MAFLD(Argonaute)

点击蓝字，关注我们 编者按：随着研究深入及治疗理念的更新，脂肪性肝病的概念进入临床，并获得多个国际肝病协会推荐；脂肪性肝病包括了代谢相关脂肪性肝病（MASLD），代谢和酒精相关脂肪性肝病（MetALD）等等。目前肝癌是全球第三大癌症死亡原因[1]，因而具体分析脂肪性肝病及其亚组的肝癌风险，有望为临床实践提供一定参考。近期一项研究对脂肪性肝病及其亚组的肝细胞癌风险进行了具体分析，肿瘤瞭望特别总结，以飨读者。 研究背景 近年来，多个国际肝病协会（美国肝脏研究协会、欧洲肝病研究协会、拉丁美洲协会）提出，将脂肪性肝病（steatotic liver disease，SLD）作为各种病因导致肝脏脂肪变的总称[2]。由于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）名称采用的是排他性诊断并且具有污名化的缺点，因而也提出将代谢相关脂肪性肝病命名为metabolic dysfunction-associate steatotic liver disease（MASLD）[2,3]。然而，新的命名尚未得到广泛的临床意义评估，并且肝细胞癌（HCC）是脂肪性肝疾病的主要不良结局[4]。因此，这项研究旨在通过大型队列分析SLD及其亚组的HCC风险[5]。 研究方法 这是一项回顾性队列研究，筛选了在韩国首尔三星医疗中心健康促进中心接受健康筛查的20岁或以上参与者，并排除已患肿瘤、慢性病毒性肝炎、过量饮酒（男性每周420 g，女性每周350 g）、缺失饮酒信息等个体。SLD的诊断基于超声检查发现的肝脏脂肪变性，亚组具体为MASLD、MetALD和隐源性SLD[6]：患有脂肪肝且存在相关心脏代谢危险因素的个体为MASLD；每周饮酒量较大的MASLD患者（女性每周饮酒量为140-350 g，男性每周饮酒量为210-420 g）为MetALD；患SLD且无代谢失调或酒精摄入量增加的个体为隐源性SLD。MAFLD的诊断基于超声检查发现肝脂肪变性，并满足相关条件。主要结果是随访期间的HCC进展。为进一步分析，根据MASLD和MAFLD定义对个体进行分层，并比较了“MASLD&MAFLD”组和“MASLD无MAFLD”组间的HCC风险。作为敏感性分析，使用HSI来定义脂肪变性并根据定义对个体进行分类。 研究结果 基线特征 在纳入筛选的85,119人中，29,060人（34.1%）患SLD：其中91.7%（26,661人）为MASLD，5.3%（1,538人）为MetALD，2.9%（836人）为隐源性SLD。SLD和非SLD个体的基线特征存在显著差异。患SLD的个体年龄较大，以男性为主。患有SLD的患者的氨基转移酶水平也较高，代谢状况较差。 SLD导致的HCC风险 平均随访期为11.9年，123人新诊断为HCC。SLD患者的HCC发病率高于非SLD患者（0.197 vs. 0.071/1000人年，P<0.001）。SLD患者的HCC风险高于非SLD患者（多变量调整HR 2.02；95% CI 1.40~2.92）。 △ SLD和非SLD的HCC风险差异 不同SLD亚组的HCC风险 在29,060名SLD患者中，大多数（91.7%）为MASLD。MetALD占5.3%，隐源性SLD占2.9%。隐源性SLD的HCC发病率为0/每1,000人年，MASLD为0.180/每1,000人年，MetALD为0.648/每1,000人年（P<0.001）。与非SLD个体相比，MetALD（调整后的HR：5.22，95% CI：2.69~10.1）和MASLD（调整后的HR：2.03，95% CI：1.39~2.95）个体的HCC风险更高。在随访期间，隐源性SLD无确诊HCC。 △ 存在SLD及SLD亚组的HCC风险（使用对数秩检验进行比较） 敏感性分析 有2,423名参与者的HSI无法计算，共分析了82,696名参与者。患SLD个体的HCC发病率高于非SLD个体（0.238/每1,000人年 vs. 0.059/每1,000人年，P<0.001）。患SLD个体的HCC风险高于非SLD个体，多变量调整后的HR为4.54（95% CI 2.99~6.90，P<0.001）。隐源性SLD的HCC发病率为0/每1,000人年，MASLD为0.224/每1,000人年，MetALD为0.509/每1,000人年（P<0.001）。 △ SLD及其亚组HCC风险的敏感性分析 SLD肝纤维化不同严重程度的HCC风险 当使用FIB-4指数对SLD患者进行分类时，FIB-4<1.3患者组的HCC发病率为0.074/每1,000人年，FIB-4≥1.3患者组为0.673/每1,000人年。与非SLD个体相比，SLD且FIB-4≥1.3人群的HCC风险较高（校正HR 4.00；95% CI 2.65~6.05），而对于FIB-4<1.3的SLD人群，差异无统计学意义（校正HR 0.88；95% CI 0.53~1.46）。 △肝纤维化不同严重程度的SLD人群的HCC风险差异 当进一步按FIB-4指数对SLD亚组进行分析时，隐源性SLD患者、MASLD患者、MetALD患者中的FIB-4≥1.3比例分别为17.5%、21.0%、33.7%（P<0.001）。FIB-4≥1.3患者的HCC风险高于FIB-4<1.3患者。值得注意的是，对于MetALD且FIB-4≥1.3的患者来说，HCC发病率较高（1.847例/每1,000人年），调整后的HR为12.4（95% CI 6.20~24.9）。 △ SLD各亚组中的晚期纤维化患者比例 MASLD和MAFLD的HCC风险 研究也分析了MAFLD的风险。所有MAFLD的个体均为MASLD，进一步分析表明，“MASLD&MAFLD”组与HCC风险显著增加相关。然而，非MAFLD的MASLD人群与隐源性SLD或非SLD组相比，HCC风险并无显著差异。 研究讨论 研究发现相比于非SLD个体，SLD个体罹患HCC的风险更高。在SLD亚组，MASLD和MetALD个体罹患HCC的风险更高，而隐源性SLD的个体罹患HCC的风险并未增加。当根据肝纤维化的严重程度进一步对SLD及其亚组进行分析时，研究发现中度至晚期肝纤维化（FIB-4指数≥1.3）的患者HCC风险增加。值得注意的是，在新命名方案中被归类为MetALD的个体具有较高的HCC发病率（0.648/1,000人年），FIB-4指数较高（≥1.3）人群的HCC发病率为1.847/1,000人年。这表明SLD及其亚组可以进行风险分层，并可在无症状成人人群中筛选HCC风险较高的个体。 肥胖和2型糖尿病等代谢综合征与HCC发展独立相关，可增加非肝硬化患者罹患HCC的风险[7-9]。没有代谢功能障碍的患者被归类为隐源性SLD。这项研究发现隐源性SLD患者的HCC风险为零，而MASLD患者的HCC风险明显较高。因此，在SLD人群内根据代谢功能障碍来区分隐源性SLD和MASLD具有重要的临床实践价值，可用于HCC风险分层。然而，由于这项研究SLD患者中隐源性SLD数量较少，因此需要更大规模地进一步研究隐源性SLD的自然病程。 根据MAFLD标准，大量饮酒的人与不大量饮酒的人归为一类[10]；然而，肝脂肪变性患者的自然病程可能因饮酒量而异[11,12]。在新的SLD亚组分析中，MetALD被提议作为一种新的、独特的疾病实体，用于区分患有MASLD且酒精摄入量增加的人群[6]。这项研究发现MetALD患者的HCC风险更高（尤其是当FIB-4指数较高时），并且MetALD患者中FIB-4指数较高的比例高于MASLD或隐源性SLD患者。这一发现支持根据酒精摄入量在SLD人群中区分MASLD和MetALD，这对于对分析肝癌风险具有临床意义。 研究发现FIB-4指数较高SLD患者的肝癌风险较高，而FIB-4指数较低SLD患者的肝癌风险并未升高。这可能表明，对于晚期纤维化的SLD患者，饮酒的有害影响可能会指数级上升。因此，MetALD人群可能需要积极干预以降低HCC风险。明确MetALD和肝脏纤维化负担可能有助于确定哪些人群可从HCC筛查中受益；但由于非肝硬化NAFLD患者的HCC风险较低，因此关于哪些患者应该成为筛查目标仍然存在争议[13]。需要进一步的风险分层，以制定个性化策略。这项研究表明，SLD亚组和FIB-4指数或可对HCC风险进行分层。 这项研究也存在一定局限性，包括超声检查定义的肝脂肪变性可能存在测量和分类偏差，未能准确评估酒精摄入量，未来需要进一步评估慢性病毒性肝炎患者MASLD的意义和临床意义，代谢功能障碍本身固有的局限性，以及研究仅局限于亚洲人群等。 研究结论 总之，研究发现SLD患者的HCC风险增加，并且隐源性SLD、MASLD和MetALD患者的HCC风险不同。隐源性SLD患者的HCC风险并未增加。进一步的风险分层显示，晚期纤维化（FIB-4指数较高）患者的HCC风险更高。MetALD的个体在FIB-4指数较高时，HCC发病率较高。研究表明，SLD及其亚组可以帮助识别HCC风险较高的人群。 参考文献：（滑动查看） 1. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2025 Feb;82(2):315-374. 2. 陈思彤，徐航飞，卫小蝶，等. 新疾病名称“代谢功能障碍相关脂肪性肝病”意义解析[J]. 中国实用内科杂志, 2024, 44(1): 1-6. 3. 余静雯，胡天赤，周艺,等. 代谢相关脂肪性肝病管理临床实践指南：要点与评述. 中华糖尿病杂志，2024，16(11):1163-1170. 4. Daher D, Dahan KSE, Singal AG. Non-alcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma. J Liver Cancer. 2023;23(1):127–42. 5. Song, B. G., et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma by Steatotic Liver Disease and Its Newly Proposed Sub-Classification. Liver Cancer (2024) 13 (5): 561–571. 6. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, Francque SM, Sanyal AJ, Kanwal F, et al. A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023;79(6):1542–56. 7. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. 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点击“蓝字”关注我们 导语： 2020年，一项专家共识将非酒精性脂肪性肝病重新定义为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），强调了其作为一种复杂的多系统疾病的特殊性，并可能与肝硬化、肝癌等严重后果相关。其中甲状腺功能障碍被认为是MAFLD的一个危险因素，在近期发表的一项最新研究中，探讨了在甲状腺功能正常的2型糖尿病（T2DM）患者中，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平与MAFLD的关系，为MAFLD的预防和治疗提供理论依据。本文第一作者为孝感市中心医院吴文畅和杨子怡，通讯作者为孝感市中心医院内分泌科晏益民教授。 晏益民 教授 孝感市中心医院 医学博士 副主任医师 硕士生导师 孝感市中心医院内分泌I病区主任 湖北省医学青年拔尖人才 湖北省医学会内科学分会第七届委员会委员 湖北省医师协会内分泌专业委员会委员 湖北省医学会糖尿病学分会青年学组委员 湖北省健康科普专家 孝感市医学会内科分会常务委员兼秘书 孝感市医学会内分泌专业委员会委员 孝感市糖尿病足创新工作室领衔人 《Exploratory Research and Hypothesis in Medicine》青年编委发表论文30余篇，其中《World Journal of Diabetes》《Obesity》、《Frontiers in Endocrinology》等SCl杂志收录13篇 MAFLD是一种常见的慢性进行性肝病，其病理生理机制复杂，涉及多种因素，包括遗传、环境、代谢和炎症等。近年来，研究表明甲状腺功能与MAFLD的发生发展密切相关。甲状腺激素影响脂肪细胞分化、脂肪组织炎症反应和肝脂质代谢，而甲状腺自身免疫与代谢紊乱也存在密切联系。免疫和慢性炎症反应在自身免疫性甲状腺疾病和MAFLD的发病机制中起着关键作用。然而，在T2DM患者中，甲状腺自身免疫与MAFLD之间的直接关系尚不明确。 T2DM患者中TPOAb、TgAb与MAFLD之间的关系机制涉及免疫调节、代谢和激素因素。具体为：免疫反应，包括甲状腺和肝脏免疫之间的相互作用以及调节性T细胞的改变，发挥重要作用；代谢因素，如脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗，影响甲状腺细胞和功能；激素机制，包括下丘脑-垂体-甲状腺轴的破坏，以及瘦素和脂联素等激素的作用，也具有一定影响。 因此，明确T2DM患者甲状腺自身抗体和MAFLD之间的关系具有重要意义： 首先，糖尿病患者代谢紊乱患病率较高，而MAFLD与代谢失调密切相关。研究这种关联可以增强对在代谢改变背景下这些条件共同发生的特定病理生理机制的理解。 其次，糖尿病往往会导致多种并发症，了解这一关系可能对糖尿病患者的管理和预后有重要意义。它可以帮助识别新的危险因素和治疗靶点，以改善综合护理和减少相关共病的风险。 第三，与一般人群相比，糖尿病患者可能具有独特的免疫和激素谱，它们与甲状腺自身抗体和MAFLD的相互作用不同。了解这些特定的关系可以为了解不同疾病之间复杂的相互作用提供有价值的见解，并有助于为这类患者制定更个性化和有针对性的治疗策略。 研究方法 本研究纳入2020年6月至2023年5月在院就诊的534例T2DM患者，根据纳排标准，最终纳入432例。根据腹部超声和MAFLD诊断标准，将受试者分为非MAFLD组（n=163）组和MAFLD组（n=260）。比较两组各项指标差异，并进行相关性分析评估TPOAb、TgAb与其他指标之间的关系，分析不同甲状腺功能和抗体水平下MAFLD的患病率。采用多因素Logistic回归分析确定T2DM患者MAFLD的危险因素。根据纤维化-4（FIB-4）指数，将MAFLD组分为低风险（FIB-4<1.30，n=150）、中风险（1.30≤FIB-4≤2.67，n=100）和高风险肝纤维化组（FIB-4>2.67，n=10），比较三组甲状腺功能和自身抗体水平的差异。 1、数据收集 个人信息：患者性别、年龄、病史、身高、体重、血压等，均来自医院信息系统。 实验室指标：超敏C反应蛋白（HsCRP）、淋巴细胞计数（Lym）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）。 2、甲状腺功能正常指标参考范围： TSH（0.35~4.94 uIU/mL)、FT3（2.43~6.01 pmol/L)、FT4（9.01~19.05 pmol/L)、TgAb（0~4.11 U/mL）、TPOAb(0~5.61 U/mL）。甲状腺自身免疫指标：TPOAb+（血清水平>5.61 U/mL）和/或TgAb+（血清水平>4.11 U/mL）。 3、其他指标计算公式： 胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）=FBG(mmol/L)×FINS(μU/mL)/22.5 甘油三酯葡萄糖指数（TyG）=In[TG（mg/dl）×FBG（mg/dl）/2] FIB-4=Age（年龄）×AST（U/L）/PLT（109/L）/√ALT（U/L） 研究结果 1、两组临床特征 与非MAFLD组相比，MAFLD组BMI水平更高，女性比例更高，年龄更年轻，糖尿病病程更短。此外，MAFLD组超重或肥胖（BMI≥24kg/m2）比例显著高于非MAFLD组（73.46% vs. 52.15%）。MAFLD组Lym、HsCRP、ALT、AST、GGT、TC、TG、LDL-C、TG/HDL-C比值、HbA1c、FINS、HOMA-IR和TyG水平显著升高，而HDL-C、N/L和M/L水平显著降低（P均<0.05）。 2、两组甲状腺功能指标 两组FT3和FT4水平均在正常范围内。MAFLD组FT3和FT4水平低于非MAFLD组，但差异无统计学意义。与之相反，MAFLD组的TSH、TgAb和TPOAb水平显著高于非MAFLD组（P<0.05）；MAFLD组的TgAb+、TPOAb+和TgAb/TPOAb+患病率也显著高于非MAFLD组（P<0.05）（表1）。 表1. 两组受试者的甲状腺功能指标汇总 3、TPOAb、TgAb与其他指标的相关性分析 Spearman相关性分析显示：TgAb与AST呈显著正相关（r=0.121；P=0.012），与单核细胞与淋巴细胞比值（M/L）呈显著负相关（r=-0.109；P=0.026）。TPOAb与AST、FINS和淋巴细胞计数（Lym）呈显著正相关（r=0.104、0.107、0.128；P=0.033、0.027、0.008），与中性粒细胞/淋巴细胞比(N/L)和M/L呈显著负相关（r=-0.108、-0.156；P=0.027、0.001）。 4、二元Logistic回归分析 不同四分位数的TSH、TPOAb和TgAb水平中，MAFLD的患病率存在差异，其中TPOAb和TgAb组分的差异具有统计学意义（P<0.05）。MAFLD患病率与TgAb和TPOAb水平呈正相关。TgAb/TPOAb+患者的MAFLD患病率显著更高（P=0.010），为71.96%。 调整混杂因素后，TSH水平升高与T2DM患者MAFLD风险增加相关。进一步调整后，TSH和TPOAb水平升高均与T2DM患者MAFLD风险增加相关（TSH：OR=1.441，95%CI：1.213~1.712，P<0.001；TPOAb：OR=1.005，95%CI：1.000~1.010，P=0.040；表2）。这些发现提示，TSH和TPOAb水平升高是T2DM患者发生MAFLD的重要危险因素。 表2. 甲状腺功能和自身免疫标志物对MAFLD患病率影响的Logistic回归分析 5、亚组分析 中风险肝纤维化组的TgAb和TPOAb水平显著高于低风险和高风险组。进一步比较发现，中风险组和高风险组TgAb水平存在显著差异（P=0.048），低风险组和中风险组、中风险组和高风险组TPOAb水平均存在显著差异（P=0.016，P=0.014）（表3）。TgAb和TPOAb水平在不同肝纤维化风险组中呈倒“V”型分布，表明在中风险组达到峰值。 表3. 不同肝纤维化风险组甲状腺功能及抗体指标比较 总结 总之，该研究发现，在甲状腺功能正常的T2DM患者中，MAFLD患者的WBC、Lym、HsCRP、TgAb和TPOAb水平升高，甲状腺自身抗体阳性（TgAb/TPOAb＋）的患病率显著增加，提示甲状腺自身免疫可能通过炎症途径参与MAFLD的发生发展。TSH、TgAb和TPOAb水平升高与MAFLD风险增加相关，且TPOAb水平升高与MAFLD严重程度相关。TgAb和TPOAb水平在不同肝纤维化风险组中呈倒“V”型分布，提示其在MAFLD进展至肝纤维化过程中可能发挥作用。未来需要进行更深入的研究，以进一步阐明甲状腺自身抗体与MAFLD之间的关系，并探索其潜在的机制。此外，研究也提示，监测T2DM患者的甲状腺自身抗体水平可作为MAFLD的预测指标，有助于早期发现、管理和开发新的治疗策略，以应对这种常见的肝脏疾病。 参考文献：Wu W, Yang Z, Li O, et al. Elevated thyroid autoantibodies as risk factors for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1478818. Published 2024 Dec 5. doi:10.3389/fendo.2024.1478818 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。