想，所以肝动脉化疗栓塞术是比较重要应对策略，但给药方式麻烦且困难。通过ADC进行肿瘤定位，进而依赖ADC缓释的效果，可能会解决目前化疗系统性给药在肝癌中的尴尬窘境。TF ADCTF作为成药靶点，世界范围布局的热度并不高。通过对比其它成药或即将成药靶点的表达水平来看，TF并不算差，尤其在胰腺癌中表达水平较高。宫颈癌，头颈癌，肺腺癌，肺鳞癌，前列腺癌中也有非常优异的表达。TF不失为一个被忽略的好靶点。乐普将TF ADC拓展到胰腺癌领域需要非常大的勇气，但也可以看出，随着探索的逐步深入，我们的认知也在不断地被打破。原来治疗胰腺癌还是有一定希望，同时信达生物的CLDN18.2 ADC，CD3/CLDN18.2双抗在胰腺癌中都表现了初步优异的疗效。乐普的TF ADC，内部编号MRG004A，采用的是 Synaffix的糖定点偶联技术，payload为MMAE，DAR值为4。从目前的数据来看，MMAE能够成药，DXD平台也有很大的成药的可能。两者可以作为机制互补性联用方案。这为未来胰腺癌的治疗提供了很大空间。在临床前的体内药效数据中，相比于非定点偶联，MRG004A展现了不错的效果。在多种PDX模型中，效果优异。在2024年ASCO上展现了优异的临床初步疗效，为未来单药或者不同机制ADC联用，打下了基础。以我做研发的视角来看，不同表位的抗体，成为一种机会，实现不同机制毒素，不同表位抗体ADC联用。当然，也可以采用双毒素payload，但这个设计的复杂性要高很多。在本次ASCO中展现的临床数据，入组63名患者，其中43名在剂量递增阶段（8个剂量水平[0.3-2.6mg/kg]），20名在剂量扩展阶段（15名2.0mg/kg，5名2.4mg/kg）。患者的中位年龄为58岁（范围：38-75岁），ECOG评分为0的患者有8名（13%）。女性患者有37名（59%）。既往中位治疗线数为3（范围：1-10）。在本研究中，未达到最大耐受剂量（MTD）。60个基线样本通过免疫组化评估总体膜阳性率，19例为胰腺癌（PC），68%（13/19）的TF表达率≥50%且强度为2或3（+）。5例患者接受了<2mg/kg Q3W剂量的治疗。MRG004A在胰腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。在2.0mg/kg剂量组中，12名可评估的胰腺癌患者（既往中位治疗线数为3线）中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）为83.3%（10/12）。其中，5例TF表达率≥50%且强度为3+的胰腺癌患者接受2mg/kg剂量治疗后，4例达到PR，1例达到SD。同时，MRG004A在其他癌症类型中也显示出疗效。在4例接受多线治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，ORR和DCR分别为25%（1/4）和50%（2/4）。在2例既往经4线治疗的宫颈癌患者中，1例达到PR，1例达到SD。常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括结膜炎（27%）、贫血（17%）和低蛋白血症（13%），5例（7.9%，5/63）患者出现了严重不良事件。其中一例接受1.8mg/kg剂量治疗的TNBC患者出现了3级Steven Johnson综合征，为剂量限制性毒性（DLT），已恢复。未观察到其他DLT，剂量扩展和成熟结果评估正在进行中。老靶点新适应症的探索，为行业增添了更多的可能性。EGFR ADC2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，乐普生物公布了EGFR ADC数据，效果优异。本次ASCO年会上公布的这项随机对照研究，纳入既往接受≥2线全身化疗和PD-(L)1抑制剂失败的复发/转移性鼻咽癌患者，随机接受Becotatug Vedotin或化疗（由研究者选择接受卡培他滨或多西他赛）。主要终点是通过盲法独立中心评审（BICR）评估的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），以及总生存期（OS）。对照组化疗患者在疾病进展后允许交叉接受Becotatug Vedotin治疗。结果显示，共有173例复发/转移性鼻咽癌患者被随机分配至Becotatug Vedotin（n=86）或化疗组（n=87），两组既往中位治疗线数均为三线，分别有46.5%和47.1%的患者基线存在肝转移，临床预后较差。截至2024年6月30日，Becotatug Vedotin组经BICR评估的ORR为30.2%，化疗组ORR为11.5%，数值近三倍提升。截至2024年6月30日，中位PFS获益翻倍，显著降低疾病进展或死亡风险37%（5.82个月vs. 2.83个月；HR=0.63，P=0.0146）。截至2024年12月30日，期中分析时两组患者的中位OS分别为17.08个月vs. 11.99个月（HR=0.73），Becotatug Vedotin已显示出明确的获益趋势。排除交叉治疗的影响后，两组的OS HR为0.59（95%CI 0.37-0.93），生存获益更加明显。在安全性方面，Becotatug Vedotin组与化疗组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似，大部分的不良反应为1~2级，≥3级TRAE发生率分别为45.3%和50.6%，不良反应可控可管理。尤其看点在PD1抗体联用EGFR ADC上。且入组患者96.7%接受过PD1/L1抗体治疗。效果优异。截至2024年6月30日，共有30名经一线标准治疗失败的R/M-NPC患者（96.7%接受过抗PD-(L)1治疗）接受每3周1次治疗，3.0 mg/kg 普特利单抗+2.0 mg/kg MRG003。确认的ORR和DCR分别为66.7%（95%CI: 59.7, 73.7%）和93.3%（95%CI: 91.9, 94.8%）。6个月PFS率和6个月DoR率分别为76.2%（95%CI: 50.5, 89.7%）和83.3%（95%CI: 27.3, 97.5%）。安全性方面，耐受性良好。综上来看，乐普生物已经由行业整合逐步成为内研能力雄厚，且已经出海得到验证的生物制药公司。本次许可交易，公司将非核心资产-目前处于临床前阶段TCE资产，通过Newco的模式引入市场化投资人，在公司体外开发运营，共担开发风险、共享潜在收益。本次交易的对价包括现金和股权两部分，公司通过持有Newco10%的股权以期在未来获得潜在超额收益。形成多赢局面。乐普将致力于深耕开发广谱IO管线和多抗ADC分子，此次交易的达成将有助于公司进一步聚焦于下一代ADC药物及IO双/三特异性抗体方面的战略研发和技术迭代，同时加快后期产品的商业化，更好兑现公司核心管线/技术的潜在价值。本次交易也验证了公司多元化的出海战略。乐普扩大IO PD1抗体/多抗 + ADC的战略。同时，New co也是由中国较为知名的健康基金参与，由此乐普实现多元化出海。欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询，同时可以获得Antibody Research生物药随谈回放视频。公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。
