RBN-3143

正文共：2213字 1图 预计阅读时间：6分钟 成立九年的Biotech，悄然倒闭了。 2024年8月2日，据外媒Endpoints News报道，专注于PARP抑制剂开发的Ribon Therapeutics正式倒闭。 目前，Ribon的官网已不可见，Endpoints News的记者联系公司电话无果。笔者可以查到的最新消息，就是一个来自DailyDAC的拍卖公告。 公告中指出，Ribon已停止所有重大运营，并将于美东时间2024年5月9日，以线上视频的方式进行拍卖。 拍卖资产主要由Ribon名下的知识产权、候选产品权益，以及部分合作相关的权益组成。 截至公开拍卖日期，贷款协议项下的未偿还担保债务不少于9244457.44美元。 Ribon的倒闭，多少有些令人意外。 这家成立于2015年的Biotech，从拿到第一笔1000万美元的融资开始，融资并未停过。 据不完全统计，2015年至2023年间，Ribon完成融资6笔，累计金额超2亿美元。 其中，在2021年7月的一笔6500万美元的融资中，更是吸引了艾伯维、BMS、强生、诺华、武田五家MNC跟投。 该轮融资的资金，用于推进旗下两款核心管线，PARP 7抑制剂RBN-2397与PARP 14抑制剂RBN-3143。 彼时，两款候选药物均处于早期阶段，RBN-2397刚入临床1期不久，而RBN-3143尚在临床前阶段。 2023年1月，辉瑞入局，向Ribon投资了2500万美元。这也是Ribon最后披露的投资消息。 此外，从交易面上，Ribon分别与小野制药、勃林格殷格翰等多家药企达成合作。 那么，一家股东至少6家MNC，融资情况尚可，且时有交易的Biotech，怎么就说倒闭就倒闭了? 我的理解是：成于差异化，终于差异化。 2014年第一款PARP抑制剂（FIC）获批时，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur医学博士称其是“里程碑式的靶向药”。 其里程碑的意义在于，为靶向肿瘤抑制基因、含有“不可成药”蛋白突变/常规疗法耐药突变的肿瘤提供了另一种视角。 一时间，各大MNC、Biotech争相涌入，Ribon也是在此背景下诞生。 不过，与多数药企不同的是，Ribon并没有着急follow已上市的第一代PARP抑制剂。 第一代多是针对PARP 1和PARP 2的双重抑制剂，而PARP 2的抑制会带来血液学相关毒性。 且PARP蛋白家族亚型众多，其他亚型成药性有待验证。Ribon就是运用差异化思路，将目光聚焦在PARP 7与PARP 14上。 当然，这也并非强行差异化。此前，PARP领域老大哥阿斯利康已通过临床前的POC以及通路，验证过了PARP 7的成药性。 Ribon以阿斯利康的化合物为先导，设计的分子基于吡啶嗪酮核，之前通过片段筛选被确定为主要抑制monoARTs的优势结构，并用于获得PARP酶的NAD+竞争性探针，保留了哌啶酰胺的linker，继续结构优化得到了RBN-2397。 值得注意的是，Ribon在2020年的AACR会议上披露了RBN-2397临床前数据，并在poster中公布其结构。 这也促进了本土药企fast follow的热潮，据不完全统计，成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能等十几家公司布局PARP 7。 如今，进展最快的Ribon倒下，followers又当如何？ 时间拉回至2022年，这一年是PARP抑制剂药物研发中的至暗一年。 3月，默沙东宣布终止K药与奥拉帕利在联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的3期临床试验。 6月到9月仅四个月时间，Clovis的鲁卡帕尼、阿斯利康的奥拉帕利、GSK的尼拉帕利三款PARP抑制剂相继撤回晚期卵巢癌适应症。 撤回原因大致相同，即在化疗期间使患者死亡风险增加，OS（总体生存期）无明显改善，未达临床主要终点。 而Ribon却因为差异化优势，较快的临床进展，在此期间吸引了不少投资。这是成于差异化。 2023年7月，Ribon宣布裁员，具体人数不详。但其首席商务官在Gary Sutton接受采访时披露，公司终止了其余临床前管线，并优先开发RBN-2397和RBN-3143。 推荐阅读：7月“裁报季”，15家药企宣布裁员！ 今年，Ribon的管理层重新回归人才市场，原公司CEO成为了另一家Biotech InduPro的领导人；原公司首席科学家，前往ROME Therapeutics公司担任同样的职务。 公司进行拍卖，人才得以重新分配，一切回归平常。 从创新药全球研发上市的进度来看，进入临床的药物中只有约12%的药物能够最终获批上市，每一年都将会很多药物止步于临床II期。  这意味着，90%以上的药企无法将产品带到上市。而这当中，他们或因研发成本高、资金链断裂、临床试验失败、市场格局变动、企业管理等各种因素，导致倒闭。 Ribon的消亡，或许是差异化布局带来的不稳定性，如临床试验数据，国内研发加速等…… 言而总之，在读者看来，打败Biotech的不应是融不到钱，而只能是临床数据，投资人和公司管理层认为没有必要把管线再往后推，公司自然就解散了。 参考资料： 1.Endpoints News2.内卷加剧？PARP7前景如何？（智慧芽新药科讯） 3.三款重磅PARP遇挫，FDA再「出手」，NMPA「如何面对」？（药时代） 4.其他公开资料 封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 礼来上大分！药品短缺困境已解，市值何日再回巅峰？ 里程碑！全球首款TCR-T细胞疗法获批上市 RSV疫苗市场遭重创，GSK “低头” 表态 点击这里，发现价值信息！

8月26日，上海君派英实药业有限公司1类新药「IMP4297胶囊」的上市申请获CDE受理。IMP4297（senaparib，JS109）是英派药业研发的一款聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。2020年8月，英派药业与君实生物宣布成立合资公司君派英实，主要从事包括IMP4297在内的小分子抗肿瘤药物的研发和商业化。 2023年4月，英派药业与君实生物宣布IMP4297在针对晚期卵巢癌全人群一线维持治疗的3期临床研究FLAMES中达到主要研究终点。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，旨在评价一线含铂化疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后IMP4297单药维持治疗FIGO Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌患者的有效性和安全性。期中分析结果显示：IMP4297可显著延长晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），不论患者的乳腺癌易感基因（BRCA）表达如何。 卵巢癌是最常见的致死性女性生殖道恶性肿瘤之一，据统计全球患卵巢癌年新发病例数达31万，死亡病例数达21万。卵巢癌早期症状隐匿且非特异，约80%的患者确诊时已为晚期，5年生存率仅有40%。尽管卵巢癌经初始含铂化疗后可以得到缓解，但大多数患者都不可避免面临复发。近年来，PARP抑制剂正在改变卵巢癌的治疗格局，其维持治疗可延长一线含铂化疗后的缓解时间，延缓复发。IMP4297的申报上市距离其惠及卵巢癌患者又近一步，期待其可以早日获批上市。 此外，除了IMP4297，英派药业还有一款PARP抑制剂，即IMP1734。该药对PARP1抑制活性很高，对PARP2抑制活性较低，临床前体内模型显示其具有很高的抗肿瘤活性和很宽的治疗窗口。相比已上市的非选择性PARP1/2抑制剂，IMP1734可以改善治疗指数，成为单药治疗以及与其他药物联合应用的理想药物。 关于PARP抑制剂及其研究进展 ARP，即聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一种单链DNA修复酶，在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP家族包括多个成员，其中仅PARP1、PARP2和PARP3参与DNA的修复。PARP1是PARP家族中最主要的成员，占PARP家族酶活性的80%—90%，是DNA损伤修复中的关键作用因子。 BCRA1/2是早期被发现的两种抑癌基因，在同源重组修复（HR）过程发挥重要作用。当DNA发生断裂时，BRCA1与BRCA2表达的蛋白与DNA重组酶RAD51结合，完成DNA修复过程。研究发现，BRCA基因突变会使DNA修复功能受到限制，导致癌症的发生，尤其是乳腺癌和卵巢癌。 2005年首次证实PARP抑制剂与乳腺癌易感基因（BRCA）1/2突变之间存在“合成致死”效应。当PARP功能受抑制时，往往导致单链断裂发展成为双链断裂。在同源重组修复途径正常的细胞中，上述DNA双链断裂立即被修复，但在缺乏同源重组修复的肿瘤细胞中，如携带 BRCA1/2突变的乳腺癌细胞中，PARP1功能的丧失缺乏代偿机制，肿瘤细胞无法及时修复DNA损伤，最终导致细胞死亡，该机制即为合成致死。 根据合成致死原理，PARP抑制剂可以诱导携带BRCA 胚系突变的肿瘤细胞死亡。目前全球监管机构已批准6款PARP抑制剂，四款进口，两款国产，详见下表。已获批的PARP抑制剂大多被批准用于治疗卵巢癌，仅Talzenna利被批准用于治疗乳腺癌。 市场表现上，Lynparza获批最早，适应症最广泛，销售额也最高，2022年高达37.54亿美元。Zejula是第三款获批的PARP抑制剂，市场表现次之，2021年、2022年销售额在5-6亿美元之间。Rubraca是第二款获批的PARP抑制剂，但其市场表现一般，2021年销售额开始下滑。值得一提的是，Rubraca的持有者Clovis已于去年12月申请破产。Talzenna销售额未公布，其联合Xtandi（恩扎卢胺）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的适应症上市申请正在美国接受优先审查，而且该药还于今年4月在国内申请上市。 已上市的两款国产PARP抑制剂中，氟唑帕利销售额未公布，目前该药已在国内获批两项适应症，且已于今年8月在国内申报第三项适应症，用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。帕米帕利在国内仅获批一项适应症，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、 输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗，2021年、2022年其销售额分别为0.04亿美元和0.05亿美元。 此外，目前全球还有多款在研PARP抑制剂，详见下表。值得一提的是，在研PARP抑制剂的选择性越高，已出现PARP1抑制剂（如AZD-5305、AZD-9574）、PARP7抑制剂（如JAB-26766）、PRAP14抑制剂（如RBN-3143）。适应症上，除了治疗肿瘤，部分PARP抑制剂还被开发用于治疗炎性疾病，如RBN-3143。 然而，这两年PARP抑制剂的发展并不顺利。随着临床试验随访时间的延长，临床数据显示卵巢癌患者使用Rubraca 、Lynparza和Zejula的死亡风险有所增加。2022年FDA先后撤回上述3个PARP抑制剂在卵巢癌的4个适应症：2022 年 6 月，FDA撤回Rubraca后线治疗BRCA突变卵巢癌；2022 年 8 月，FDA撤回Lynparza后线治疗BRCA突变晚期卵巢癌患者的适应症；2022年9月，FDA撤回Zejula后线治疗BRCA突变、HRD阳性且铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的适应症；2022年11月，FDA撤回Zejula用于有害或疑似有害生殖系BRCA突变（gBRCAm）铂敏感复发卵巢癌维持治疗的适应症。 总结 自2014年首款PARP抑制剂获批以来，目前全球已批准6款PARP抑制剂，2022年全球PARP抑制剂的市场规模也已突破50亿美元。然而，近两年PARP抑制剂似乎进入平台期，2022年多款PARP抑制剂适应症被撤回，且未再有新产品获批上市。我国药企也积极布局PARP抑制剂市场，目前已有两款药物获批上市，此外还有多款进入临床试验阶段。期待未来PARP抑制剂早日添丁进口，企业巨额研发投入见到回报。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。