Cefmenoxime Hydrochloride

摘要：二次干燥是冻干过程的最后阶段，在此阶段要从剩余产品中去除结合水。优化二次干燥对药品至关重要，因为该阶段占总干燥时间的 10% - 20%，运营成本的 12% - 20%。本章将对二次干燥进行文献综述，并介绍该领域的最新技术。主题包括热质传递建模概述、实验表征技术、影响二次干燥的关键工艺变量以及该领域的技术挑战。这些信息有望为二次干燥过程提供基本见解，并为那些寻求理解和优化该过程的人提供起点。 1 引言 冷冻干燥是一种脱水过程，广泛用于生物材料和药品的长期保存，如蛋白质、疫苗、抗肿瘤药物、肽激素和高质量食品。该过程包括三个连续步骤： 冷冻：将材料的温度降低，使水变成冰。 初级干燥（升华）：通过降低腔室压力至接近真空条件，并向材料供热，使冰升华。留下多孔饼状结构。 二次干燥（解吸）：在初级干燥结束后，一定量的水与饼状固体基质物理或化学结合（占 5% - 35% 重量比）。通过将饼状温度升高到高于初级干燥阶段的温度来去除这些结合水。通常在 15 - 40°C 的温度下加热 3 - 25 小时，以使最终产品的残留水分达到 1wt% 或更低。 在上述三个步骤中，二次干燥阶段可能是最不被理解的。二次干燥很重要，因为药品的储存稳定性取决于最终的残留水分含量，适当去除结合水可以使产品在室温下储存数月或数年。此外，二次干燥阶段对于提高整体干燥效率也至关重要，因为该阶段占总干燥时间的 10% - 20%，运营成本的 12% - 20%。 本章将重点讨论二次干燥的物理和化学性质。在此之前，文献中有几篇优秀的论文讨论了该过程的各个方面。这些研究包括研究水解析出的速率限制步骤、关键工艺变量（即搁板温度、腔室压力、比表面积和水蒸气分压等）对二次干燥动力学的影响、实时观察解吸动力学以及对二次干燥过程进行建模。尽管进行了这些研究，但二次干燥的一个关键挑战是缺乏与初级干燥模型具有可比性的准确性和灵活性的稳健模型。因此，重新审视以前的研究并澄清二次干燥中的不确定性对于进一步理解和优化该过程至关重要。 本章的目的是介绍二次干燥的重要观察结果、最新技术和技术挑战，为理解该过程提供帮助。我们希望本章能够帮助消除一些与二次干燥相关的不确定性，为未来的研究和工业应用提供参考。在第 2 节中，我们描述了用于质量和热传递的经验模型和理论模型。在第 3 节中，我们介绍了用于二次干燥和冻干饼表征的监测和表征方法。在第 4 节中，我们描述了在二次干燥中起主要作用的关键工艺变量。第 5 节讨论了二次干燥目前面临的挑战。结论在第 6 节给出。 2 二次干燥建模2.1 解吸动力学模型 升华后，初始水分含量的 5% - 35% 仍会以结合水的形式存在。结合水的存在是由于物理吸附到多孔饼上和 / 或通过与固体结构基质形成化学键（如甘露醇水合物）而产生的化学吸附。在二次干燥过程中，有几种传质模式对除水动力学起作用：（a）固态水分子的扩散；（b）固 - 气界面的蒸发；（c）水蒸气通过饼状孔隙的传输；（d）水蒸气在冷凝器的克努森流动。大量实验观察表明，饼的厚度和腔室压力（高达 200 mTorr）对结合水的去除速率影响不大，而比表面积增加时，除水速率会提高。这些观察结果表明，二次干燥过程中的速率限制步骤是水分子在固态中的扩散或在固 - 气界面的蒸发。冻干饼中的蒸汽传输很少是速率限制因素。 已经提出了各种模型方程来描述结合水从饼中去除的速率与饼的水分含量之间的关系。最常见的表达式表明，结合水的浓度服从一级动力学，速率与饼中当前水分含量与平衡水分含量之间的差异成正比： 在上述方程中， 是水分含量， 是有效解吸速率常数， 是平衡水分含量。速率常数 是根据水分含量随时间的变化等实验数据计算得出的（见第 3.3.1 节）。如图 1 所示， 的总体趋势表明，它随着温度的升高而增加，遵循阿累尼乌斯关系： 图1 从二次干燥数据评估的解吸速率常数的阿伦尼乌斯图。根据阿伦尼乌斯方程拟合得到的活化能为Ea = 8136 J/mol，先验因子为kg,0 = 3.34 × 10^-3 s^-1。 其中， 是在参考温度 下的速率常数， 是水通过固体扩散的活化能， 是理想气体常数。在这里，当其他因素不变时， 被认为与孔径和产品的比表面积有关。对于速率限制步骤是水分通过固体扩散的特定情况，速率常数 有时用水分在固体中的扩散常数 来描述。在这种情况下， 在长时间极限下（ ）表现为 的比例关系，其中 是水分在固相扩散前的平均距离， 表现出温度依赖性： 方程（1）中的平衡水分含量 在早期的一些工作中被忽略了，尽管它在定量描述结合水动力学方面很重要。关于平衡水分含量的基本建模仍然是一个开放领域，因为对于药品应用，在微观尺度上对结合水吸附 / 解吸的热力学研究很少。尽管如此，已经提出了几种经验和半经验方程来描述平衡水分含量与水活度和 / 或产品温度的函数关系，其中水活度 定义为饼的蒸汽压与相同温度和腔室压力下纯水平蒸汽压之比。平衡水分含量 通常用各种解吸 / 吸附等温线方程描述，如 GAB 方程、朗缪尔方程、修正朗缪尔等温线、分段线性模型或经验拟合模型（见表 1）。 Kodama 等人提出了另一种平衡水分含量与温度的关系，适用于 10wt% 蔗糖饼，其中 和 50°C，二次干燥过程中 Pa。平衡水分含量似乎满足以下关系： 其中， 和 是比例参数。Yoon 和 Narsimhan（2022 年）表明，5wt% 蔗糖饼也符合这一趋势，并且在 20°C < T < 40°C 和 mTorr 的条件下，甘露醇的平衡水分含量在两个阶段表现出不同的特征。在第一个阶段（ ），平衡水分含量与温度无关；而在第二个阶段，它表现出与蔗糖相同的缩放关系 。 Trelea 等人测量了乳酸菌在二次干燥过程中的水分含量，观察到两种不同的干燥时间尺度 —— 快速干燥动力学（长达 3 小时） followed by slower kinetics。他们提出，这些不同的时间尺度对应于不同形式的结合水（单层、多层、水分子簇等）的解吸，每种形式都遵循一级动力学，如方程（1）所示。这些结果表明，对于具有更复杂物理结构的系统，可能需要更精确的干燥模型，该模型除了考虑水分扩散外，还应包括其他机制来描述固体中的水分运动。2.2 传热模型 为了使用前面章节讨论的解吸模型，需要确定二次干燥过程中的产品温度。虽然产品温度可以在实验中测量，但也可以通过传热建模来估计。下面，我们讨论文献中使用的几种传热模型以及每种模型的优缺点。 图2 在二次干燥过程中，含有5%（重量/体积）蔗糖（矩形）和5%（重量/体积）甘露醇（圆形）的水溶液的平衡残余水分含量与平衡产品温度之间的关系。2.2.1 经验 / 简化模型 经验传热模型最初是通过在不同的腔室温度、腔室压力、产品配方（赋形剂及其浓度）和冻干机中瓶的位置进行多次实验确定的。最简单的经验模型是由 Pisano 等人和 Kodama 等人提出的。他们假设饼、塞子和瓶的温度在整个干燥过程中是均匀的。如果向瓶提供的热量为 ，则饼的温度随时间的变化为： 其中， 是一个经验热容，是在初步运行中作为拟合参数使用的。如果忽略解吸对温度曲线的影响，上述模型等同于集总电容模型（见第 2.2.2.3 节）。 Sahni 和 Pikal开发了一个基于 Excel 的工具盒，用于估计饼的温度和水分含量。在这个工具盒中，干层被视为两个大小相等的区域（顶部和底部），具有均匀的温度和水分含量。顶部和底部区域的水分含量（ 和 ）遵循一级解吸动力学方程（方程 1）。底部区域的温度由于来自底部搁板的传热系数和该区域去除水分的潜热而发生变化。对于饼的顶部区域，使用不同的传热系数从顶部瓶进行类似的计算 。在这里，顶部和底部区域不相互通信（即完全解耦）。Excel 工具盒根据实验数据找到活化能 和速率常数 的最佳拟合，然后计算不同条件下的饼温度和水分含量。Assegehegn 等人提出的另一个模型是通过输入和输出参数进行回归建模得到的。在这个模型中，残留水分含量、玻璃化转变温度和复溶时间被估计为干燥温度和干燥时间的函数，用于优化工艺设计空间。2.2.2 理论模型 二次干燥过程中的温度也通过非稳态偏微分方程进行了数学研究。在本节中，我们将介绍如何求解温度方程和具有特定初始条件的动力学模型。根据感兴趣的应用，将展示不同复杂程度的模型。2.2.2.1 高保真模型：全 3D 模拟 通过求解冻干机中瓶几何形状的全三维能量和质量平衡方程，来确定饼、空气和瓶的温度。近年来，热质传递方程通过有限元法离散化，并在多物理场软件中求解。模拟中的每个元素都被分配了不同的物理属性（例如密度、热容和热导率），这取决于该元素是对应于饼、空气还是玻璃。我们求解以下能量平衡方程： 图3 每种理论模型的系统定义。（a）基于三维模拟的高保真（HF）模型，（b）基于零维集总电容近似的低保真（LF）模型，以及（c）基于一维平均方程和热电路的中保真（IF）模型。 在上述方程中，下标 是材料的索引（ 空气或玻璃），相应的量（ ）是相关的密度、热容和热导率。量（ ）是饼的密度、热容和热导率。量 是温度， 是时间， 是去除结合水的潜热， 是干燥饼中的水分含量。对于方程（6a），左边表示能量积累，而右边表示传导和解析引起的能量传递。由于瓶的影响（见第 4.3 节），潜热 对整体温度曲线的影响不大，因此，在大多数情况下，方程（6a）右边的最后一项可以忽略不计。 在任何两种材料的界面处，温度和热通量被假设为连续的。其他传热边界条件为： 在上述方程中， 是底部的热通量， 是二次干燥时瓶底部与冷凝器之间的传热系数， 是搁板温度， 是材料的温度， 是腔室与瓶顶部之间的有效传热系数， 是腔室的总体温度。注意：边界条件可能会根据系统的不同而有所变化（即辐射传热、有效（组合）传热、无热通量）。参数 、 和 通常是通过实验确定的。 水分含量 的传质方程是前面章节讨论的解吸动力学模型（方程 1）。由于温度曲线在饼中可能会发生空间变化，因此饼中的水分含量也可能会发生空间变化。 图 4a 显示了该模型在不同时间点预测的典型温度和水分含量曲线。初始条件是初级干燥结束时的相同实验条件（ ， ）。总体而言，我们看到温度曲线在 z 方向上发生变化，但在瓶的径向方向上变化不大，这是因为在冻干机中均匀传热的情况下， 在 处。当传热不均匀时，例如当瓶的位置靠近腔室壁或前门时，全 3D 模拟比其他简化方法（1D 和 0D 模型）更有用和准确。在这种情况下，需要考虑径向方向的传热作为侧壁的边界条件，或者需要对整个冻干机而不是单个瓶进行传热求解。 图4 (a) 在二次干燥的不同时间快照（0、0.5、1、3和6小时）通过三维模拟预测的温度和水分分布。初始条件与一次干燥结束时的实验条件相同（0.5%（重量）蔗糖饼，T = -11°C，cw = 4.1%）。2.2.2.2 中等保真模型：1D 平均方程 当径向方向的温度变化较小时，1D 平均方程方法是有效的。通过假设轴对称几何形状和 z 方向的主导传热，可以开发一个有效的 1D 方程来描述二次干燥过程中瓶内的温度曲线。我们将瓶沿 z 方向分为两个区域（图 3c）—— 包含饼的区域（ ）和瓶的空部分（ ）。每个区域的有效热导率将由热电路 diagram（图 3c）给出，每个区域的总热质量将是组成部分的热质量之和。我们还将忽略解吸过程中去除结合水的潜热。控制能量方程为： 在上述方程中， 、 和 是第一个区域（ ）的温度、有效热导率和单位体积热质量，而 、 和 是第二个区域（ ）的相应量。 和 的表达式为： 其中 α 是材料（蛋糕、空气或玻璃）的索引，而 ρα、Cp,α 和 Vα 分别是所关注区域内该材料的密度、热容和体积。有效热导率由图 3c 中的热路确定。其表达式见文献 。 其中，  是空气的热导率，  是蛋糕的热导率，  是玻璃小瓶的热导率；  是小瓶的横截面积，  是区域 1 中空气占据的横截面积，  是区域 2 中空气占据的横截面积，  是蛋糕占据的横截面积，  是玻璃壁（沿 z 方向）的横截面积。式（10）的传热边界条件表示为： 由于这些方程具有单向耦合的特性，结合水脱除的动力学过程不会影响温度分布，但温度分布会改变结合水的脱除情况。水分含量   的方程是在 2.1 节中讨论过的解吸动力学模型（方程 1）。初始条件对应于实验中初级干燥结束时小瓶内的温度和水分含量。 2.2.2.3 低精度模型：零维集总热容模型低精度模型假定整个小瓶和瓶内蛋糕的温度均匀。能量平衡包括整个小瓶内的能量积累、来自搁板的热传递、从小瓶顶部的热传递，以及释放结合水所涉及的焓： 在上述方程中，  是整个小瓶（包括蛋糕、玻璃和空气）的热质量，  是小瓶底部的面积，  是解吸潜热，  是干燥后蛋糕中的水分含量。我们注意到，这种集总热容方法应能让我们大致了解温度随时间的演变情况，但不应期望其具有定量准确性，因为集总热容假设仅在毕奥数   时严格成立，其中   是基于热路计算得到的整个小瓶的有效热导率。一般来说，如果查看文献中的冷冻干燥数据，在大多数实验设置中，毕奥数   ，蛋糕内温度在空间上是均匀的，但由于空气的热阻较高，小瓶内空气区域的温度在空间上是变化的。由于温度在空间上是均匀的，能量和质量平衡简化为关于温度和水分含量   随时间变化的两个常微分方程，其中   的方程是前面讨论过的解吸方程（1）。这些微分方程通过龙格 - 库塔法在给定初始条件下求解。 3.二次干燥过程及冻干蛋糕的表征 本节介绍几种用于表征二次干燥过程中传热和结合水脱除情况的实验技术。此类测量对于监测干燥过程以及获取传热和传质建模所需的材料和工艺参数至关重要。 3.1 温度测量温度测量无疑是工业中用于做出有关开发、优化和扩大冷冻干燥操作决策的最重要信息之一，避免产生诸如塌陷、熔化或开裂等主要产品缺陷。内尔等人（2017 年）介绍了最先进的监测方法，并强调了温度测量的重要性。通常有两种用于监测产品温度的设备：（a）热电偶和（b）热电阻温度探测器（RTD）。热电偶由两根不同金属组合（如铬、铝、铁、康铜、铜、铂和铑）的导线制成，两根导线形成一个电接点。当两根导线的端点暴露在不同温度下时，会产生塞贝克效应。它会在电路中产生电流，以及与两个接点之间温度差成比例的电压差。热电偶通常响应时间快，可测量某一特定小区域的温度。然而，由于涉及低温，只有有限的金属组合可应用于冷冻干燥，并且热电偶对小瓶内的位置很敏感，这可能会影响测量数据。另一种测量设备，即 RTD，是基于对金属（如铂）电阻的操控，该电阻会根据温度精确变化。在此，惠斯通电桥电路用于测量金属探头（传感元件）的电阻，进而计算温度。在给定设置中，RTD 测量的是传感元件表面平均温度。与热电偶相比，RTD 在更宽的温度范围、准确度、精度、线性度和稳定性方面表现更好。然而，如果测量元件部分从冰和干燥蛋糕中检测温度，它可能会给出误导性的产品温度，并且在电缆长度方面存在限制。热电偶和 RTD 都有各自独特的优缺点；因此，应考虑它们的特性来正确选择，以监测二次干燥过程。 目前，在工艺开发中，尤其是在实验室和中试规模中，主要使用有线探针来监测产品温度。这些探针通常仅限于实验室级别的单次装载系统，而不是商业级别中的自动装载。展望未来，下一代无线温度传感系统正在出现，用于冷冻干燥。这些温度传感器有潜力避免侵入性测量，并且由于其在良好生产规范（GMP）环境中具有很大的前景，因此很可能会成为未来技术发展的优先事项。 3.2 热通量测量  热通量测量是一种用于获取系统热性能以及在冷冻干燥过程中监测产品温度和关键终点的新技术。最近，一些研究人员在冻干过程中监测了热通量，并通过在搁板和蛋糕底部放置温度探针以及在几个小瓶下方放置热通量传感器，测量了小瓶的热传递系数 Kv。图 5a 显示了在一次干燥和二次干燥期间搁板和蛋糕的温度随时间的变化曲线，图 5b 显示了热通量与搁板和蛋糕之间的温差（Tsh – Tp）的相应测量值。Yoon 和 Narsimhan（2022）将该图标记为六个不同的区域。 图5 (a) 一次干燥和二次干燥期间搁板和饼层的温度随时间变化的曲线，分为6个不同的区域（区域1：一次干燥的升温阶段（0 < t < 0.33 h），搁板温度从冻结温度升至一次干燥温度；区域2：升华阶段，搁板温度和饼层温度相对稳定；区域3：在观测点处冰向饼层的转变；区域4：一次干燥的结束阶段，大部分升华已完成，饼层温度上升；区域5：二次干燥的升温阶段；区域6：搁板温度恒定时的二次干燥阶段）。(b) 一次干燥和二次干燥期间搁板与饼层之间的热通量与温度差（Tsh – Tp）的测量值。 通常，在第一阶段和第二阶段（0 < t < 10 h）测量一次干燥的热传递系数，此时热通量与温差的比值保持恒定。二次干燥的热传递系数是在第五阶段和第六阶段测量的。为了估算小瓶的热传递系数 Kv，首先定义传感器的总热传递系数 Ktot 为图 5b 中测量的热通量与温差的比值，即 Ktot = q/(Tsh – Tp)。请注意，这个热传递系数包括了小瓶和空气的贡献，因为传感器部分被小瓶占据（即总共有 N 个小瓶）。因此，为了获得小瓶的热传递系数，必须从 Ktot 中减去空气的贡献（这是通过在没有小瓶的情况下进行测量得出的，详细内容见 Yoon 和 Narsimhan（2022））。粗略一看图 5b 可以发现，二次干燥期间的热传递系数与一次干燥相比有很大不同。人们认为这种现象的出现是由于冷冻干燥机中的水蒸气发生了变化，这改变了小瓶底部与搁板之间的气体导热性，并且由于升华作用也改变了腔室中的流速。这一现象对热量和质量传递建模有着重大影响。更多细节将在第 5 节中讨论。 3.3 水分含量干燥饼状物的水分含量用于估算去除结合水的动力学参数，如速率常数（kg）、活化能（Ea）和平衡水分含量（ ）。此外，水分含量是决定最终产品长期稳定性的最重要信息之一。基于这些原因，多年来已经开发出许多方法来测量冻干过程中的水分含量。 水分含量可以使用卡尔・费休滴定法（KFT）、热重分析（TGA）、水分分析仪（例如 Vapor Pro）或近红外光谱法（NIR）直接从样品中测量。 卡尔・费休滴定法（KFT）基于二氧化硫和碘之间的氧化反应： 通过向小瓶中逐量添加等摩尔的碘和二氧化硫直至过量，就可以计算出小瓶中的水分含量。热重分析（TGA）在逐渐升温的过程中，与参考系统对比追踪质量损失。水分分析仪对样品小瓶施加高温以蒸发所有水分，将干燥气体通入加热后的样品，并通过传感器测量离开样品的水分含量。近红外光谱法（NIR）测量红外光谱中的水信号（吸光度），该信号在 6897  和 5155   附近有两个不同的波段。对于直接测定残余水分含量，在二次干燥过程中，可以采用样品抽取法，定期从冷冻干燥机中取出小瓶。 下面详细讨论二次干燥过程中测量水分含量的另外两种技术：压力上升测试（PRT）和可调谐二极管激光吸收光谱法（TDLAS）。这两种方法作为非侵入式实时监测水分含量的手段，近年来在二次干燥领域越来越受欢迎。 3.3.1 压力上升测试（PRT） 在当前使用开环控制的冻干操作中，腔室压力是用于预设参数的典型过程输入参数之一。压力通常由电容压力计和皮拉尼真空计组合测量。由于皮拉尼真空计对腔室内水蒸气的相对含量敏感，皮拉尼真空计与电容压力计读数之间的差异表明了腔室内水蒸气的组成。这一原理已被用于估算一次干燥的终点。腔室压力不仅可以指示一次干燥的终点，还可以通过一种类似的、称为压力上升测试（PRT）的方法，非侵入式地推断二次干燥过程中的残余水分。如果假设腔室压力可以用理想气体定律表示，并且腔室压力的变化主要来自结合水的去除，那么可以得到腔室内水的变化速率（ ）的以下表达式： 式中，  为腔室压力，  为腔室体积，  为理想气体常数，  为水的分子量。监测压力能够实时计算系统中的残余水分含量和蒸汽流速，有助于判断是否需要延长当前干燥阶段的处理时间 。3.3.2 可调谐二极管激光吸收光谱法 蒸汽流量也可通过可调谐二极管激光吸收光谱法（TDLAS）进行测量。该技术用于测量气体混合物中特定化学物质（如水蒸气）的浓度。其原理是气体分子会吸收电磁光谱中特定波长（频率）的光。由于目标气体的浓度与吸光度成正比，因此可根据朗伯 - 比尔定律，通过光束传播路径长度和吸收系数计算出物质浓度 。TDLAS 需要一条足够长的管道连接干燥腔室和冷凝器，以便在与蒸汽流法线方向有足够差异的角度进行吸收测量 。 与其他方法相比，TDLAS 具有多项优势。TDLAS 属于非接触式测量，能够检测到极低浓度的水蒸气。它还可以在实时测量中测定其他物理量，如温度、压力和气体的质量通量 。图 6 展示了通过 TDLAS 检测到的水蒸气质量流量示例 。如果已知二次干燥开始时的初始水分含量，还可以通过对测量得到的质量流量进行时间积分，得出样品瓶中的残余水分。图 6 还将 TDLAS 预测的残余水分含量与卡尔费休滴定法的直接测量结果进行了对比 。总体而言，在搁板温度   的情况下，当残余水分含量低于 3% 时，TDLAS 会略微高估该数值；不过，它与卡尔费休滴定法的测量结果总体上吻合度较好。通过对质量流量进行积分，施奈德等人得出结论，利用 TDLAS 积分得到的质量可用于计算残余水分的减少量。 图6 平均TDLAS质量流量及相应水分含量计算的概述。对TDLAS质量流量随时间进行积分，可以分别计算出在Tsh = -10°C和Tsh = 0°C时的残余水分含量。小空心三角形：TDLAS质量流量（-10°C）；小星号：TDLAS质量流量（0°C）；大实心正方形：卡尔费休残余水分含量（-10°C）；大空心正方形：TDLAS测得的残余水分含量（-10°C）；大实心圆圈：卡尔费休残余水分含量（0°C）；大空心圆圈：TDLAS测得的残余水分含量（0°C）。3.4 冻干饼的性质3.4.1 冻干饼的结构 冻干饼的孔隙结构在一次干燥和二次干燥过程中对传质起着关键作用。例如，较小的孔隙会延长一次干燥时间，因为在升华过程中，它们会降低通过饼体的蒸汽流速 。然而，同样的效应却会加快二次干燥进程，因为较小的孔隙增加了去除结合水的表面积 。孔隙结构通常由水冻结成冰的过程所决定，并且受冷冻速率、受控 / 非受控成核、退火以及成核剂的显著影响 。在多孔介质领域的文献中，有许多用于描述材料孔隙结构的参数，每个参数在不同应用场景中各有用处，且详细程度各异。在冻干领域应用最为广泛的是比表面积（SSA），其定义为单位质量饼体的孔隙表面积。 测定冻干饼比表面积最常用的方法之一，是测量不同压力下氮气的气体吸附等温线。将数据拟合到布鲁诺尔 - 埃米特 - 特勒（BET）吸附理论，就可以估算出气体的最大表面覆盖量，进而得到孔隙的比表面积 。类似地，将数据拟合到巴雷特 - 乔伊纳 - 哈伦达（BJH）理论，能够获得孔径分布的估计值。其他可用于测量比表面积的方法包括微 X 射线计算机断层扫描（CT）以及对饼体横截面进行扫描电子显微镜（SEM）成像 。 在通过实验测定比表面积后，可以使用毛细管模型估算平均孔径： 在上述方程中，  是干燥饼的密度，  是固体含量，  是孔隙的有效半径。例如，康斯坦丁尼迪斯等人测定了在受控和非受控成核条件下，5%（质量分数）甘露醇冻干饼的比表面积。在非受控成核情况下，操作条件为：冷冻阶段，搁板温度   ；一次干燥阶段，搁板温度以   的升温速率从   升至   ，腔室压力   毫托；二次干燥阶段，搁板温度以   的升温速率从   升至   ，持续 3 小时。受控成核的条件与之相同，只是在冷冻过程中，腔室会以精确方式进行加压和减压，并额外保持 15 分钟。在非受控成核情况下，  为   微米，平均比表面积为   平方米 / 克；而在受控成核情况下，  为   微米，平均比表面积为   平方米 / 克。请注意，孔径受过冷程度的影响很大，在给定固体含量的情况下，比表面积仅由孔径决定。 3.4.2 玻璃化转变温度与塌陷温度 玻璃化转变温度   的特征是过饱和冷冻浓缩物与玻璃态固体之间的转变，而塌陷温度   在实验中表示肉眼观察到塌陷时的温度。了解干燥产品的这两种温度转变对于冷冻干燥循环至关重要，因为在这些温度以上进行干燥可能会产生缺陷，严重影响产品质量，如变形、收缩、开裂、塌陷、熔化以及蛋白质不稳定。当温度高于玻璃化转变温度时，多孔饼的流动性增加，导致饼结构受损。在实际应用中，在冷冻干燥常用的低温升温速率下测量时，塌陷温度比玻璃化转变温度略高（  ）。因此，玻璃化转变温度通常被用作保守估计，以防止饼体塌陷。 一般来说，饼体结构的大多数损坏发生在一次干燥过程中，当产品温度超过玻璃化转变温度时就会出现。二次干燥过程中饼体结构也有可能塌陷，因为此阶段的搁板温度会高于一次干燥阶段，目的是解吸结合水。因此，为避免结构损坏，在控制产品温度时应谨慎考虑，确保不超过配方的   或   。 冻干产品的玻璃化转变温度（  ）可以通过差示扫描量热法记录。在该设备中，样品和参考材料以一定的升温速率加热，记录提供给两种材料的热量差异。这些信息可用于推断热转变温度，如玻璃化转变温度（  ）和共晶熔化温度（  ）。同时，冷冻干燥显微镜（FDM）也可以通过在冷冻干燥循环过程中对饼体结构进行光学观察来捕捉塌陷温度（  ）。FDM 设备由一个小型冷冻干燥腔室、冷却液（液氮）流动系统、显微镜和成像传感器组成。干燥循环通过成像单元进行监测，并记录视觉数据用于分析。当干燥饼体结构出现塌陷时，通过实验确定起始温度。 4. 二次干燥过程中的关键工艺变量 4.1 一般操作条件 二次干燥过程中的腔室压力可以与一次干燥阶段保持相同，也可以升高压力操作。一般来说，腔室压力（最高达 200 毫托）对结合水的去除速率影响不大。 在温度方面，二次干燥在高于一次干燥阶段的温度下完成，典型的搁板温度在   至   之间。一般而言，对于蛋白质配方，在   下进行   小时的二次干燥是可以接受的。然而，特别是对于某些情况，如基于甘露醇的配方，某些亚稳水合物可能会导致残留水合物水的重新分布，从而在储存过程中引起结构松弛。因此，与其他配方相比，二次干燥应在更高的温度（  ）下进行   小时，以去除甘露醇半水合物。 另一个关键考虑因素是二次干燥开始时的升温速率。在极端情况下，一些文献中升温速率高达   ，但无定形产品可能需要较慢的升温速率，以避免在二次干燥过程中塌陷。对于无定形产品，建议以   的速率缓慢升温，直至达到设定点；而对于结晶配方，建议稍微快一点的升温速率（  ），因为结晶结构的塌陷温度会更高。 最终产品的目标水分含量因产品而异，具有特定要求。干燥产品的最终水分含量典型范围在   至   之间。具体来说，蛋白质的最终水分含量低于   %（质量分数），疫苗的水分含量范围在   至   之间。由于稳定性受最终产品水分含量的影响很大，在大多数情况下，产品中水分越少越有利于长期储存（见 5.1 节）。然而，对于某些复杂的生物配方，脱水应力可能会出现，这可能会改变蛋白质结构。在二次干燥过程中必须考虑这些因素。 4.2 温度的影响 控制二次干燥的主要参数是搁板温度。允许干燥的搁板温度曲线因配方而异。这是因为：（1）如果温度上升速率过快或产品温度超过 Tg 或 Tc，可能会发生蛋糕坍塌；（2）蛋白质的稳定性是温度的函数；（3）二次干燥速率（解吸）显著受到搁板温度和系统热质量的影响。因此，在开发配方的冷冻干燥循环时，必须仔细考虑二次干燥期间的搁板温度。  为了加速二次干燥，搁板温度应尽可能高，但不能导致蛋糕失效或蛋白质变性，因为结合水去除的动力学高度依赖于温度，呈阿伦尼乌斯形式。如前几节所述，初次干燥结束时，残留水分含量为 5%–35%，玻璃化转变温度和坍塌温度仍然相当低。然而，随着蛋糕内水分的去除，玻璃化转变温度会上升。因此，一般的经验法则是确保搁板温度的上升速率低于 Tg 的上升速率，以避免蛋糕出现收缩、开裂、坍塌、熔化、聚集和化学降解等缺陷。这意味着在二次干燥中快速将搁板温度升至设定点会带来与产品形态相关的高产品缺陷风险。  在某些情况下，高于 Tg 的冷冻干燥可能会缩短干燥时间。如果蛋白质浓度足够高，在 Tg 和 Tc 之间进行冷冻干燥会产生药学上可接受的外观。研究表明，坍塌蛋糕的蛋白质稳定性得到改善或与未坍塌蛋糕相似。然而，蛋糕的外观通常是冻干产品的关键质量属性，因此可能不被首选。 4.3 西林瓶的影响 考虑到西林瓶在冷冻干燥中的重要性已被认可，因为它有助于在冻干过程中的热传递。在最近的一项研究中，Yoon 和 Narsimhan指出，西林瓶的热质量在确定二次干燥期间蛋糕的温度曲线方面起着巨大的作用，因为供应的热量中有 90%–95% 被西林瓶壁吸收，而不是蛋糕。因此，蛋糕的热性质和结合水去除的潜热对产品温度的影响最小。图 7 显示了在不同搁板温度（15°C≤ Tsh ≤35°C）下，甘露醇和蔗糖在二次干燥期间的温度曲线。尽管（a）它们具有不同的热性质（例如，导热性和比热容），以及（b）蔗糖蛋糕收缩并与玻璃壁部分失去接触，但两种辅料的温度曲线无法区分。这是有力的证据，表明蛋糕的热性质在整个热传递中起着次要作用。同一位作者还报告说，当考虑脱附的焓时，以及当忽略这一项时，蛋糕中的平均温度曲线无法区分。这一观察结果表明，通过在能量平衡中忽略脱附热，可以大大简化控制方程，这允许使用单向耦合来描述质量平衡。 图7 比较含有5%（重量/体积）蔗糖（红色）和5%（重量/体积）甘露醇（蓝色）的水溶液在二次干燥过程中的产品温度曲线。二次干燥过程中的搁板温度为（a）15°C，（b）25°C和（c）35°C。 4.4 比表面积的影响 为了说明比表面积（SSA）的影响，我们将从冻干过程的冷冻阶段开始。在冷冻步骤中，过冷度的程度决定了成核速率以及形成的冰核的大小。当这种冰升华时，它留下了一个多孔的蛋糕，其结构（几何形状和孔径分布）与冰核的大小有关。因此，影响过冷度的因素在确定蛋糕的比表面积方面起着重要作用 。例如，由于多种因素（如超声波成核、较高的成核温度和减压）导致的过冷度较低，会产生较大的孔径，因此比表面积较小。  比表面积与初次干燥期间干产品层的质量传递阻力密切相关。换句话说，应以较小的比表面积为目标进行初次干燥，因为较大的孔径在升华过程中会促进更快的蒸汽流速通过蛋糕。然而，在二次干燥期间，比表面积的影响则相反，因为较大的表面积对于增加结合水去除的质量传递很重要。因此，在考虑比表面积对干燥的影响时，必须考虑这两种相互竞争的影响。一般来说，由于初次干燥阶段在冷冻干燥过程中耗时较长，较大的孔径（较小的比表面积）更为有利。  如图 8 所示，Oddone 等人与文献中报告的关于残留水分含量和比表面积的一般趋势达成了很好的一致。扫描电子显微镜（SEM）图像和水分分布表明，控制冷冻（真空诱导成核）比非控制冷冻（搁板温度上升冷冻）产生更大的孔径。较大的孔径导致结合水去除速度更慢，二次干燥结束时残留水分更多。 图8 (a) 真空诱导成核（圆形）和搁板斜坡冷冻（方形）情况下，在一次干燥结束（实心符号）和二次干燥结束（空心符号）时观察到的小瓶批次中残余水分分布的示例。还展示了通过（b）真空诱导成核和（c）搁板斜坡冷冻冻干的两种甘露醇样品的扫描电子显微镜（SEM）照片。 4.5 辅料的影响 除非辅料的形态（结晶或无定形）不同，否则实验观察到，只要使用相同的浓度和相同的工艺条件（冷冻温度、初次和二次干燥时间等），不同的辅料并不会显著改变干燥蛋糕的孔结构（形状、单元大小和单元壁厚）。Hedberg 等人报告说，蔗糖和海藻糖的冻干蛋糕显示出类似的微观结构，只是蔗糖蛋糕的单元壁略厚，单元大小比海藻糖大，无论是 20 wt.% 还是 40 wt.% 。然而，即使孔结构相似，不同的辅料在结合水去除方面仍显示出差异。我们注意到，辅料的化学性质改变了蛋糕的平衡水分等温线，以及结合水去除的动力学参数（例如，动力学常数 kg,0 和活化能 Ea）。如表 2 所示，Fakes 等人研究了在冻干过程中常用的六种填充剂的水分吸附行为——甘露醇、无水乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐 40 和聚维酮 K24。这些材料在相同的浓度下经过相同的条件进行冻干，并且在 25°C 下作为相对湿度的函数，确定了冻干前后的水分吸附行为。尽管所有产品都经过了相同的循环，但它们显示出不同的吸附行为，并且根据辅料或在冻干过程中形成的晶体结构，需要不同水平的水分含量以达到最佳稳定性。  当辅料的浓度发生变化时，孔径和比表面积会发生变化，从而改变结合水去除速率。Devi 和 Williams还比较了不同浓度下干燥蛋糕的蜂窝结构。图 9 显示，随着浓度的增加，单元格的大小变小，结构从开孔变为闭孔。在其他冻干材料（如胶原蛋白 - 糖胺聚糖和壳聚糖 - 明胶）中也发现了类似的行为。 图9 不同初始浓度蔗糖（1%、20%和40%（重量/重量））的冷冻干燥蔗糖的细胞结构的扫描电子显微镜（SEM）图像。 4.6 不影响二次干燥的工艺参数 与上述章节中提到的关键工艺参数不同，还存在一些工艺参数对二次干燥期间结合水去除的动力学贡献不大。正如在第 2.1 节和第 4.1 节中简要提到的，二次干燥期间的腔室压力通常保持不变，与初次干燥期间的值相同。这是因为至少在 200 mTorr 以下，二次干燥期间的结合水去除不受腔室压力的影响。换句话说，极度降低腔室压力似乎并不能缩短二次干燥时间。  Searles 等人最近进行的一项研究表明，增加腔室压力会略微提高产品温度，这预计会导致残留水分含量的后续变化。然而，在 600 mTorr 以下的腔室压力下，实验测量并未显示出水分含量的显著差异。他们还比较了在不同腔室压力（例如，50、200 和 600 mTorr）下冻干的聚维酮的水分含量，其中包括 Pikal 之前工作中的相同条件。如图 10 所示，在 50、200 和 600 mTorr 的腔室压力下，当通过注入氮气维持压力时，水分含量没有显著差异。Assegehegn 等人进行的实验测量也显示，在 0.05 到 0.20 mbar 之间，腔室压力对水分含量的影响较小。 图10 在腔室压力为0、200和600 mTorr以及搁板温度为36°C的条件下冻干的PVP的水分含量。压力通过氮气注入控制。 另一个不影响二次干燥动力学的参数是溶液的填充体积（或蛋糕厚度）。Pikal 等人（1990）研究了 5 wt% 聚维酮溶液的干燥动力学，其填充体积分别为 4 ml 和 8 ml。 5 二次干燥的挑战 5.1 水分与稳定性 显然，西林瓶中存在的水分量是冻干过程中的一个重要问题。一般来说，水分会加速产品的降解，无定形产品的降解可能性更高，因为它们通常比结晶产品含有更多的水分。应仔细审查水分规格（即冻干产品的有效期和水分限度），以确保产品的稳定性。  文献中已经探讨了几种无定形产品的稳定性，并且已经定量建立了水分含量与产品稳定性之间的相关性。图 11 显示了三种无定形材料（头孢甲肟、头孢克洛和头孢噻吩钠）在不同温度下，产品分解的归一化速率常数与水分含量的关系。头孢噻吩钠（空心符号）的归一化速率常数大致为常数值，而头孢克洛（蓝色）和头孢甲肟钠（红色）则随着水分含量的增加而降解加剧。一般来说，随着水分含量的增加，降解的速率常数增加，半衰期缩短。因此，制造商在冻干过程中通常会将大多数无定形产品的水分含量目标定为低于 1%，疫苗则低于 3%。 图11 三种无定形头孢菌素（头孢甲肟、头孢克洛和头孢硫脒钠）在25°C和40°C下残余水分含量的降解速率常数的归一化值。（数据重新整理自Pikal和Dellerman）。线条表示在半对数尺度上数据的表观线性拟合，使用Microcal Origin软件生成，并以误差作为权重。 5.2 热传递系数的不确定性 文献中一个被低估的点是，由于冻干机中水蒸气含量的变化，西林瓶热传递系数 Kv 在初次干燥和二次干燥之间可能会发生显著变化。水蒸气增加了西林瓶底部与搁板之间的气体的导热性，并且在升华过程中也增加了冻干腔室中的蒸汽流速。图 12 显示了 Yoon 和 Narsimhan在初次干燥和二次干燥期间测量的搁板与产品之间的热传递系数，实验对象为 6R 西林瓶，其中含有不同的辅料（蔗糖、甘露醇和空瓶），以及在二次干燥结束时不同的最终搁板温度（15°C≤ Tsh ≤35°C）。在这些实验中，温度探头测量的是产品中间的产品温度（Tp），而不是西林瓶底部的温度（Tv）；然而，实验条件使得这两点之间的温差可以忽略不计，因此可以将搁板与产品之间的热传递视为与西林瓶热传递系数相同。对于在 100 mTorr 腔室压力下进行二次干燥的 6R 西林瓶，测得的热传递系数为 Ksecv=6.97±2.07 W/（m²·K），与空瓶的热传递系数 Kemptyv=6.68±0.38 W/（m²·K）相似，比初次干燥初期报告的值 Kpriv=15.01±3.20 W/（m²·K）小约 2 倍。由于大多数文献假设二次干燥中的热传递参数与初次干燥相同，因此除非引入临时拟合参数，否则许多研究显示预测的温度曲线与实验温度曲线之间存在显著偏差。因此，如果要准确建模热传递，建议在二次干燥期间测量西林瓶热传递系数。否则，在估算热传递以及由此延伸的结合水去除速率时，将存在很大的不确定性。 图12 在一次干燥（图5中的区域1-2）和二次干燥（图5中的区域5-6）期间测量的搁板与产品之间的传热系数，涉及蔗糖（红色）、甘露醇（蓝色）和空瓶（绿色），以及二次干燥结束时不同的最终搁板温度（Tsh = 5, 15, 25, 和 35°C）。 5.3 不良的热传递 Yoon 和 Narsimhan所做的一项能量预算分析表明，二次干燥是一个极其低效的过程，因为所供应的热量中只有一小部分（5%或更少）真正用于去除结合水。图13显示了他们模拟中某一时刻的热通量矢量，其中2 mL的5%（质量分数）蔗糖溶液在100 mTorr压力下，在二次干燥开始1小时时进行干燥。热通量主要流向小瓶的玻璃壁，这与数量级分析一致，表明在二次干燥期间，蛋糕消耗的热量非常少。 图13 在二次干燥开始1小时时通过模拟计算得到的热通量矢量。Schott 6R小瓶装有2 mL 5%（重量）的蔗糖溶液，并在100 mTorr的腔室压力下进行干燥。二次干燥期间的最终搁板温度为25°C。 根据这一分析，改用热质量较小的小瓶材料可能是提高二次干燥热效率的一个相当不错的选择。这也表明，如果能够有一个针对蛋糕而不是小瓶的热源，那么在原则上可以大幅加速二次干燥。这也是研究人员正在讨论微波加热等技术的原因之一，这些技术可以完成这项任务。然而，微波加热仍然存在一些需要解决的问题，例如选择正确的辐射波长，并确保局部加热不会因形成局部“热点”而使产品不稳定。 5.4 干燥蛋糕中的缺陷 结构缺陷，如变形、收缩、开裂、坍塌和熔化，通常是由于在接近或高于玻璃化转变温度或坍塌温度的温度下进行不良的冷冻干燥循环而产生的失败。在收缩和开裂的情况下，观察到这些过程大多发生在初级干燥期间（图14）。蔗糖或麦芽糖不会开裂，因为收缩释放了施加在蛋糕上的干燥应力。由于二次干燥阶段通常在接近玻璃化转变温度的条件下进行，以最大限度地提高结合水的去除速率，因此这些失败模式可能会在二次干燥期间加剧。特别是发现，在二次干燥的早期阶段，当水分含量较高且产品温度在接近玻璃化转变温度时升高时，会发生收缩。在某些情况下，干燥可能会在蛋糕内部产生非均匀的水分分布，这可能会对敏感蛋白造成损害。 图14 蔗糖（蓝色）、麦芽糖（红色）和海藻糖（黑色）的冷冻干燥比较，每种糖在水中的浓度均为10%（重量/重量）。左侧为一次干燥，右侧为二次干燥。上框（a）：开裂程度的动力学发展；下框（b）：收缩程度的动力学发展。开裂和收缩的数值为三次运行的平均值±标准差（n=3）。 小瓶起雾是冷冻干燥循环后发现的另一个问题。当产品沿着小瓶内表面爬升时，就会发生这种现象。结果，干燥产品附着在表面，使小瓶看起来雾蒙蒙的，这对于商业化产品来说是不可接受的。控制小瓶起雾的主要因素是小瓶内表面的亲水性/疏水性。使用更高粘度的溶液或排除表面活性剂可能会减少小瓶起雾。 5.5 放大 为了有效地为工业工厂设计冷冻干燥，重要的是要了解如何将此类过程从实验室规模放大到中试规模再到生产规模。通常，在放大过程中重要的是设计具有尽可能相似的干燥速率和产品稳定性的过程。通常，通过在整个干燥周期中监控过程信息并使用过程控制来实现成功的周期开发。我们注意到，这些想法并非微不足道，因为放大冷冻干燥室会导致由于室内的蒸汽流动改变和室壁的辐射改变，而使小瓶的热传递不同。这些效应会导致产品不同的热传递、对产品温度的不同响应，甚至最终产品的水分含量不均匀。我们注意到，整个室内小瓶的非均匀加热会导致在下一小节中详细讨论的几种不良效应。 5.6 温度和水分均匀性 在大规模进行冷冻干燥时，最终产品的均匀性可能会因小瓶在室内的位置而受到影响。小瓶位置对热传递、水分含量和玻璃化转变温度的影响已经得到了广泛的研究。一般来说，由于这些区域的辐射，位于前门或室壁附近边缘的小瓶会观察到不对称的热传递。这种现象使得边缘小瓶比中心小瓶干燥得更快，并且在初级干燥阶段结束时具有更小的水分含量。  在二次干燥结束时，边缘小瓶通常比中心小瓶具有更高的水分含量，这与初级干燥观察到的趋势相反。Assegehegn等概述了这种观察结果的两个可能原因。第一个原因是，在二次干燥期间，产品温度通常高于室壁或门。因此，边缘小瓶会经历来自壁和门的辐射冷却，因此比中心小瓶具有更低的温度和更高的水分含量。第二个原因可能源于初级干燥引起的微坍塌。在初级干燥期间对小瓶进行加热时，边缘小瓶会经历来自室内壁的额外辐射热传递，这反过来又提高了这些小瓶中的产品温度。这种升高的温度使得边缘小瓶更有可能超过玻璃化转变温度并引起微坍塌——即，产品比表面积的减少。如果发生微坍塌，减少的表面积将减缓二次干燥期间结合水的去除，从而使边缘小瓶比中心小瓶具有更高的水分含量。当小瓶中的水分含量在二次干燥期间显示出非均匀分布时，产品可能会出现缺陷。如果边缘小瓶的水分含量高于中心小瓶，并且二次干燥在接近坍塌温度的条件下进行，那么产品温度可能会超过高水分情况下的坍塌温度。为了实现最终产品更均匀的水分含量，希望以较低的温度进行较长时间的干燥，而不是以较高的温度进行较短时间的干燥。然而，这些考虑必须与成本和时间的约束相平衡（图15）。 图15 批次中各小瓶在二次干燥开始时残余含水量的空间分布（图A）和频率分布（图B）。 6 结论 二次干燥是冷冻干燥的最后阶段，在这个阶段，我们从感兴趣的产品中去除结合水。本章通过讨论（a）常见的热量和质量传递模型，（b）实验表征方法，（c）影响二次干燥的关键过程变量，以及（d）这一过程的技术挑战，对二次干燥进行了概述。本章概述的信息有望为二次干燥过程提供基本的见解，并作为那些寻求理解并优化这一过程的人的起点。  目前需要解决几个挑战以改进二次干燥，例如不良的热传递和最终产品中不规则的水分含量。这些限制解释了为什么迫切需要开发使用非常规冷冻干燥方法的替代技术。微波干燥等加热技术专门针对结合水而不是小瓶壁，因此有可能避免不良的热传递。另一种称为连续冷冻干燥的方法可以通过将小瓶悬挂在轨道上并使它们通过代表冷冻干燥不同阶段的室内移动来提高水分均匀性。在这种方法中，所有小瓶都将受到相同的加热条件，从而避免产品异质性。这些新技术在制药领域仍处于起步阶段，因此，作者认为我们正处于冷冻干燥研究的激动人心的时期。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

都说“酒后不吃药，吃药不喝酒”，但经常有人不当回事。 上个月一同事感冒吃药后参加了一个饭局，喝了点酒，结果当晚半夜就感到身体极度不适，胸闷气短。被120送到医院抢救了一个晚上，终于从死神怀里把他拉了回来。说起此事，这个同事便后怕不已，自此以后彻底戒酒了。 严格意义上讲，只要是吃了药，就不再适宜饮酒了。不管是红酒啤酒还是白酒，只要吃了药，在停药后至少1~3天内也是不适宜喝酒的。 其中有几大类药物对酒精的反应特别致命的，服用了这几类药物再饮酒的话，就会引发一系列医学上称为双硫仑反应的极度不适，进而危及生命。 什么是双硫仑反应 吃药后喝酒引起的反应称之为双硫仑反应。双硫仑本身是一种戒酒药物，双硫仑在与乙醇联用时可抑制肝脏中的乙醛脱氢酶，使乙醇在体内氧化为乙醛后，不能再继续分解氧化，导致体内乙醛蓄积而产生一系列反应。 许多药物具有与双硫仑相似的作用，用药后若饮酒，会发生面部潮红、眼结膜充血、视觉模糊、头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛、头晕、恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛、心肌梗塞、急性心衰、呼吸困难、急性肝损伤、惊厥及死亡等。 第一类：头孢菌素类抗生素(包括头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松、头孢唑林(先锋ⅴ号)、头孢拉啶(先锋ⅵ号)、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢氨苄(先锋ⅳ号)、头孢克洛等)、痢特灵、氯霉素、呋喃妥因、甲硝唑等 头孢类+酒=毒药 在吃过头孢类的药物，或是打了头孢类的消炎针之后，再喝酒，就会出现“双硫仑样反应”！ 那么它到底是什么？它又称为戒酒硫样反应，主要是因为口服头孢类药物后食用酒精，导致体内乙醛积蓄产生的中毒反应。主要表现为胸闷、气短、喉头水肿、口唇紫绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、幻觉、恍惚、甚至发生过敏性休克。 另外，双硫仑样反应严重程度与应用药物的剂量、饮酒量呈正比。饮用白酒较啤酒、含酒精饮料等反应重，用药期间饮酒较停药后饮酒反应重。本身就有心血管基础病的人，有可能严重到造成呼吸抑制、心力衰竭乃至死亡。 那么，饮酒和吃药，到底间隔多久才是安全的呢？ 一项调查分析显示：饮酒后5天之内的人，吃头孢类抗生素都可能发生双硫仑样反应。喝酒6天以后，再服药，是安全的。 第二类：镇静催眠类药物 安眠药+酒=一条人命 如苯巴比妥、水合氯醛、安定、利眠宁这些大脑抑制剂，在乙醇的作用下，会被人体加速吸收，同时还会减慢其代谢速度，使药物成分在血液中的浓度在短期内迅速增高。 饮酒后，酒精对大脑中枢神经系统先兴奋后抑制，加上这些大脑抑制剂，使中枢神经系统正常活动受到严重抑制，可使患者出现昏迷、休克、呼吸衰竭、死亡等。 据说，喜剧大师卓别林就死于酒后服用安眠药。 安眠药（艾司唑仑或唑吡坦）如果与酒精合用会造成危险后果，因为酒精会加重安眠药的镇静效果，对大脑活动有抑制作用，会引起严重的困倦和眩晕。如果服用者在活动状态下，还会增加跌倒、受伤和出车祸的风险。 服用安眠药的同时大量饮酒会让血压降低到极低的水平，并导致呼吸困难。 第三类：解热镇痛剂类 止痛药+酒=消化道出血 如阿司匹林、扑热息痛等。这类药本身对胃黏膜有刺激和损伤作用，而酒精也伤胃，两者双管齐下，可导致胃炎、胃溃疡、胃出血等。 第四类：利血平、抗癌剂、“异烟肼”(抗结核药)等药物 降压药+酒=低血压休克 酒有很多种，如果服此类药后喝的是葡萄酒，则容易出事。 服用降压药的朋友，包括利血平、卡托普利、硝苯地平这些降压药，如果饮酒，可能引起血管舒张，出现低血压，甚至休克、危及生命。 皆因葡萄酒含有的酪胺，若大量积蓄，会对人体造成重大伤害，导致头晕头痛、恶心呕吐、腹泻、心律失常、血压升高甚至脑溢血。 正常饮用时，其中的酪胺可被人体自然破坏，但若服下此类药后，人体却无法成功破坏酪胺，难免就容易出事了，后果还相当严重。 第五类：降糖药 降糖药+酒=低血糖休克 糖尿病人也要格外注意了，注射胰岛素或口服降糖药期间，空腹饮酒的话，容易出现低血糖反应。 酒精会刺激胰岛素分泌，而如果患者刚服完降糖药，血糖已降到标准值，这时酒精使胰岛素增加分泌，势必会引起低血糖。尤其在服用格列苯脲或注射胰岛素后饮酒，出现低血糖的几率更高。 另外，像二甲双胍这类降糖药，如果与酒精混用可能会出现一种罕见但非常严重的副作用——它会增加乳酸性酸中毒的风险，即乳酸在血液中堆积起来，导致恶心、无力等症状。 再者，长期喝酒在引起肝损害的同时，还会增加酮症发生的概率。因为酒精会对抗身体的胰岛素，抑制肝脏的糖代谢。所以如果糖尿病患者大量饮酒，有可能会诱发酮症。 值得警惕的是，这种低血糖症状表现为心慌、出汗、疲乏无力，甚至烦躁、意识混乱、多语。这些症状常常被醉酒反应掩盖，不易与醉酒区别。这导致了即使出现严重而持久的低血糖，患者往往浑然不觉，最终发生低血糖性休克。 如果不及时治疗，可能会导致脑组织不可逆的损害，甚至引起死亡。 第六类：抗抑郁药 抗抑郁药+酒=加重病情、血压上升 抗抑郁药和饮酒都会延缓中枢神经系统的运行节奏，影响到大脑的功能和思维能力，削弱警觉性。两者结合在一起会让人感到困倦，降低人们的判断能力、身体协调能力和反应时间，甚至还会导致抑郁症的症状恶化。 对于服用单胺氧化酶抑制剂的抑郁症患者来说，酒精还会与这类药物发生交互作用，使得血压上升，有一定危险性，因此医生会建议这类患者完全避免饮酒。 而对于服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（比如舍曲林、盐酸氟西汀和帕罗西汀）的抑郁症患者来说，虽然还没有充足证据证明药品会与酒精发生不利反应，但由于酒精会使患者头晕、嗜睡和注意力不集中，因此还是建议最好不要饮酒。 第七类：治疗关节炎类药物 治疗关节炎类药物+酒=胃溃疡、肝损伤 如塞来昔布、萘普生、双氯芬酸钠等。上述药物与酒精混合服用时会引起溃疡、胃出血、肝损伤等副作用。服用塞来昔布，就不能喝酒，特别是药物已经引起更高的心血管副作用的风险，如心脏病发作和中风，而酒精会增加这种风险。 做到这些事，小酌更放心 除了用药禁忌外，喝酒的一些小细节，也可能会影响健康。 喝酒前，吃点东西，别空腹 在喝酒之前，可先食用一些高脂肪、高蛋白或“高碳水”类食物（如酸奶、馒头、面包、面条或米饭等），既能避免醉得太快，也能减少酒精对食管、胃产生的直接刺激与损伤。 “空腹喝酒时，血液吸收酒精的速度会变快，血液中的酒精浓度更容易达到一定值，所以更容易喝醉。”北京佑安医院肝病中心主任医师赵国庆表示。 不要混着喝 白酒、啤酒、红酒不要混着喝。各种酒混在一起喝，首先就会让我们不自觉地饮酒过量。而且两种以上的酒混着喝还会表现出某种“协同作用”，对人体伤害更大。 注意喝酒量 《中国居民膳食指南（2022）》提醒，如果喝酒，成年人一天最大饮酒的酒精量建议不超过15克。 △图源：《中国居民膳食指南》 别喝得太快 广州医科大学附属第五医院泌尿外科二区主任李天表示，饮酒后乙醇在几分钟内就可进入血液，30—120分钟血中的乙醇浓度就可达到最高。喝得快会让乙醇浓度升高得快，很快就会进入醉酒状态。 别与碳酸饮料混喝 一些人认为酒中加入碳酸饮料可以稀释酒精浓度，也能让口感变好，导致越喝越多。李天提醒，碳酸饮料里面的二氧化碳，不仅会撑大胃的容积，还会加快酒精从胃进入小肠的速度，而小肠比胃对酒精的吸收能力要强得多。 喝酒间隙多喝水 李天建议，饮酒时多喝水，有利于促进酒精的稀释和代谢，加速酒精排泄出体外的进程，也可减少酒后口渴等不适。 03 如何缓解宿醉带来的不适？ 宿醉带来的不适可以借助以下方法来缓解： 补水 宿醉主要是由身体脱水引起的。饮酒过量会对胃黏膜产生刺激，导致恶心、呕吐，再加上酒精利尿，诸多因素叠加会导致身体严重缺水，故宿醉特别是呕吐后要及时补水。 如果是空腹饮酒，还要注意保暖和补充糖类，可以喝一些椰子汁。  不建议用浓茶或咖啡来解酒 茶有利尿作用，而人在过量饮酒后，酒精里的乙酸还没有完全排出去，这个时候喝茶，尤其是浓茶，容易对肾脏造成伤害。 而咖啡会让人的大脑兴奋，身体里的血液流动也随之加速，虽然这样可以加快酒精的代谢，但会给心脏和血管带来很大负担。如果是患有心脑血管疾病的老年人，会因为酒精和咖啡的双重作用导致血压升高，造成风险。 身体不适时注意平躺休息 饮酒后如果感觉头痛欲裂或头晕，建议平躺休息，以免身体因为不能维持平衡而摔倒。 食用有解酒功效的食物 可以吃生姜、番茄、芦笋、柿子、香蕉和蜂蜜等食物来缓解宿醉的不适。 宿醉者醒来后可以吃些香蕉、芦笋、小番茄等，这些食材可补充维生素；还可以再食用一杯牛奶冲泡的麦片，以补充碳水和蛋白质。 除了宿醉带来的身体不适，饮酒的危害还远不止于此。许多研究证实酒精是导致疾病的重要因素。想要避免酒精对身体的伤害，最好的办法还是远离酒精。 生活是美好的，我们在享受生活的同时，千万不要拿自己的生命和健康开玩笑，不要和自己下这样的生命赌注。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：连锁药店  药评中心 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。