前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年2月2日【靶向蛋白降解】ACS Chem. Biol. | 利用Cullin E3连接酶接头蛋白SKP1进行靶向蛋白降解2024年2月2日【SARS-CoV-2】ACS Appl. Bio Mater. | 羟基磷灰石-金修饰的丝网印刷碳电极用于选择性SARS-CoV-2抗体免疫传感器2024年2月1日【分子动力学模拟】J. Chem. Inf. Model. | 基于异构多核架构的大规模分子动力学模拟2024年2月1日【FDA药物】J. Chem. Inf. Model. | 从生物和化学数据洞察药物心脏毒性：FDA药物诱导心脏毒性等级的第一个公开分类器2024年1月31日【药物设计】J. Chem. Inf. Model. | 基于结构的溶质载体药物设计中的计算化学：最新进展和未来展望2024年1月31日【靶蛋白相互作用】J. Med. Chem. | 通过微管蛋白秋水仙碱位点优化的靶蛋白相互作用策略PM534具体信息，请滑动下方文字1.【靶向蛋白降解】靶向蛋白降解与蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)是通过靶向泛素化和蛋白酶体介导的降解来消除致病蛋白的一种强大的治疗方式。大多数PROTACs利用Cullin-RING E3泛素连接酶的底物受体，如小脑和VHL。Cullin-RING E3泛素连接酶复合物的核心组分、共享组分和基本组分是否可用于PROTAC应用尚不清楚。在这里，我们发现了一个半胱氨酸反应性共价招募者EN884，其靶向SKP1- cul1 - f -box中含有SCF复合物的SKP1适配蛋白。我们进一步表明，该招募物可用于PROTAC应用，以SKP1和蛋白酶体依赖的方式降解新底物蛋白，如BRD4和雄激素受体。我们的研究表明，Cullin-RING E3泛素连接酶复合物中的核心和必需的适配器蛋白可以用于靶向蛋白质降解应用，共价化学蛋白质组学策略可以针对这些靶标发现。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acschembio.3c00642DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acschembio.3c006422.【SARS-CoV-2】严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)或冠状病毒病2019 (COVID-19)仍在全球传播;因此，需要快速和准确的检测方法，以保持这种传染病的传播。电化学免疫传感器是快速检测SARS-CoV-2病毒的另一种方法。在此，我们报告了一种丝网印刷碳电极免疫传感器的开发，该传感器使用羟基磷灰石-金纳米复合材料(SPCE/HA-Au)直接喷涂固定受体结合域(RBD)钉，以增加电导率和表面电极面积。采用Box-Behnken法对HA-Au复合材料的合成进行了优化，并通过紫外-可见分光光度法、TEM-EDX和XRD分析对合成的HA-Au复合材料进行了表征。在[Fe(CN)6]4 - /3 -溶液氧化还原体系中，采用差分脉冲伏安法和电化学阻抗谱法研究了RBD Spike与免疫球蛋白G (IgG)抗体的特异性相互作用。IgG的检出限为0.0561 pg mL-1，免疫传感器的选择性和稳定性为103-122%，受储存条件的影响，稳定至第7周。此外，使用人血清的真实样品对免疫传感器进行了测试，其中使用化学发光微粒免疫测定(CMIA)方法证实了结果，并显示出令人满意的结果。因此，所研制的电化学免疫传感器能够快速准确地检测出SARS-CoV-2抗体。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acsabm.3c00953DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acsabm.3c009533.【分子动力学模拟】随着分子动力学(MD)模拟应用的不断发展，对加速大规模模拟系统和处理大量模拟任务的需求正在稳步增加。提出了一种基于双威异构多核处理器的大规模MD仿真并行加速方法。该方法集任务调度、仿真计算和数据存储于一体，有效地解决了大规模仿真和大量仿真任务的相关问题。任务调度策略可以灵活处理各种规模的任务，实现多个任务并行执行。在仿真计算中，我们将GROMACS移植到Sunway架构中，并通过异构处理器加速了短程力的计算。我们的方法在执行单个模拟任务时实现了大约10倍的加速和90%的可扩展性。在处理大量仿真任务时，我们的方法实现了所有任务的并行执行，具有90%的可扩展性。利用我们的方法，我们在5小时内对3000多种不同的concontoxin结构分别进行了50 ns的模拟。此外，我们评估了200多种蛋白质配体复合物，模拟效率明显超过中小型GPU集群。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c01254DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c012544.【FDA药物】药物引起的心脏毒性(DICT)是药物开发中的一个主要问题，占上市后停药的10-14%。在这项研究中，我们利用美国FDA最近发布的DICTrank数据集，探索了化学和生物数据预测心脏毒性的能力。我们发现，这些数据，包括蛋白质靶点，特别是与离子通道(如hERG)、物理化学性质(如电拓扑状态)和血浆峰浓度相关的数据，对DICT具有很强的预测能力。具有环加氧酶抑制等作用机制的化合物可以区分最受关注和不受关注的DICT。内质网应激的细胞绘画特征从无毒化合物中识别出最受关注的心脏毒性。基于物理化学性质的模型提供了相当高的预测准确性(AUCPR = 0.93)。随着未来组学数据的可用性，使用生物学数据有望提高可预测性和更深入的机制洞察，为更安全的药物开发铺平道路。本研究的所有模型均可在https://broad.io/DICTrank_Predictor上获得。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c01834DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c018345.【药物设计】溶质载体转运蛋白(SLCs)是一类重要的跨膜蛋白，参与将各种溶质离子和小分子运输到细胞内。人体内大约有450种SLCs，其中超过四分之一的SLCs正在成为多种复杂疾病(如抑郁症、癌症和糖尿病)的有吸引力的治疗靶点。然而，只有44种独特的转运蛋白(约9.8%的SLC超家族)具有3D结构和特定的结合位点。为了设计针对不同SLCs的创新和有效的药物，需要克服许多障碍。然而，计算化学，包括基于物理的分子建模和基于机器学习和深度学习的人工智能(AI)，为经典的药物发现方法提供了一种替代和补充的方法。在这里，我们从三个主要方面全面概述了基于结构的SLCs药物设计计算技术的最新进展和存在的挑战:(i)表征蛋白质在运输功能过程中的多种构象，(ii)识别可药物位点，特别是底物和药物结合转运体上的隐变构位点，以及(iii)发现针对结合位点的各种小分子或合成蛋白质结合物。这项工作有望为深入理解SLC超家族的结构和功能提供指导，从而在包括人工智能在内的最先进的计算化学技术的帮助下，促进新型转运体调节剂的合理设计。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jcim.3c01736DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jcim.3c017366.【靶蛋白相互作用】靶向微管是抗肿瘤化疗中最有效的广谱药物策略，目前的研究重点是减少其主要缺点:神经毒性和耐药。PM534是通过对天然分子PM742的结构-活性-关系研究而得到的一种新型合成化合物，PM742是从石栖目海绵中分离出来的，Theonellidae, Discodermia属(du Bocage 1869)。PM534靶向小管蛋白的整个秋水仙碱结合域，覆盖药效团模型的5个中心中的4个。其纳米摩尔亲和力和高保留时间调节了惊人的高抗肿瘤活性，有效地覆盖了细胞中的两种抗性机制(解毒泵和微管蛋白βIII同型过表达)。此外，PM534对人非小细胞肺癌小鼠异种移植模型的肿瘤生长具有显著的抑制作用。我们的研究结果显示，PM534是一种处于临床前评估阶段的高效新化合物，目前正在进行首次人体I期临床试验。链接网址：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01775DOI：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.3c01775上下滚动查看更多药企动态2023年2月3日【GSK】GSK带状疱疹疫苗新适应症在华申报上市，2023年收入约43亿美元2023年2月2日【创响生物】创响生物获得和黄医药2款自免新药权益2023年2月2日【艾伯维】艾伯维2023年财报：修美乐144亿美元，自免新产品增长强劲2023年2月1日【百吉生物】针对肝癌！百吉生物TIL疗法获FDA快速通道资格2023年2月1日【君实生物】君实生物特瑞普利单抗上市许可申请获新加坡卫生科学局受理2023年1月31日【Teva】仿制药巨头Teva将出售原料药业务2023年1月31日【柯君医药】柯君医药宣布完成亿元B轮融资，加快推进全球临床开发各动态具体信息，请滑动下方文字1.【GSK】2月3日，CDE网站显示，GSK重组带状疱疹疫苗Shingrix新适应症在华申报上市。Shingrix是继Zostavax之后FDA批准的第2款带状疱疹疫苗。该款疫苗最早于2017年10月获FDA批准上市，用于50岁及以上成人带状疱疹的预防；2021年7月，新适应症获FDA批准，用于预防18岁及以上因已知疾病或治疗引起的免疫缺陷或免疫抑制而患带状疱疹风险增加的人群。链接网址请戳我2.【创响生物】2月2日，和黄医药宣布创响生物根据2021年1月11日所宣布的战略合作条款，已行使与和黄医药发现的两款候选药物IMG-007和IMG-004授权许可相关的选择权。行使选择权并于和黄医药收到创响生物约7.5%的普通股股份（完全稀释）后，创响生物将取得在全球进一步开发、生产和商业化上述两款候选药物的独家权益。链接网址请戳我3.【艾伯维】2月2日，艾伯维公布了2023年业绩，全年净收入543.18亿美元，较往年有所下滑（-6.4%）。研发投入为76.75亿美元，同比增长17.9%。艾伯维主要聚焦于5大疾病领域，包括免疫、肿瘤、神经科学、美容以及眼科。其中，免疫学是艾伯维当仁不让的核心业务，共计营收261.36亿美元（-9.6%），占据总收入半壁江山（+48.12%）；其次为神经科学领域，贡献了77.17亿美元收入（+18.2%），这也是艾伯维本年度唯一实现正增长的业务版块；肿瘤、美容、眼科则分别实现了59.15（-10.1%）、52.94（-0.8%）、24.15（-10.6%）亿美元营收。链接网址请戳我4.【百吉生物】2月1日，百吉生物宣布该公司创新TIL疗法BST02注射液被美国FDA授予快速通道资格，用于治疗所有类型的肝癌（包括肝细胞癌和胆管癌）。针对该适应症，BST02已于2023年10月在美国获批临床。链接网址请戳我5.【君实生物】2月1日，君实生物宣布，其自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的2项适应症上市许可申请已于近日获得新加坡卫生科学局（HSA）受理。链接网址请戳我6.【Teva】1月31日，Teva宣布，计划剥离其活性药物成分（API）业务，即TAPI部门。TAPI是全球小分子原料药行业的领导者，拥有约4300名员工。Teva表示，剥离TAPI主要是为了提高当前和未来的业绩收入，重新分配资源以促进增长和创新，更好为患者服务。同时，剥离后的原料药公司也能最大限度地发挥其增长潜力，继续领跑价值850亿美元的全球原料药市场。链接网址请戳我7.【柯君医药】1月31日,创新型药物研发的柯君医药近日宣布顺利完成亿元B轮融资。此轮融资由泰珑投资旗下泰鲲基金领投，其他主要投资方包括骊宸投资、泰煜投资等，原有投资方宏海创健、汉康资本等也持续加持。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2024年2月28-29日举办AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会2024年3月21-22日上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会2024年3月21-22日上海恺默信息咨询有限公司举办PDD 2024多肽药物产业发展大会2024年4月18-19日举办第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会2024年6月27-28日举办上海求实医药咨询有限公司ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字AntibodyChina 第七届抗体药物深度聚焦峰会会议时间：2024年2月28-29日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越抗体药物研发的最前沿，追踪最新的临床进展，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在抗体药物的年度产业大会！链接网址请戳我SIT 2024第六届小分子药物创新与合作大会主办方：上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：峰会议题跨越小分子药物研发的热点领域，一览当下化学创新药研发新动向，致力于打破行业的封闭循环，破除行业内卷，助推创新多元发展！一切尽在小分子药物的年度产业大会！链接网址请戳我PDD 2024多肽药物产业发展大会主办方：上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2024年3月21日-22日会议地点：上海会议主旨：共谈多肽减重药物、多肽药物的法规与申报、开发案例与趋势、CMC 各个环节中的难点与挑战。力求为多肽企业致力于多肽药物研究的专家及科研人员提供一个深度的思想碰撞及经验分享平台。链接网址请戳我第四届I-RNA小核酸药物深度聚焦峰会会议时间：2024年4月18日-19日会议地点：苏州会议主旨：破解递送挑战与CMC难点，汇聚最新临床进展与热门研发方向；构建小核酸药物专属交流平台，打造产业闭环，推动国产小核酸药物产业化进程。链接网址请戳我ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

蛋白降解靶向嵌合体紧急使用授权

2024-01-18

·Armstrong生物药资讯

绿竹生物：不到四个月，重组带疱疫苗三期临床完成26000例受试者入组

▎Armstrong2024年1月18日，绿竹生物宣布重组带疱疫苗LZ901三期临床试验完成所有26000例受试者入组。该三期临床在江苏、山东、湖北、山西四省进行，入组受试者为40岁以上健康人群。绿竹生物的核心产品带状疱疹疫苗LZ901，是中国首款也是唯一一款寻求全球申报的带状疱疹疫苗。在分子设计上，LZ901采用了独特的四聚体设计。LZ901在临床前研究中表现出优异的免疫原性、有效性和安全性。LZ901的分子设计模拟了带状疱疹病毒入侵人体时，与抗体形成免疫复合物。抗原递呈细胞表面的Fc受体与LZ901的Fc部分结合，通过巨噬细胞、树突细胞的吞噬作用和B细胞的内吞作用被内化，降解为肽段后递呈到细胞表面。进而诱导Th2型免疫反应，并启动CD8 T细胞杀死感染带状疱疹病毒的细胞。与此同时，B细胞响应产生抗体，中和带状疱疹病毒，并通过记忆B细胞提供长期保护。LZ901为中国首款重组带状疱疹疫苗。由于仅采用氢氧化铝佐剂，而不像其他已上市带状疱疹疫苗采用油性佐剂，预期LZ901会带来更好的安全性，即注射部位的暂时性结节以及局部疼痛的发生率会低于现有上市带状疱疹疫苗。由于采用了独特的四聚体分子设计，LZ901在临床前研究中表现出比常规gE-Fc疫苗更强的免疫原性，诱导出更高水平的中和抗体。绿竹生物计划上市后售价为500-800元/针，每个疗程注射2针，显著低于目前葛兰素史克1600元/针、百克生物1400元/针的价格。总结葛兰素史克与智飞生物签订了带疱疫苗3年200亿元采购额的代理协议，百克生物2023年业绩预告显示营收18亿元左右，净利润5亿元左右，同比增长159-192%。绿竹生物从2023年9月26日正式启动，不到4个月时间完成26000例受试者入组，进入病例积累阶段，达到主要终点后将进行中期数据揭盲，意味着首款国产重组带疱疫苗又进一步。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

疫苗财报临床3期抗体药物偶联物

2023-07-25

·SYNAPSE

全球新药进展早知道 07-25

药物研发进展 1.康希诺生物重组带状疱疹疫苗CS-2032在加拿大获批临床 7月23日，康希诺生物发布公告称，其与Vaccitech公司合作开发的重组带状疱疹疫苗（腺病毒载体）（CS-2032带状疱疹疫苗）已获得加拿大卫生部的临床试验批准。该疫苗目标人群为50岁以上成年人，适用于预防水痘-带状疱疹病毒引起的皮肤带状疱疹和神经痛。带状疱疹是由潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活而引起的一种急性感染性皮肤疾病。儿童时期初次感染VZV引起水痘，感染后病毒进入皮肤的感觉神经末梢，沿着脊髓后根或三叉神经节神经纤维向中心移动，以一种持久潜伏的形式长期存在于脊神经或颅神经感觉神经节中。当人体免疫力低下或受到非特异性刺激后，病毒再次活动，生长繁殖，导致受侵犯的神经节发炎或坏死，产生神经痛。同时，再活动的病毒从一个或数个相邻的神经节沿着相应的感觉神经纤维传播到皮肤，造成单侧分布的红斑基础上的簇集性水泡。在爆发前阶段，患者表现为低热、不适、将发疹部位疼痛、感觉异常；在急性发作期，患者表现为皮疹和疼痛，单侧皮肤表面水疱、红斑、硬结；在慢性期，患者则表现为持续疹后神经痛。根据康希诺生物公告，CS-2032带状疱疹疫苗采用了黑猩猩腺病毒载体技术路线，腺病毒载体疫苗能够同时激发细胞免疫与体液免疫。同时，临床试验产品采用先进的工艺技术及符合国际标准的品质管制和控制体系生产，疫苗全生产过程中不使用任何动物源成分，从而提高了最终产品的安全性。临床前研究数据显示，CS-2032带状疱疹疫苗能够同时激发体液免疫与细胞免疫，体液免疫与葛兰素史克（GSK）的重组带状疱疹疫苗Shingrix没有显著性差异，而系统性细胞免疫水平则显著高于后者，预计CS-2032会具有良好的保护效力。 2.礼来IL-23抑制剂mirikizumab拟纳入突破性治疗品种，治疗克罗恩病 7月24日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，礼来（Eli Lilly and Company）申请的mirikizumab注射液拟纳入突破性治疗品种，拟开发用于治疗中重度活动性克罗恩病（CD）成人患者。公开资料显示，mirikizumab（LY3074828）是一款IL-23抑制剂，目前正在海外开展多项3期临床试验。克罗恩病是一种炎症性肠病（IBD），会导致消化道组织肿胀（发炎），从而引起腹痛、严重腹泻、疲劳、体重减轻和营养不良。在不同人中，克罗恩病导致的炎症会在消化道的不同区域发生，最常见于小肠部位。此外，这种炎症通常会扩散到肠道的深层，严重时可能致命。礼来开发的mirikizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体，可与IL-23的p19亚基结合，阻断IL-23介导的炎症反应。作为一种炎性细胞因子，IL-23参与了多个炎症相关的生理过程，被认为与许多免疫介导的慢性疾病有关，也因此成为了许多自身免疫性疾病的治疗靶点。此前，mirikizumab已在治疗中重度克罗恩病的2期临床试验中获得积极结果。这是一项名为SERENITY的随机、双盲、含安慰剂对照试验，主要终点是12周之后内镜缓解率，定义为克罗恩病简化内镜评分（SES-CD）与基线相比降低50%。次要终点包括患者报告结局（PRO）检测的临床缓解，以及安全性。试验达到了主要终点和关键次要终点，与安慰剂相比，mirikizumab在治疗12周后显著降低临床和内镜检测到的疾病活动。在内镜缓解率方面，接受200mg、600mg和1000mg剂量mirikizumab的患者组，缓解率分别为25.8%、37.5%和43.8%，安慰剂组这一数值为10.9%。在PRO临床缓解率方面，接受200mg、600mg和1000mg剂量mirikizumab的患者组，缓解率分别为12.9%、28.1%和21.9%，安慰剂组这一数值为6.3%。 3.正大天晴超5000万美元引进，口服PPAR激动剂拟纳入突破性治疗品种 7月24日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，正大天晴申请的1类新药lanifibranor片拟纳入突破性治疗品种，拟开发用于治疗伴有肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的成人患者。公开资料显示，lanifibranor（拉尼兰诺）是一种口服PPAR激动剂，正大天晴通过一项超5000万美元的合作，获得了该药在大中华区的开发、生产和商业化权利。NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更晚期形式，也是导致肝脏相关死亡的主要原因。此外，NASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。一旦NASH发展为显著的肝纤维化，患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。Lanifibranor是一种口服过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，可同时激活PPARα、PPARδ和PPARγ，这些受体在调控脂质代谢、炎症反应和纤维化过程中发挥重要作用。该药物通过作用于这三种PPAR亚型来调节脂肪代谢，减轻肝脏炎症和纤维化。此前，美国FDA已授予lanifibranor用于治疗NASH的突破性疗法认定和快速通道资格。在针对NASH的2b期NATIVE试验中，lanifibranor已显示出良好的安全性和耐受性。Lanifibranor 1200mg/天、持续24周的治疗，显著降低了肥胖且经活检证实为NASH患者的SAF-A（脂肪变性、活动性、纤维化的活动度）评分。此外，研究也达到了多个次要终点，包括NASH缓解且纤维化不进展，纤维化分期改善至少1期且NASH无恶化，以及NASH缓解且纤维化分期至少改善1期。此外，lanifibranor治疗还显著改善了血清转氨酶水平，肝损伤、炎症和纤维化的生物标志物，糖化血红蛋白（HbA1c）、脂质水平和胰岛素水平。 4.倍特得诺药业申报肌肉松弛药巴氯芬口服溶液拟纳入优先审评 7月24日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，倍特得诺药业申报的巴氯芬口服溶液拟纳入优先审评，公开资料显示，巴氯芬是一种中枢肌肉松弛药，它通过作用于脊髓和脑部的GABA受体，降低神经元的兴奋性，减轻肌痉挛和僵硬，并且该药的药效持续时间较长，可以达到12小时。GABA（γ-氨基丁酸）是人脑中的一种主要的抑制性神经递质，能降低中枢神经系统的兴奋性。巴氯芬通过增加GABA的合成和释放，增强其在神经元上的抑制作用，从而降低肌肉张力，达到缓解随意肌痉挛的目的。该产品用于缓解由以下疾病引起的随意肌痉挛：多发性硬化、其他脊髓损伤，例如脊髓肿瘤、脊髓空洞症、运动神经元疾病、横贯性脊髓炎、脊髓创伤性部分切除；也适用于成人和儿童，用于缓解因脑血管意外、脑瘫、脑膜炎、颅脑外伤引起的随意肌痉挛。根据CDE公示信息，该产品为儿童用药新剂型，按“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”纳入优先审评审批程序。巴氯芬由诺华研发和生产，最早于1973年在意大利上市，是第一个应用于临床的选择性GABAβ受体激动剂。1977年，巴氯芬获FDA批准在美国上市。1980年经PMDA批准在日本上市；1998年经NMPA批准进入中国市场；2005年在欧洲上市。巴氯芬临床选择的剂型有普通片剂、口服混悬剂、注射剂、颗粒剂。 5.Bavarian Nordic RSV疫苗产品III期VANIR研究未达终点，终止产品开发 7月22日，Bavarian Nordic宣布其呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗产品MVA-BN RSV在III期VANIR研究中未能显著降低下呼吸道疾病（LRTD）的发生率，因此决定终止该产品的开发计划，并结束与优锐医药的合作关系。MVA-BN RSV是一款以MVA-BN为载体的RSV疫苗，同时编码RSV表面蛋白G蛋白及F蛋白和内部蛋白N蛋白及M2蛋白，旨在刺激广泛的免疫应答。2022年3月，优锐医药以2.25亿美元的总交易额获得该疫苗的中国、韩国、东南亚国家权益。VANIR研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入超过20000例60岁及以上的受试者。最终研究结果显示，MVA-BN RSV预防至少2种LRTD症状发生的效力为59%，显著优于安慰剂组。然而，该疫苗预防至少2种LRTD症状发生的效力仅有42.9%，与安慰剂组的数据无显著性差异。Bavarian Nordic总裁兼首席执行官Paul Chaplin说：“MVA-BN RSV在这项关键试验中没有成功达到终点，我们对此感到失望。虽然这一结果出乎意料，并将影响我们的短期增长预期，但我们的商业业务仍然是独特的，因为最近几款产品的销售额强劲增长，这为公司未来几年的盈利增长奠定了坚实的基础。”今年3月，强生的病毒载体RSV疫苗JNJ-64400141亦被终止开发。强生给出的解释是“对投资组合进行审查以确定产品开发优先级以及对RSV疫苗的前景评估后，决定终止RSV成人疫苗项目”，不过，也有外界推测其终止决定可能跟疫苗的预防效果或安全性相关。 6.吉利德终止CD47单抗magrolimab III期研究 7月21日，吉利德宣布，CD47单抗magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的III期ENHANCE研究因计划分析结果无效而终止。该研究中的安全性数据与已知的magrolimab概况以及该患者群体中典型的不良事件相符。吉利德建议MDS患者停止使用magrolimab治疗。Magrolimab是一种潜在的first-in-class抗CD47免疫疗法，由吉利德49亿美元收购Forty Seven公司获得，主要作用机制是阻断CD47-信号调节蛋白（SIRPα）之间的抑制性相互作用，增强巨噬细胞和其他吞噬细胞识别和消灭外来细胞和恶性细胞的能力，从而达到阻断癌细胞发出的“别吃我”信号的目的。Magrolimab的临床开发计划涵盖10种潜在适应症，包括正在进行的两项关键试验：ENHANCE-2研究针对TP53突变的急性髓系白血病（AML），ENHANCE-3研究一线治疗不适合接受强化化疗的AML。吉利德开发magrolimab之路并不平坦。2022年1月，由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应（SUSARs）在各研究组间存在明显的不平衡，FDA部分暂停了吉利德magrolimab+阿扎胞苷的联合研究。同年4月，吉利德迎来FDA解封。FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了magrolimab+阿扎胞苷的联合研究的部分临床暂停。“患者的健康和福祉是我们的首要任务，虽然这是一个令人失望的消息，但它证实了治疗HR-MDS所面临的挑战，近20年来，HR-MDS一直没有新的治疗方法获得批准。”吉利德科学首席医学官、医学博士Merdad Parsey表示：“吉利德对为这项研究做出贡献的患者、家属、研究人员和权益团体深表感谢，我们将进一步了解magrolimab并探索其治疗其他癌症的潜力。” 7.HER3 ADC 联用 PD-L1！恒瑞医药联合治疗新方案获批临床 7 月 24 日，恒瑞医药宣布，NMPA 已核准签发 PD-L1 单抗阿得贝利单抗、HER3 ADC 注射用 SHR-A2009 的《药物临床试验批准通知书》，恒瑞将于近期开展临床试验。具体为：阿得贝利单抗联合阿美替尼或 SHR-A2009 加或不加化疗用于晚期实体瘤患者。HER3 ADC 由于 Patritumab deruxtecan（U3-1402，来自第一三共）在 EGFR 突变 NSCLC 适应症上的惊艳表现而受到看好，当前全球仅 17 款 HER3 ADC，进入临床的仅仅 6 款。国内参与者以恒瑞医药（SHR-A2009）、百利天恒（BL-B01D1，EGFR/HER3 双靶点）、映恩生物（DB-1310）和宜联生物（YL202）为代表。SHR-A2009 于 2021 年 8 月首次申请临床，同年10 月公示启动临床，目前有 2 项临床试验登记，恒瑞公告显示，截至目前，相关项目累计已投入研发费用约 4685 万元。从阿得贝利单抗研发思路上看，选择IgG4抗体并进行Fc段改造，可以更加专注作用于靶细胞，避免对免疫细胞的伤害，最终追求疗效和安全性双赢的目标。通过抗体改造，丢弃了抗体上的这些“瑕疵与糟粕”（ADCC和ADCP效应），让阿得贝利单抗更加安全，可谓是“君子弃瑕”，而CAPSTONE-1研究中良好的安全性数据也印证了抗体改造的成功。阿得贝利单抗的注册临床研究CAPSTONE-1结果显示，相较于对照组，阿得贝利单抗联合化疗显著改善患者的总生存期（mOS: 15.3个月vs 12.8个月），降低死亡风险达28%，2年生存率达31.3%（vs 化疗17.2%），且具有良好的安全性，≥3级的免疫相关不良事件（irAE）发生率均不超过1.8%。Patritumab Deruxtecan 也有一项联合疗法临床试验在进行，不过联用的是阿斯利康的三代 EGFR 抑制剂奥希替尼，与恒瑞本次获批临床的 SHR-A2009 联用翰森制药三代 EGFR 抑制剂阿美替尼相似；不过，目前第一三共尚未启动联用 PD-(L)1 的HER3 ADC 临床试验。行业资讯超30亿美元！罗氏引进Alnylam的高血压RNAi疗法 7月24日，Alnylam宣布已与罗氏达成战略协议，开发和商业化Alnylam用于治疗高血压的RNAi治疗药物zilebesiran。该合作伙伴关系将促成一个大胆的发展计划，有望打破全球高血压治疗模式，同时推进Alnylam的P5x25战略。根据协议条款，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得额外的付款，包括未来几年的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑付款，潜在交易价值高达28亿美元。Alnylam和罗氏将在美国共同商业化zilebesiran，并平分利润。罗氏获得了zilebesiran在美国以外地区的独家商业化权益，Alnylam以换取zilebesiran在美国以外地区净销售额的低两位数版税。此外，Alnylam将领导首个适应症的联合临床开发计划，罗氏有权参与其中，包括在zilebesiran提交监管机构批准之前的心血管结果试验，所有开发成本由Alnylam（40%）和罗氏（60%）共同分担。罗氏可能在未来领导其他适应症的开发。Zilebesiran是一款靶向肝脏表达血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）的RNAi药物，目前处于II期开发阶段。7月19日，Zilebesiran治疗高血压的I期研究结果在NEJM杂志上正式发表。该论文报告的关键数据显示，在I期研究中，与安慰剂相比，zilebesiran与血清AGT的剂量依赖性降低相关，在单剂≥200mg zilebesiran给药后，实现了24小时周期内持续持久的血压降低，且效果持续长达6个月。Alnylam目前正在KARDIA II期临床项目中评估zilebesiran的安全性和有效性，包括作为单药治疗(KARDIA-1)，以及与标准治疗降压药物联合用药(KARDIA-2)，公司预期在2023年中期和年底报告这些试验的结果。