JSKN-022

01 引言 肿瘤免疫治疗的发展历程可追溯至19世纪末，当时William Coley尝试使用细菌毒素（“Coley毒素”）激活免疫系统来对抗肿瘤，奠定了癌症免疫治疗的基础。然而，真正的转折点出现在2013年《Science》杂志将癌症免疫治疗评为“年度突破”，随后免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）在临床上取得巨大成功。尽管这些抑制剂在部分患者中展现出持久疗效，但响应率有限（许多肿瘤类型中低于30%），且原发性或继发性耐药常见。因此，科学界亟需开发更精准、高效的免疫治疗新策略，双特异性抗体正是在此背景下应运而生的前沿方向之一。双特异性抗体就是将内源性免疫细胞导向特定靶点的一个例子，在此回顾并总结了所有当前已批准的双特异性抗体的相关研究，并总结了根据当前国家指南的临床应用和适应症，以帮助理解双特异性抗体的当前治疗格局。 02 双特异性抗体药理学 双功能/双特异性抗体是一种抗体分子，其中一个臂靶向T细胞表面分子（如CD3），另一个臂靶向特定的肿瘤抗原。其理论是，抗体的肿瘤特异性臂与肿瘤结合，而T细胞特异性臂与T细胞结合。肿瘤细胞和T细胞的物理并置被认为会导致肿瘤细胞裂解、T细胞活化以及细胞因子的释放，这些细胞因子对肿瘤细胞产生直接的负面影响或招募宿主防御的其他效应细胞进入肿瘤，如图1所示。几种双功能抗体已获得FDA或欧洲药品管理局的批准，其他一些正在开发中。 图1. 双特异性抗体作用机制简图。 Tips：双特异性抗体的概念最早由德国科学家Rolf E. Kontermann和Tobias J. Brinkmann在1990年代初期系统提出，但其技术实现面临巨大挑战。第一代双特异性抗体主要通过化学偶联或“杂交杂交瘤”技术制备，存在稳定性差、产量低、免疫原性高等问题。关键的突破来自于分子工程技术的进步，特别是基因工程技术的应用，使得科学家能够精确设计抗体的轻重链配对，从而产生稳定的双特异性结构。 目前已衍生出超过100种不同的分子格式，主要包括两大类： ·不含Fc段的格式：如双特异性T细胞衔接器（BiTE），其特点是分子量小、穿透性强，但半衰期短，常需连续静脉输注。 ·含Fc段的格式：如对称性IgG样双特异性抗体（通过“Knob-in-Hole(KiH)结构”解决轻链错配问题）及非对称性格式（如DVD-Ig、CrossMab）。Fc段的存在可延长半衰期，并保留抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等效应功能。 抗体是一种糖基化蛋白质复合物，由免疫B细胞合成并分泌，通常是对免疫系统暴露于"外来"或"非自身"分子（如传染源或移植组织）的反应。在结合"外来"分子后，抗体会触发对受感染细胞的免疫反应。一个抗体包含四种蛋白质（或多肽链）：两条重链和两条轻链。这些链构成可变域（结合靶抗原）和恒定域，恒定域介导下游事件，包括补体固定和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。 单克隆抗体是一种具有明确特异性（即它结合特定抗原上的特定表位）并从单个永生化B细胞克隆衍生的抗体，双特异性抗体的细胞毒性源于同时结合肿瘤相关抗原和内源性T细胞，触发T细胞活化并释放毒性颗粒，如颗粒酶B和穿孔素。 双功能抗体主要有两种类型： ·第一种类型的一个臂具有对肿瘤相关抗原的结合特异性，另一个臂具有对T细胞表达的激活受体（通常是CD3）的结合特异性。这些通常被称为双功能T细胞衔接器（BiTEs），Blinatumomab、Glofitamab 和Epcoritamab是其中一些例子。 ·第二种类型靶向单个肿瘤细胞激活通路中的两个抗原（每个臂靶向一个抗原）。一个例子是Amivantamab，它靶向表皮生长因子受体和癌蛋白cMet，用于治疗具有EGFR基因特定突变的非小细胞肺癌。 Tips： 近年来，双特异性抗体的研发已超越经典的BiTE和双靶点阻滞模式，涌现出多种创新设计策略，旨在提高疗效和安全性。例如： ·条件性激活双特异性抗体：此类抗体仅在肿瘤微环境（TME）中特定条件（如蛋白酶水解）下被激活，从而减少脱靶毒性。近期一项发表于Clinical Cancer Research的研究报道了一种靶向CLDN18.2并条件性激活4-1BB的双特异性抗体，其将4-1BB的共刺激信号严格限制在CLDN18.2阳性的肿瘤微环境中，在临床前模型中显著增强了T细胞功能，同时有效规避了系统性免疫毒性。 ·双特异性抗体偶联药物（ADC）：将双特异性抗体与细胞毒性载荷结合，实现免疫激活与直接杀伤的协同。例如，康宁杰瑞开发的JSKN022是一款全球首创的PD-L1/αvβ6双抗ADC。其设计是，药物与任一靶点（PD-L1或αvβ6）结合后，通过内吞进入细胞，在溶酶体中释放拓扑异构酶I抑制剂（T01），直接诱导抗原阳性细胞凋亡，并可发挥“旁观者效应”杀伤邻近的抗原阴性细胞，临床前数据显示其在多种实体瘤模型中具有强效抗肿瘤活性。中国生物制药的TQB2102则是一款靶向HER2两个不同非重叠表位（ECD2及ECD4）的双抗ADC，在I期临床中，对于HER2高表达（IHC 3+）的晚期结直肠癌患者，客观缓解率（ORR）达到34.8%。 ·免疫调节双特异性抗体：同时靶向免疫检查点和肿瘤相关通路。Incyte公司开发的INCA33890是一种TGFβR2×PD-1双特异性抗体，旨在同时解除免疫抑制性的TGF-β信号和PD-1检查点阻断，其I期概念验证研究结果将在2025年ESMO大会上公布，备受关注。 下表概括了双特异性抗体的主要类型及代表性药物： 类型 作用机制 代表药物 (靶点) 关键适应症 T细胞衔接器 (BiTE等) 桥接T细胞（CD3）与肿瘤抗原，诱导T细胞介导的杀伤 Blinatumomab   (CD19×CD3) 急性淋巴细胞白血病 Glofitamab   (CD20×CD3) 弥漫性大B细胞淋巴瘤 双免疫检查点/通路阻滞剂 同时阻断肿瘤细胞上的两个免疫抑制信号或关键通路 Amivantamab   (EGFR×cMet) EGFR外显子20插入突变NSCLC HB0025   (PD-L1×VEGF)  非小细胞肺癌 条件性激活双特异性抗体 在肿瘤微环境特定条件下（如蛋白酶）激活，降低系统性毒性 CLDN18.2/4-1BB双抗  实体瘤 (临床研究阶段) 双特异性ADC 双靶向递送细胞毒性药物，增强精准杀伤与旁观者效应 JSKN022   (PD-L1/αvβ6 ADC)  晚期实体瘤 (临床研究阶段) TQB2102   (HER2 BpAb ADC) HER2阳性晚期结直肠癌 03 双特异性抗体的不良反应 T细胞衔接疗法常见报告的毒性效应是细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性效应，尽管CD20 × CD3双特异性药物的这些反应似乎比大多数CAR-T细胞疗法要轻。 3级和4级CRS定义为需要血管加压药或氧气需求 > 40% ftO2、危及生命的状况，通常低于1%，在Glofitamab中高达4%（可能由于有2个CD20结合域）。另一方面，CAR-T细胞疗法的3级和4级CRS发生率可高达28%。 Tips： CRS的病理生理学核心是T细胞被广泛激活后，爆发性释放大量炎症细胞因子，包括白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。这些细胞因子激活巨噬细胞和内皮细胞，引发全身性炎症反应、毛细血管渗漏和凝血功能障碍。IL-6信号通路在CRS中扮演关键角色，这为使用IL-6受体拮抗剂托珠单抗进行靶向治疗提供了理论依据。 对于使用T细胞衔接双特异性药物成功缓解CRS的策略包括：使用前阶段抗CD20单克隆抗体以耗竭非恶性B细胞并减少双特异性药物在非恶性和恶性B细胞上的初始占据，在3周内使用阶梯递增剂量，使用糖皮质激素进行预给药以及皮下给药。 对于3级和4级CRS，应停用BiTEs并开始大剂量类固醇治疗，需要血管加压药和氧气支持的辅助治疗。患者发生4级CRS后不应再次用药，发生3级CRS后可以尝试谨慎的再次用药。 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是一种临床和神经精神综合征，可在施用某些类型的免疫疗法（尤其是免疫效应细胞（IEC）和T细胞衔接疗法）后的数天至数周内发生。ICANS通常与CAR-T细胞疗法相关。其发生频率和模式尚不明确。任何级别的ICANS发生率如下文各药物分别所述，均< 10%。 ICANS在CRS背景下发生，通常在发生CRS后3-4天内出现，表现为从精神状态改变到癫痫发作等一系列神经系统症状，治疗主要包括类固醇和抗癫痫药物。 Tips： ICANS的发病机制可能与脑血管内皮细胞活化、血脑屏障破坏以及中枢神经系统中炎症细胞因子（如IL-1、IL-6）水平升高有关。诊断和分级主要依据美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）标准，评估工具包括“免疫效应细胞相关脑病（ICE）”评分，用于评估患者的定向力、注意力、书写和语言能力。除了类固醇，针对难治性ICANS，靶向IL-1通路的阿那白滞素等药物也在探索中。 极少情况下，也观察到长期血细胞减少、发热性中性粒细胞减少症和包括Covid-19在内的严重感染。 Tips： 其他值得关注的毒性还包括： ·肿瘤溶解综合征（TLS）：尤其在肿瘤负荷高的患者中。 ·噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征（HLH/MAS）：一种危及生命的全身性炎症综合征。 ·皮肤毒性：特别是靶向GPRC5D的药物（如Talquetamab），可能导致掌跖红肿综合征、指甲变化和味觉障碍。 ·感染：由于B细胞耗竭（靶向CD20或BCMA的药物）或免疫抑制治疗（糖皮质激素），患者机会性感染风险增加，建议进行相应的预防和监测。 04 双特异性抗体 T 细胞衔接器(BiTEs)在不同肿瘤中的应用 4.1BiTEs在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的应用 目前，BiTEs被批准用于二线或后期复发的DLBCL，两种获批的药物是Glofitamab和Epcoritamab，它们都是CD20xCD3双特异性抗体。 Glofitamab在一项2期试验中进行了研究，该试验有154名复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者（71%为DLBCL），他们至少接受过2线治疗，其中1/3的患者接受过CAR-T细胞疗法。患者接受奥滨尤妥珠单抗预处理以减轻细胞因子释放综合征，随后接受固定疗程的glofitamab单药治疗（共12个周期）。Glofitamab的总缓解率（ORR）为52%，其中完全缓解（CR）率为39%，12个月无进展生存期（PFS）为37%。缓解持久——达到CR的患者中有34%在12个月时仍处于缓解状态。62%的患者出现3级或以上不良事件（AEs），包括4%的CRS和3%的ICANS。 Epcoritamab在一项多中心2期试验中进行了研究，157名患有r/r CD20阳性大B细胞淋巴瘤的成人，且至少接受过2线治疗（包括39%接受过CAR-T细胞疗法的患者）接受治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。总缓解率为63.1%，完全缓解率为38.9%。中位缓解持续时间为12.0个月。≥3级CRS发生率为3%，ICANS为6.4%，其中1例死亡。 Tips： 在DLBCL的治疗格局中，双特异性抗体为接受过多线治疗（包括CAR-T失败）的患者提供了重要的救命选择，其与CAR-T疗法的序贯使用、联合治疗（例如与化疗、免疫调节剂或Polatuzumab Vedotin）是当前研究的热点。III期临床试验（如EPCORE DLBCL-2）正在进行中，以评估Epcoritamab联合疗法在更前线治疗中的地位。 4.2 BiTEs在多发性骨髓瘤中的应用 目前，有3种BiTEs被批准用于多发性骨髓瘤（MM）患者，这些患者在接受抗CD38单克隆抗体、来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米治疗后出现进展，这类患者群体也被称为五重难治性。直到最近，这类患者群体通常预后不良，治疗选择有限。现在，BiTEs以及CAR-T细胞疗法可用于这类患者群体。BiTEs似乎具有相似的疗效和更好的耐受性，尽管它们尚未进行比较。与CAR-T细胞疗法不同，BiTEs迄今为止仅在单臂试验中进行过研究。对于快速进展的疾病，由于BiTEs具有即用型特性，而开始CAR-T细胞疗法需要较长时间且仅在三级护理中心可用，因此BiTEs似乎是更好的选择。 Teclistamab和Elranatamab是靶向肿瘤上BCMA和患者T细胞上CD3的双特异性单克隆抗体；Talquetamab是靶向肿瘤上GPRC5D和患者T细胞上CD3的双特异性单克隆抗体。 Teclistamab在一项单臂1/2期多中心试验中进行了研究，该试验涉及165名复发难治性MM患者，他们至少接受过三种既往治疗，包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节抑制剂，且未接受过BCMA靶向治疗。观察到ORR为63%，CR为39%。缓解持续时间（DOR）为18个月，估计PFS为11个月，中位总生存期（OS）为18个月。注意到感染性（45%为3级或4级）和血液学（3/4级中性粒细胞减少、贫血和血小板减少分别占64%、37%和21%）不良事件。CRS和ICANS不常见。3级CRS发生率为0.6%，无3/4级ICANS。 Elranatamab在一项2期单臂试验中进行了研究，123名复发或难治性MM患者至少接受过三种既往治疗，包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，但未接受过BCMA靶向治疗，他们接受了elranatamab治疗。总缓解率为61%，其中完全缓解率为35%。CRS发生在58%的患者中，均为1级或2级。ICANS仅发生在3.4%的患者中；均为1级或2级。感染毒性更常见，40%为3级或4级。 Talquetamab在一项1/2期非对照试验中进行了研究，100名MM患者接受了Talquetamab治疗，这些患者至少接受过3种既往治疗，包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。中位随访14个月后，观察到ORR为73%，中位DOR为9.5个月。 Tips： 多发性骨髓瘤是双特异性抗体研发最活跃的领域之一，除了BCMA和GPRC5D，新的靶点如FcRH5也在探索中（例如Cevostamab）。临床挑战包括应对靶点下调导致的耐药，以及管理GPRC5D靶向药物特有的毒性（如皮肤、指甲和味觉相关不良事件）。未来方向包括探索双特异性抗体与标准疗法（如免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂）的联合，以及开发同时靶向BCMA和GPRC5D的双特异性或三特异性分子。 4.3 BiTEs在滤泡性 B 细胞淋巴瘤中的应用 Mosunetuzumab是一种CD20xCD3 BiTE，被批准用于治疗至少接受过2种既往全身治疗的复发滤泡性淋巴瘤患者。它在一项单臂2期研究中进行了研究，该研究有90名复发难治性FL患者，他们至少接受过两种既往全身治疗（中位数3种），包括抗CD20药物、烷化剂和自体造血干细胞移植（21%）。使用mosunetuzumab治疗导致ORR为80%，CR为60%，DOR为23个月，PFS为18个月。CRS主要在第一周期观察到，90名患者中仅有2人出现3级及以上CRS（0.2%）。最常见的3级及以上的不良反应是中性粒细胞减少症、低磷血症。 4.4 BiTEs在急性淋巴细胞白血病（ALL）中的应用 Blinatumomab是一种CD19xCD3 BiTE，被批准用于治疗复发或难治性pH阴性或pH阳性B细胞ALL。它在一项随机3期试验中进行了研究，其中405名复发难治性pH阴性ALL患者被随机分配接受blinatumomab或基于阿糖胞苷的疗法。与化疗相比，Blinatumomab与更高的OS率（7.7个月 vs 4个月；HR 0.71, 95% CI 0.55–0.93）、CR率（34% vs 16%）和6个月时的EFS率（31% vs 12%，HR 0.55，95% CI 0.43–0.71）相关。两组中3/4级毒性相当。CRS发生率 < 5%。 Tips： Blinatumomab是首个获批的双特异性T细胞衔接器，标志着该领域的里程碑。其主要缺点是需要连续静脉输注，这促进了半衰期更长的CD19×CD3双特异性抗体（如IgG样结构的XmAb14045）的开发，这些抗体可实现皮下或静脉输注，给药更方便。 4.5 BiTEs在小细胞癌中的应用 Tarlatamab是一种靶向Delta样配体3和CD3的双特异性T细胞衔接器，Delta样配体3在90%的小细胞癌中过度表达。它在一项2期研究中进行了研究，该研究涉及220名既往中位接受过2种治疗的小细胞癌患者，结果显示缓解率为40%。在获得客观缓解的患者中，59%的患者缓解持续时间为6个月，中位无进展生存期为4.9个月，9个月时的总生存率为66%。51%的患者出现CRS，主要发生在治疗周期1，1%的患者出现3级CRS，3%的患者因副作用停止治疗。 Tips：Tarlatamab（AMG757）的获批基于DeLLphi-301研究，该研究结果标志着双特异性抗体在实体瘤治疗中的重大突破。DLL3在SCLC中高表达而在正常组织中表达极低，使其成为理想的靶点。这为预后极差的SCLC患者提供了新的免疫治疗选择，改变了既往以化疗为主的治疗模式。 4.6BiTEs在葡萄膜黑色素瘤中的应用 Tebentafusp是一种双特异性gp100肽-HLA导向的CD3 T细胞衔接器，适用于治疗HLA-A*02:01阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。在一项3期试验中，表达HLA-A*02:01的初治转移性葡萄膜癌患者被随机分配接受Tebentafusp治疗或研究者选择的治疗（帕博利珠单抗、伊匹木单抗、达卡巴嗪）。与研究者选择相比，Tebentafusp治疗显示出更好的总生存期（中位OS 22个月 vs 16个月）和PFS（31% vs 19%），89%的患者发生CRS，仅1%为3级或以上。 Tips： Tebentafusp是首个在实体瘤中显示出总生存获益的双特异性T细胞衔接器，也是首个获批用于治疗葡萄膜黑色素瘤的T细胞受体（TCR）模拟疗法。其独特之处在于它不靶向细胞表面蛋白，而是识别细胞内来源的gp100蛋白肽，该肽由HLA-A*02:01分子呈递在细胞表面。这种机制突破了传统抗体只能靶向细胞表面抗原的限制，为靶向“不可成药”的细胞内癌蛋白开辟了新途径。 4.7 BiTEs在前列腺癌中的应用 靶向PSMA的BiTEs已在转移性去势抵抗性前列腺癌中进行研究，包括pasotuxizumab、acapatamab在内的药物在1期试验中显示出疗效，目前焦点是AMG 340，尚无任何药物获得FDA批准。 4.8 BiTEs在表达 EpCAM 的实体恶性肿瘤中的应用 Catumaxomab是一种CD3xEpCAM BiTE，由于不可接受的CRS和肝毒性，于2017年撤市。 Tips： 尽管Catumaxomab退市，但针对实体瘤的双特异性抗体研发并未止步。 当前的策略着重于： ·寻找更优靶点：优先选择在肿瘤中均匀高表达、而在关键正常组织中不表达或表达受限的抗原（如MUC17、CLDN18.2）。 ·优化分子设计：采用前药策略、条件性激活或调整亲和力（例如对CD3采用低亲和力）以提高治疗指数。 ·克服免疫抑制微环境：开发同时靶向肿瘤抗原和免疫调节靶点（如PD-L1）的双特异性抗体。例如，华海药业的PD-L1/VEGF双特异性抗体HB0025在2025年ESMO公布的II期研究中，对于PD-L1高表达（TPS≥50%）的晚期非小细胞肺癌患者，联合化疗的客观缓解率（ORR）达到了100%。Merus公司开发的EGFR×LGR5双特异性抗体Petosemtamab在转移性结直肠癌的II期试验中也显示出抗肿瘤活性和可管理的安全性。 ·联合疗法：与免疫检查点抑制剂、放疗、化疗或靶向药物联合，以协同增强抗肿瘤免疫。 05 结论 在过去十年中，免疫疗法改变了癌症的治疗格局。在各种形式的免疫疗法中，操纵T细胞在过去几年显示出前景。T细胞操纵可以通过CAR-T细胞疗法或双特异性抗体来实现，这两种治疗方式已在复发难治性血液恶性肿瘤中得到研究并显示出疗效。它们尚未在随机对照试验中进行相互比较，因此，适当的序贯使用顺序尚不清楚。尽管跨试验比较并不理想，但现有证据表明，与CAR-T细胞疗法相比，BiTEs具有相似的疗效和更好的耐受性。然而，双特异性抗体具有能够"即用型"使用的优势，考虑到这些抗体不是MHC特异性的，可以用于所有患者，无论其HLA类型如何。此外，BiTEs不需要对患者进行淋巴细胞清除。CAR-T细胞疗法由于物流问题，仅在三级护理中心可用，并且需要大量的社会支持。因此，实际上，对于生活在农村环境的大部分人群以及通常来自较低社会经济背景的患者来说，它是不可用的。由于这些原因，在复发难治性情况下，当疾病通常快速进展且患者没有时间启动像CAR-T细胞疗法这样耗时的治疗时，BiTEs似乎是一种更理想和合乎逻辑的治疗选择。CAR-T细胞疗法是一个强大的工具，但似乎随着最近的发展，BiTEs在我们使用CAR-T细胞疗法之前，为我们在某些复发难治性血液恶性肿瘤中提供了又一条有效的治疗线。 BiTEs在实体恶性肿瘤中的疗效尚未得到证实，肿瘤相关抗原（BiTEs可能靶向的抗原）在脱靶的正常身体组织上广泛表达，这可能带来广泛不良反应的潜在风险。肿瘤肿块/实体恶性肿瘤也往往具有高间质压力，这阻碍了像BiTEs这样的高分子量分子的渗透。 Tips： 展望未来，双特异性抗体领域正朝着以下几个方向飞速发展： ·新型分子设计：如前所述的条件性激活双特异性抗体和双特异性ADC，旨在最大化疗效同时最小化毒性，这些创新设计（如CLDN18.2/4-1BB双抗、PD-L1/αvβ6双抗ADC JSKN022）代表了下一代双特异性抗体的发展方向。 ·攻克实体瘤：尽管挑战巨大，但Tarlatamab在SCLC、Tebentafusp在葡萄膜黑色素瘤的成功，以及靶向CLDN18.2、EGFR×LGR5、PD-L1×VEGF等多种新型分子在临床研究中显示的潜力，证明了双特异性抗体在实体瘤中的应用并非遥不可及。未来的突破可能依赖于发现更特异的靶点抗原、开发能有效穿透肿瘤基质的抗体格式，以及合理的联合治疗策略。 ·联合治疗的探索：双特异性抗体与其他免疫调节剂、靶向药物、放疗甚至CAR-T细胞的联合应用，是克服耐药性和提高响应率的关键策略。 ·给药途径的优化：开发半衰期更长的制剂和皮下注射剂型，将极大改善患者的治疗体验和便利性，并可能使门诊治疗成为现实。 总而言之，双特异性抗体已经从科学概念迅速成长为癌症免疫治疗武器库中不可或缺的一部分。它们在血液肿瘤中已确立地位，并在实体瘤中不断开疆拓土。随着分子工程的持续创新和临床经验的积累，双特异性抗体有望在更早期的治疗线数中发挥重要作用，最终为更多癌症患者带来希望。 参考文献 1. Bispecific antibodies in clinical practice: Understanding recent advances and current place in cancer treatment landscape. Clinical and Experimental Medicine. 2025, 25:11. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s10238-024-01520-y 2. 其它信息源于网络搜索 免责声明：推文基于已公开的资料信息撰写，仅用于知识分享和传递，任何情况下本文的信息或所表述意见均不构成对任何人的建议。如因版权等存在疑问，请于本文刊发30日内联系本公众号删除，更多精彩内容欢迎关注和分享公众号。