WXSH0208

关注并星标CPHI制药在线 2月3日，中国台湾女星大S因甲流并发败血症在日本离世的消息给民众敲响了警钟。流感是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，大多有自限性，但部分患者会因出现肺炎等并发症或基础疾病加重发展成重症病例，少数危重症病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等并发症而死亡。 流感呈季节性流行，每年11月至次年3月是其高发季。据WHO数据，全球范围内流感每年可致约5%~10%成人及20%~30%的儿童感染，造成多达500万例重症病例和65万例死亡。 接种流感疫苗是预防流感的有效手段，而抗流感药物是流感治疗的重要手段。据作用机制，目前抗流感药物主要分为神经氨酸酶抑制剂（NAI，如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦）、血凝素（HA）抑制剂（如阿比多尔）、RNA聚合酶抑制剂（如玛巴洛沙韦、法维拉韦）、M2离子通道阻滞剂（如金刚烷胺）几类。 其中神经氨酸酶抑制剂通过抑制神经氨酸酶活性，阻止其裂解宿主细胞表面的唾液酸，从而抑制成熟病毒颗粒释放。血凝素抑制剂通过抑制早期病毒与宿主细胞的识别和融合过程，阻止病毒进入细胞。RNA聚合酶抑制剂主要通过抑制流感病毒核糖核蛋白的聚合酶酸性蛋白（PA）和聚合酶碱性蛋白1（PB1）亚基来阻止病毒RNA的合成。M2离子通道阻滞剂通过阻断M2离子通道功能，抑制病毒脱壳过程，从而阻止病毒复制。 奥司他韦和玛巴洛沙韦是目前临床流感一线治疗药物，其中玛巴洛沙韦是近20年来首个采用创新作用机制的抗流感病毒新药，是一款创新的帽状结构依赖性核酸内切酶抑制剂，2018年在日本率先获批上市，2021年在国内获批。 玛巴洛沙韦是目前获批治疗流感的首个且唯一一个单剂量口服药物，能在24小时内停止病毒排毒，在既往健康的急性无并发症流感患者中进行的CAPSTONE-1临床实验数据显示：服用玛巴洛沙韦的患者的症状改善时间可以缩短26.5小时（安慰剂80.2h vs玛巴洛沙韦53.7h），退热时间可以缩短17.5小时（安慰剂42h vs 玛巴洛沙韦24.5h ）。 原研玛巴洛沙韦（商品名：Xofluza）由日本盐野义制药研发。2016年2月，罗氏与盐野义制药达成战略合作，获得玛巴洛沙韦的全球商业化权利（日本和中国台湾除外）。据罗氏财报，Xofluza 2023年、2024年销售额分别为0.9亿瑞士法郎和1.52亿瑞士法郎。 然而，由于流感病毒高突变率以及病毒之间重组现象的发生，已有的抗流感药物难以应对多变的流感病毒。据文献报道，口服一次玛巴洛沙韦后发生耐药性突变比例为2.2%~23.4%，儿童患者发生耐药比例更高。总体来看，目前临床亟需新型高效抗病毒新药。 据不完全统计，目前国内多款流感新药已报产，如青峰药业/银杏树药业的玛舒拉沙韦（GP681）、众生睿创的昂拉地韦（ZSP1273）、征祥医药的ZX-7101A（玛赛洛沙韦）、健康元的TG-1000。 其中玛舒拉沙韦（GP681）是青峰药业和银杏树药业联合开发的一种聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂，是一种前药，通过水解转化为活性代谢产物GP1707D07，选择性抑制流感病毒PA的帽依赖性核酸内切酶，从而抑制流感病毒的复制。 与传统抗流感药物相比，玛舒拉沙韦片仅需单剂量服用，适用于包括老人、儿童在内的广泛人群，且在感染后72小时内仍有效。而且，即使在奥司他韦耐药的情况下，GP681片依然能够发挥作用。 《Nature Medicine》上发表的3期临床试验结果显示：玛舒拉沙韦片可有效缩短流感症状缓解时间并快速清除病毒，同时具有良好的安全性和耐受性，耐药事件发生率低。相比安慰剂组，玛舒拉沙韦片的中位流感症状缓解时间显著缩短21小时，发热缓解时间显著缩短8.6小时。 2023年11月，玛舒拉沙韦在国内申请上市，用于治疗成人和5岁及以上儿童、青少年单纯性甲型和乙型流感，预计今年有望在国内获批。 昂拉地韦由众生睿创自主研发，是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制剂。临床前研究结果显示：昂拉地韦对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于玛巴洛沙韦以及奥司他韦，并且对于奥司他韦耐药的病毒株、玛巴洛沙韦耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。2023年12月，昂拉地韦治疗成人单纯性甲型流感的上市申请获CDE受理。 已公布的2期临床试验结果显示：昂拉地韦片600mg QD较安慰剂组能够显著缩短七项流感症状缓解时间（TTAS）和发热缓解时间，并能快速降低和清除体内流感病毒，且安全性、耐受性良好。 而已公布的3期临床试验结果显示：主要终点指标中位七项流感症状缓解时间（TTAS）较安慰剂组显著缩短>24小时（39%），其中H1亚型感染患者，较安慰剂组显著缩短>32小时（44%）；次要终点指标，中位发热缓解时间较安慰剂组显著缩短39%。昂拉地韦组在中位TTAS和发热缓解时间均比奥司他韦组缩短了近10%。此外，昂拉地韦在病毒学指标、安全性评价和耐药性风险方面也表现出显著优势。 ZX-7101A是征祥医药自主研发的新型帽依赖型核酸内切酶（CEN）抑制剂ZX-7101的前药，而ZX-7101在MDCK细胞中对H1N1、H3N2、H7N9和H9N2流感病毒表现出较强的广谱抗病毒活性。ZX-7101A的药代和药理学性质可以满足单次给药，用于预防和治疗甲型流感和乙型流感。 临床前研究显示：ZX-7101A对甲、乙型流感高和致病性禽流感有广谱抗病毒活性，体外抗病毒活性与巴洛沙韦相当。1期临床研究结果显示：在40-160mg剂量范围内，ZX-7101A药代动力学特征呈线性，t1/2为83.01~125.55。 ZX-7101A Vs安慰剂治疗成人无并发症单纯性流感的2/3临床试验结果显示：单剂量口服ZX-7101A能有效减轻流感症状，快速降低病毒水平并清除病毒，且无需要根据体重调整剂量。同时，ZX-7101A安全性与安慰剂组相当。 2024年2月，ZX-7101A在国内申请上市，用于治疗成人无并发症的单纯性流感。 TG-1000是一种新型帽依赖性核酸内切酶抑制剂，最初由太景医药研发，2023年3月健康元获得其在中华人民共和国，含中国香港及中国澳门特别行政区，但不包括中国台湾地区的开发、制造和商业化授权。该药是一种前体药物，通过酯酶水解作用可转化成活性成份TG-0527，抑制流感病毒聚合酶酸性蛋白核酸内切酶，从而抑制病毒RNA合成。 早期研究数据显示：TG-1000具有起效快、抑制病毒时间长、耐受性好、口服不受食物影响的特点，能同时有效抑制甲型、乙型流感病毒。 3期临床试验的初步统计分析结果显示：TG-1000组与安慰剂组的所有流感症状缓解的中位时间分别为60.9小时和87.9小时，达到主要疗效指标并具有统计学差异。安全性方面，试验中未发生死亡或与药物相关的严重不良反应，TG-1000组的不良事件（AE）发生率与安慰剂组相近。 TG-1000临床使用比较方便，单次口服即可有效阻断病毒复制及传播，且不受48小时内服药黄金期的限制。2024年8月，TG-1000在国内申请上市。 此外，安帝康生物、辰欣药业也积极开发流感新药。其中安帝康生物自主研发的玛氘诺沙韦（ADC189）是一款cap依赖型核酸内切酶抑制剂，2023年10月先声药业获得其在中国于流行性感冒（「流感」）适应症的独家商业化权益。 已有研究数据显示：玛氘诺沙韦片对甲型、乙型和高致病性禽流感病毒有显著的抗病毒活性和良好的安全性，且具有口服药效不受食物影响、更优的安全性等优势。而且，对比奥司他韦需要连服5天，玛氘诺沙韦片治疗成人及青少年甲型、乙型流感，全程口服剂量仅为“一粒”，并可在24小时内阻止流感病毒复制。 2024年4月，玛氘诺沙韦片治疗无并发症的急性流行性感冒青少年及成人患者的3期临床试验达到主要终点——玛氘诺沙韦片组中位缓解时间较安慰剂组改善26.543%, 相对安慰剂显示出显著的统计学疗效差异。安全性方面，玛氘诺沙韦片具有良好的安全性和耐受性，与研究药物相关的不良事件发生率低于安慰剂组。 辰欣药业的WXSH0208是其自主研发的一款口服小分子流感病毒RNA聚合酶PA亚基抑制剂。在体内药效学中，针对流感病毒小鼠感染模型进行体内药效及动物耐受性的探索和验证，发现WXSH0208在耐受性良好的剂量下，对乙流病毒的药效要优于或相当于上市的相关抑制剂药物，对甲流病毒的药效则相当。 已公布的2期临床试验结果显示:WXSH0208安全性和耐受性良好。与安慰剂相比，口服24小时后病毒滴度显著降低，有效缩短患者的恢复期，显著改善生活质量。目前，WXSH0208处于3期临床。 总结 流感病毒不断变异，抗流感新药的研发就不会终止。目前，罗氏抗流感药物玛巴洛沙韦在国内需求激增，亟需更多新型抗流感药物。我国药企不断发力流感领域，多款新药申请上市，期待国产创新抗流感新药早日获批上市，成为国民抗击流感的新利器。 参考资料：        1.《国内小分子抗流感病毒药物研发火热，又一款1类新药获批临床》.生物药大时代.2021年09月28日 2.《又双叒叕报产，RNA聚合酶抑制剂或成抗流感中坚力量》.CPHI制药在线.2024年08月19日 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

关注并星标CPHI制药在线 8月12日，健康元1类新药「TG-1000胶囊」的上市申请获CDE受理。TG-1000是一款创新抗流感新药，是一种新型帽依赖性核酸内切酶抑制剂，被开发用于12周岁及以上单纯性甲型和乙型流感急性感染无并发症患者。 TG-1000最早由太景医药研发（北京）有限公司以及太景生物科技股份有限公司研发。2023年3月，健康元获得TG-1000在中华人民共和国，含中国香港及中国澳门特别行政区，但不包括中国台湾地区的开发、制造和商业化授权。 TG-1000是一种前体药物，通过酯酶水解作用可转化成活性成份TG-0527，抑制流感病毒聚合酶酸性蛋白核酸内切酶，从而抑制病毒RNA合成。早期研究数据显示：TG-1000具有起效快、抑制病毒时间长、耐受性好、口服不受食物影响的特点，能同时有效抑制甲型、乙型流感病毒。 2023年9月，TG-1000针对12周岁及以上单纯性甲型和乙型流感急性感染无并发症患者的3期临床试验启动。初步统计分析结果显示：TG-1000组与安慰剂组的所有流感症状缓解的中位时间分别为60.9小时和87.9小时，达到主要疗效指标并具有统计学差异（P<0.0001）。安全性方面，试验中未发生死亡或与药物相关的严重不良反应，TG-1000组的不良事件（AE）发生率与安慰剂组相近。 此外，TG-1000临床使用比较方便，单次口服即可有效阻断病毒复制及传播，且不受48小时内服药黄金期的限制。期待TG-1000早日获批上市，造福流感患者。  国内多款RNA聚合酶抑制剂报产 流感是由流感病毒引起的传染性呼吸系统疾病，是目前世界上最严重的公共卫生挑战之一。据统计，全球每年流感季节性流行在全球可导致300万-500万例重症病例，29万-65万例呼吸道疾病相关死亡病例。 抗流感病毒药物是治疗和控制流感的重要手段之一，目前获批上市的抗流感病毒药物主要包括神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦)、血凝素抑制剂（如阿比多尔）和RNA聚合酶抑制剂（如玛巴洛沙韦、法维拉韦）三类。 据米内网数据，2021至2023年我国这三类RNA聚合酶抑制剂累计销售额超173亿元，连续三年增长率均超120%。具体品种来看，奥司他韦市场占比占比最大，超80%，2023年奥司他韦中国总销售额近88亿元。 不过未来抗流感病毒药物市场格局有望发生变化，以玛巴洛沙韦为代表的RNA聚合酶抑制剂或成为抗流感病毒药物的主力军。玛巴洛沙韦（商品名：速福达/Xofluza)是近20年来全球首款获批的全新机制抗流感药物，通过抑制流感病毒的cap-依赖型核酸内切酶来抑制病毒复制，已被批准用于流感的治疗和预防，适应症人群已扩大至5岁及以上儿童和成人。用于治疗时，应在流感症状出现不超过48小时内服药。而且，玛巴洛沙韦获批剂型除了片剂，还有混悬剂。 玛巴洛沙韦最早于2018年在日本获批，2021年在国内获批，其上市后销售额增速明显，据悉其2022年、2023年在国内的销售额分别为0.6亿元和超5亿元。 法维拉韦也属于RNA聚合酶抑制剂，但与玛巴洛沙韦不同，它是一种核苷类抗病毒药物，口服吸收后可在细胞内被磷酸化，转换为具有生物活性的法维拉韦核苷三磷酸（favipiravir-RTP），通过与病毒RNA聚合酶相互作用来抑制病毒基因组复制和转录，发挥抗病毒作用。该药被批准用于治疗成人新型或再次流行的流感（仅限于其它抗流感病药物治疗无效或效果不佳时使用）。不过，法维拉韦半衰期较短，需每日给药两次。 除了玛巴洛沙韦和法维拉韦，目前仅国内就有多款在研RNA聚合酶抑制剂，如昂拉地韦（ZSP1273，众生药业）、GP681(青峰药业/银杏树药业)、玛赛洛沙韦ZX-7101A，(征祥医药)、玛氘诺沙韦片（ADC189，先声药业/安帝康生物）、WXSH0208（辰欣药业）。由于流感病毒RNA聚合酶是由酸性蛋白（PA）、碱性蛋白1（PB1）和碱性蛋白2（PB2）三个亚基组成的异源三聚体复合物，其中PB1亚基主要参与病毒基因组的复制过程，PB2亚基主要负责与宿主pre-mRNA帽状结构结合，协助完成内切酶的剪切过程。在研RNA聚合酶抑制剂的作用位点存在差异。 其中昂拉地韦是一款聚合酶碱性蛋白2（PB2）抑制剂，临床前研究显示其对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于奥司他韦以及玛巴洛沙韦，且对于奥司他韦耐药的病毒株、玛巴洛沙韦耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。 已公布的昂拉地韦片治疗成人单纯性甲型流感的3期临床试验结果显示：主要终点指标中位七项流感症状（咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、发热或寒颤、肌肉或关节痛和疲劳）的缓解时间较安慰剂组显著缩短>24小时（39%），其中H1亚型感染患者较安慰剂组显著缩短>32小时。此外，昂拉地韦组患者的中位发热缓解时间较安慰剂组显著缩短39%。而且，在病毒学指标、安全性评价和耐药性风险方面，昂拉地韦也表现出显著的优势。2023年12月，昂拉地韦治疗成人单纯性甲型流感的上市申请获CDE受理。 GP681是一款聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂，它是一种前药，通过水解转化为活性代谢产物GP1707D07，选择性抑制流感病毒PA的帽依赖性核酸内切酶，从而抑制流感病毒的复制。临床前研究显示：GP681能广谱、高效地抑制病毒复制，对甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽流感病毒均有效。GP681使用方便，服用一次的剂量就可在一天内治愈流感，且能持续起效1周以上。2023年12月，GP681在国内申报上市，适应症可能为：青少年及成人无并发症的急性流感。 玛赛洛沙韦是新一代聚合酶酸性蛋白（PA）核酸内切酶抑制剂，具有广谱抗流感病毒的特性，对甲、乙型流感病毒、高致死禽流感病毒等均具有良好的抗病毒活性。其治疗成人无并发症的单纯性流感的3期临床试验已达到主要终点：玛赛洛沙韦给药组“所有流感症状缓解时间”较对照组显著缩短，具有统计学差异。而且，玛赛洛沙韦给药组流感病毒（RNA）转阴时间、发热缓解时间等次要终点指标也较对照组有显著缩短，且具有统计学差异。2024年2月，玛赛洛沙韦在国内申请上市。 玛氘诺沙韦是一款聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂，对甲型和乙型流感病毒均有效，包括对奥司他韦耐药的流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）。玛氘诺沙韦由安帝康生物自主研发，2023年10月先声药业获得其在中国的独家商业化权益。 临床试验结果显示：玛氘诺沙韦抗流感药效比肩玛巴洛沙韦，优于奥司他韦，且具有口服药效不受食物影响的优势，具有显著的疗效和较高的安全性。而且，玛氘诺沙韦使用方便，全病程仅需口服一粒，就可在24小时内阻止流感病毒复制。 玛氘诺沙韦治疗成人、青少年甲型、乙型流感的3期临床结果已达到临床主要终点，玛氘诺沙韦组所有流感症状缓解时间、病毒RNA及病毒滴度转阴时间均较安慰剂组有显著缩短（P<0.0001）。 目前，安帝康生物就玛氘诺沙韦片治疗流感的上市申请与中国国家药品监督管理局CDE进行沟通，以推进玛氘诺沙韦片的上市进程。此外，玛氘诺沙韦针对2~11周岁流感儿童患者的3期临床试验也已启动。 WXSH0208是辰欣药业研发的口服小分子流感病毒RNA聚合酶PA亚基抑制剂，拟用于甲型和乙型流感的治疗。在体内药效学中，针对流感病毒小鼠感染模型进行体内药效及动物耐受性的探索和验证，发现WXSH0208在耐受性良好的剂量下，对乙流病毒的药效要优于或相当于上市的相关抑制剂药物，对甲流病毒的药效则相当。目前，该药治疗成人无并发症的单纯性流感的2期临床试验正在进行中。 总结 整体来看，目前全球已批准多款抗流感病毒药物。但由于流感的季节性流行和爆发，畅销抗流感病毒药物奥司他韦还是经常出现断货。新型、高效抗流感病毒药物玛巴洛沙韦的获批上市为流感的预防和治疗带来新的选择，而且以其为代表的RNA聚合酶抑制剂成为抗流感病毒药物研发的新方向。目前，仅国内就有多款RNA聚合酶抑制剂申请上市，期待这些药物早日获批上市，成为抗击流感的中坚力量。 END END END END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~