PF-07264660

双抗药物在肿瘤领域的布局已趋于成熟，但在自身免疫疾病领域，双抗的布局相对较少。第一批开悟的MNC，已开始行动。 近期，自免双抗疗法正日益成为新药研发的焦点，强生、赛诺菲、罗氏等多家制药巨头均选择在自免双抗领域进行布局，合计并购及相关药物交易超81.5亿美元（约合人民币591亿元）。 自免双抗疗法赛道变天了。 <01> 赛诺菲、默沙东、罗氏： 抢滩CD3双抗 CD3与T细胞的激活密切相关，通过结合CD3和肿瘤相关抗原，能够引导并激活T细胞接近并杀伤肿瘤细胞。目前，全球已获批上市的双抗药物中多以CD3靶点为基础的TCE双抗，适应症包括血液瘤和实体瘤。如今，CD3双抗正在拓展至自身免疫疾病领域，MNC积极布局。 今年7月，IGM Biosciences宣布再度聚焦与赛诺菲的合作，将旗下自免疗法的所有权益转让给赛诺菲。早在2022年，IGM Biosciences已经和赛诺菲达成首付为1.5亿美元总价最高为60亿美元的合作，赛诺菲将利用IGM Biosciences公司独有的抗体技术平台，开发针对三个肿瘤学靶点和三个免疫学/炎症靶点的激动剂。 IGM抗体技术平台已构建多个CD3双抗，包括：CD3/CD20双抗Imvotamab，目前正在进行系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肌肉炎症的1期临床探索；CD3/CD38双抗IGM-2644，目前正在进行针对全身型重症肌无力的1期临床试验。 无独有偶，今年8月，默沙东宣布引进同润生物的CD3/CD19双抗CN201的全球权益，默沙东支付7亿美元预付款，后期将支付6亿美元的里程碑付款。目前，CN201正在开展针对血液瘤的临床试验，未来，默沙东将计划研究CN201在自身免疫领域的治疗潜力。 罗氏拥有强大的双抗阵容，但主要聚焦血液、肿瘤和眼科领域。值得注意的是，在2024年医药研发日报告中，罗氏披露了两款在研自免双抗管线，分别为CD3/CD19双抗RG6382和CD3/CD20双抗RG7828（Lunsumio），用于治疗系统性红斑狼疮，目前，两款药物正在开展临床1期试验。 由此可见，CD3双抗已成为MNC在自免疾病领域必须拿下的新战场，未来若能被成功验证，CD3双抗将成为横跨实体瘤、血液瘤和自身免疫三大疾病市场的潜力大药。 <02> 赛诺菲、辉瑞： TSLP双抗逐渐起势 TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）是一种新型的与IL-7类似的细胞因子，TSLP主要在活化的肺、肠上皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞中表达，树突状细胞、肥大细胞以及其他免疫细胞也可以分泌TSLP。根据文献资料显示，TSLP与特应性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎等多种自身免疫疾病相关。 TSLP是已被验证的靶点。2021年，安进和阿斯利康联合研发的Tezepelumab获批上市，这是目前全球唯一一款获批上市的TSLP单抗，用于治疗重度哮喘。Tezepelumab在上市后，销量迅速攀升，2022年全球销量1.7亿美元，2023年增长至5.7亿美元。当前，Tezepelumab正在拓展过敏、慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎等多个适应症。 Tezepelumab亮眼的商业化表现吸引多家MNC布局TSLP靶点，研发趋势主要聚焦在TSLP双抗以及三抗方面的布局，且多条管线已进入临床中后期。 赛诺菲的IL-13/TSLP双抗Lunsekimig目前研发进展最快。Lunsekimig分别采用两个IL-13和TSLP的纳米抗体进行串联，形成多价效应，同时融合白蛋白抗体以延长半衰期。目前，Lunsekimig已进入2期临床试验阶段，用于治疗哮喘以及伴有息肉的慢性鼻窦炎。 此前，治疗哮喘患者的1b期临床试验结果显示，相较于单独使用IL-13单抗或TSLP单抗药物，Lunsekimig（400mg剂量）治疗组患者的呼出气一氧化氮分数（FeON）显著改善，这一结果显示，同时抑制这两条信号通路可能产生的潜在协同作用，产生更强的疗效。 图1 Lunsekimig 1期临床数据 图片来源：赛诺菲 Lunsekimig是赛诺菲在免疫学和炎症领域重点布局的潜在重磅疗法，根据赛诺菲的测算，Lunsekimig的年销售峰值预计在20-50亿欧元。 另一家布局TSLP靶点的MNC则是辉瑞。辉瑞在自免与炎症领域的研发策略主要聚焦两方面： 其一，拓展已上市产品JAK3抑制剂利特昔替尼适应症。利特昔替尼已获批斑秃适应症，目前，辉瑞正在进一步探索利特昔替尼用于治疗白癜风、溃疡性结肠炎，克罗恩病等疾病领域的治疗潜力。 其二，研发三特异性抗体产品。目前，辉瑞共有两款在研的三抗产品，分别是PF-07264660和PF-07275315，PF-07264660是一款靶向IL-4/IL-13/IL-33的三特异性抗体；PF-07275315是靶向IL-4/IL-13/TSLP的三特异性抗体。这两款在研产品均用于治疗特应性皮炎，目前已进入2期临床试验阶段。 <03> 强生：布局双抗， 应对多重致病通路 过去，强生在自身免疫领域的研发策略主要围绕IL-17和IL-23两个靶点上开发口服小分子药物JNJ-2113和JNJ-1459，不断迭代疗法，从而优化患者的药物依从性。现在，强生开始开疆拓土，布局双抗产品组合，以应对多重致病通路。 图2 强生自免领域的研发战略路径 图片来源：强生 今年5月，手握5款自免王牌产品的强生，以8.5亿美元收购Proteologix公司，这是一家专注于研究免疫介导性疾病的双特异性抗体的生物技术公司。 Proteologix公司研发中的产品管线包括PX128和PX130，前者是IL-13/TSLP双抗，用于特应性皮炎和哮喘的治疗，目前处于1期临床研究；后者是IL-13/IL-22双抗，用于治疗特应性皮炎，目前尚处于临床前研究阶段。此次收购表明强生打造具有差异化和互补性的双抗产品组合，以应对多重致病通路的策略。这两种药物都设计为较低的给药频率，从而提升患者的治疗便捷性。 <04> 结语 近年来，自免领域进展迅猛，新靶点层出不穷，制药巨头通过布局双抗管线进行产品组合的拓展和疗法迭代。其中，尤其是基于成药性已被验证的CD3、TSLP、白介素系列靶点的双抗产品成为MNC新药研发的焦点。 未来，自免双抗领域，值得期待。 参考资料 1.企业研发日报告、年度报告、季度业绩报告、研发管线报告 2.《创新药靶点手册》，浙商证券，2024年6月 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

▎药明康德内容团队报道 11月7日，维立志博就一款临床前CD19xBCMAxCD3三特异性抗体新药LBL-051达成超6亿美元合作；而几日前，恩沐生物也就在研的CD3/CD19/CD20T细胞Engager三特异性抗体与葛兰素史克（GSK）达成授权合作。这些进展也再次引起行业对三特异性抗体这种新药类型的关注。 根据《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery此前发表的一篇综述文章介绍，三特异性抗体也被认为是新一代双特异性抗体（bsAbs）技术形式，旨在克服现有bsAbs疗法的局限。相比于bsAbs，三抗新药能够与三个靶标结合，往往能够诱发更深的疾病缓解或带来更好的安全性。 今年以来，三特异性抗体新药的研发也不断迎来进展。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，2024年以来，有至少10款三抗1类新药首次在中国获批IND，进入临床研究阶段。这些新药拟开发的适应症包括恶性实体瘤、血液系统肿瘤以及自身免疫性疾病。本文将对这些三抗1类新药进行介绍。 博锐生物、恩沐生物：BR115 作用机制：靶向HER2的三抗 适应症：晚期实体瘤 2024年1月，博锐生物和恩沐生物联合开发的1类新药BR115（CMG6A19）注射液获批临床，拟开发治疗晚期恶性实体瘤。据博锐生物新闻稿介绍，BR115基于恩沐生物创新三抗技术开发，可特异性结合肿瘤细胞表面的HER2 ECD2和/或HER2 ECD4，并同时与T细胞表面的CD3分子结合，从而将T细胞募集到靶细胞附近，重新定向T细胞的杀伤作用，诱导T细胞活化，裂解靶细胞；此外，BR115还可以双重阻断HER2下游信号，抑制肿瘤细胞生长。 与传统双抗药物相比，BR115能选择性地杀伤HER2高表达肿瘤细胞，而对HER2正常水平表达组织作用大幅减弱，具有更好的肿瘤特异性和安全性；对HER2抗原突变引起的肿瘤逃逸和复发具有预防作用。目前，BR115注射液正在晚期恶性实体肿瘤患者中开展单药治疗的1期临床研究。 强生：JNJ-80948543注射液 作用机制：CD79b/CD20/CD3三特异性T细胞重定向抗体 适应症：淋巴细胞恶性肿瘤 2024年3月，强生（Johnson & Johnson）1类新药JNJ-80948543注射液在中国获批临床，拟开发治疗淋巴细胞恶性肿瘤。公开资料显示，这是一款新型CD79b/ CD20/CD3三特异性T细胞重定向抗体，它可与T细胞上的CD3抗原以及B细胞上的CD79b和CD20结合，从而导致恶性B细胞溶解。 根据强生公开资料介绍，与双特异性抗体相比，该三特异性抗体能以增强的亲和力来增强效力，并在存在非同源细胞群的情况下更大限度地根除肿瘤，从而提高治疗效果。目前，该产品正在针对多种血液肿瘤开展正在国际范围内（包括中国）开展1期临床研究，用于治疗慢性淋巴细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤。 先声再明：注射用SIM0500 作用机制：GPRC5D/BCMA/CD3三抗 适应症：多发性骨髓瘤 2024年3月，先声再明1类新药注射用SIM0500获批临床，拟用于治疗复发难治性骨髓瘤成人患者。根据先声再明公开资料，这是一款人源化GPRC5D-BCMA-CD3三特异性抗体，通过先声再明自有的T细胞衔接器多特异性抗体技术平台开发。它通过低亲和力高靶向激活的CD3抗体，与抗肿瘤相关抗体组合，形成特异性靶向肿瘤的T细胞激活药物，具有多个抗体效应的协同作用。该产品目前正在中美两国同步进行临床开发，且已经获得美国FDA授予快速通道资格，针对适应症为既往接受过≥3线治疗的多发性骨髓瘤。 辉瑞：PF-07264660注射液、PF-07275315注射液 作用机制：抗IL-4/IL-13/IL-33三抗、抗IL-4/IL-13/TSLP三抗 适应症：特应性皮炎 2024年6月，辉瑞（Pfizer）两款三特异性抗体1类新药在中国获批临床，均拟开发治疗成人中度至重度特应性皮炎。根据辉瑞公开资料，这两款产品为该公司炎症和免疫管线中的新分子实体。其中PF-07264660为抗IL-4/IL-13/IL-33三抗，PF-07275315为抗IL-4/IL-13/TSLP三抗。这两款三特异性抗体在更有效阻断IL-4/IL-13信号通路的同时，可以通过抑制TSLP产生更广泛的效果，或者通过抑制IL-33通路进一步抑制瘙痒，有望对治疗特应性皮炎产生更好的疗效。 目前，辉瑞正在开展国际多中心（含中国）的2期临床研究，在中度至重度特应性皮炎成人研究参与者中研究PF-07275315和PF-07264660的疗效和安全性。 齐鲁制药：注射用QLS4131 作用机制：三抗 适应症：多发性骨髓瘤 2024年7月，齐鲁制药申报的1类新药注射用QLS4131获批临床，拟开发治疗多发性骨髓瘤。根据ClinicalTrials官网资料，QLS4131是一款三特异性人源化抗体。齐鲁制药正在开展一项1期临床研究，评估QLS4131治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的安全性、耐受性、药物动力学和初步抗肿瘤活性。该研究拟在中国开展，预计持续2年。 信达生物：IBI3003 作用机制：GPRC5D/BCMA/CD3三抗 适应症：多发性骨髓瘤 2024年7月，信达生物1类新药IBI3003获批临床，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。根据信达生物公开资料，这是一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗产品。目前，信达生物正在开展IBI3003在复发或难治性多发性骨髓瘤受试者中的1/2期、国际多中心、开放标签、首次人体研究。 神州细胞：SCTB41注射液 作用机制：三抗产品 适应症：晚期恶性实体瘤 2024年8月，神州细胞1类新药SCTB41注射液获批临床，拟用于治疗晚期恶性实体瘤。根据神州细胞公告介绍，SCTB41为该公司以差异化优势为目标自主研发的针对多种实体瘤免疫治疗三特异性抗体注射液。本次获批临床，拟用于单药治疗晚期恶性实体瘤。神州细胞目前正在进行一项评估SCTB41用于治疗晚期恶性实体瘤患者的1/2期临床试验。 汇宇制药：注射用HY07121 作用机制：靶向PD-1/TIGIT/IL-15的三靶点抗体融合蛋白 适应症：晚期实体瘤 2024年9月，汇宇制药全资子公司汇宇海玥医药申报的1类新药注射用HY07121获批临床，拟用于晚期实体瘤患者。根据汇宇制药公告，这是一款抗PD-1、抗TIGIT、IL-15/IL-15Rα三靶点抗体融合蛋白。体外药效学研究表明，该产品通过特殊设计获得的多抗分子在等摩尔数情况下，刺激人免疫细胞因子IFN-γ分泌水平比三个靶点联合用药表现出更优的潜力。该产品具备增强肿瘤免疫治疗疗效及克服免疫耐药的作用机制。该产品目前正在进行治疗晚期恶性实体瘤的1/2期研究。 阿斯利康：AZD5492 作用机制：CD20×TCR×CD8三抗 适应症：B细胞恶性肿瘤 2024年10月，阿斯利康（AstraZeneca）的AZD5492在中国获批临床，拟用于治疗复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。公开资料显示，这是一款CD20×TCR×CD8三特异性抗体，是由CD8引导的T细胞衔接器。临床前研究显示，与传统的CD20xCD3 T细胞衔接器相比，AZD5492能够通过优先连接CD8+T细胞来诱导一定程度的B细胞杀伤，同时减少CD4+T细胞的活化和相关的细胞因子产生。此前，阿斯利康已经在美国、澳大利亚等国家开展了AZD5492治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的1/2期临床研究。 除了上述新药，百济神州在研的EGFR/MET三特异性抗体BG-T187已经于今年9月在中国申报IND，诺华（Novartis）潜在“first-in-class”抗CD3/CD19/CD2三特异性抗体PIT565也已经于几日前在中国申报IND，预计不久后也将在中国正式进入临床研究阶段。此外，还有多款三特异性抗体创新药已经在中国开展临床，比如惠和生物的CD19/CD3/CD28的三特异性抗体CC312冻干粉针剂、泽璟制药CD3×DLL3×DLL3三特异性抗体注射用ZG006等等，此处不再一一介绍。 希望这些在研新药后续临床研究顺利进行，早日为患者带来更好的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Nov 08，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。