GABAA receptor agonist(Hinye Pharmaceutical)

精彩内容9月5日，成都苑东生物制药提交了注射用苯磺酸瑞马唑仑4类仿制上市申请获得CDE承办。该产品是一款精神安定药，目前仅有人福医药在2020年获批上市，2021年进入了国家医保谈判目录。图1：成都苑东生物制药最新申报的产品情况来源：CDE官网目前市场上的注射用苯磺酸瑞马唑仑是由人福医药子公司宜昌人福联合德国PAION公司共同开发的新型苯二氮类药物，为超短效GABAA受体激动剂，具有水溶性和消除半衰期短等特点。人福医药于2018年11月首次提交注射用苯磺酸瑞马唑仑上市申请，并于2020年7月获批上市，适应症为“用于结肠镜检查的镇静”，随后在2022年3月获批新适应症“全身麻醉诱导和维持”，同年7月获批新适应症“用于支气管镜诊疗镇静”。人福医药的注射用苯磺酸瑞马唑仑在2021年通过谈判顺利进入国家医保目录，限制使用范围为适用于结肠镜检查的镇静，2022版国家医保谈判目录中限制使用范围为结肠镜检查和全身麻醉诱导与维持。近日对外公布的2023年医保目录调整通过形式审查的名单中，注射用苯磺酸瑞马唑仑为“目录内条件1”即2023年12月31日协议到期，且不申请调整医保支付范围的谈判药品。图2：注射用苯磺酸瑞马唑仑的销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局近几年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端，人福医药的注射用苯磺酸瑞马唑仑销售额呈现爆发式增长，2021年增长率超过2518%，2022年增长37.28%，2023年销售额有望突破1亿元。目前，仅有成都苑东生物制药1家药企提交注射用苯磺酸瑞马唑仑4类仿制上市申请，拿下首仿有时间优势，若产品顺利获批，也将打破人福医药独占市场的局面。表1：今年以来成都苑东生物制药获批上市的产品情况来源：米内网中国申报进度（MED）数据库米内网数据显示，今年以来成都苑东生物制药已有4款新产品获批上市，盐酸阿罗洛尔片为国产第二家。资料来源：CDE官网、米内网数据库等注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至9月7日。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

▎药明康德内容团队编辑日前，行业媒体Evaluate发布的年度报告中，着重介绍了10款值得关注的在研新药。根据Evaluate的评估，这些在研项目均具有成为重磅疗法的潜力。值得一提的是，这10款潜在重磅疗法中只有两款抗癌疗法，它们治疗的疾病呈多元化趋势，其中，治疗心血管代谢疾病的在研新药有三款上榜，治疗神经系统疾病的两款在研新药上榜。下面我们来看一看这些潜在重磅疗法将有望造福哪些患者。Sotatercept（默沙东）Sotatercept是一款潜在“first-in-class”IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白。它将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。它是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压在研疗法。今年3月公布的3期临床试验结果显示，在肺动脉高压患者中，sotatercept在治疗24周后将患者的6分钟行走距离（6MWD）与基线相比提高40.8米，达到试验主要终点。此外，与安慰剂相比，在中位随访时间为32.7周时，它将患者的疾病临床恶化或死亡风险降低84%。▲Sotatercept显著改善肺动脉高压患者的6分钟行走距离（图片来源：参考资料[3]）目前，sotatercept用于治疗肺动脉高压的新药申请正在接受FDA的审评，默沙东表示，sotatercept具有和重磅抗癌疗法Keytruda一样成为基石性疗法的潜力。Datopotamab deruxtecan（第一三共/阿斯利康）Datopotamab deruxtecan是一种由人源化、靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（Trop2）的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接的抗体偶联药物（ADC）。DXd具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。而且此药物具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）。今年7月，第一三共/阿斯利康宣布datopotamab deruxtecan在治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期临床试验中达到无进展生存期（PFS）的主要终点。与标准化疗相比，在经治晚期或转移性NSCLC患者中显著提高PFS。在中期评估时，总生存期（OS）数据尚未成熟。Datopotamab deruxtecan目前在12项临床试验中接受检验，包括乳腺癌等多种癌症类型。CagriSema（诺和诺德）CagriSema包含了GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）与长效胰淀素（amylin）类似物cagrilintide。GLP-1是调控血糖的激素，而胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的多肽，它通过调节饱腹感的信号通路降低食物摄入。去年8月公布的2期临床试验结果显示，CagriSema与司美格鲁肽或cagrilintide单药治疗相比，在体重超重的2型糖尿病患者中，导致糖化血红蛋白水平（HbA1c）和体重更大幅度的下降。经过32周的治疗后，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组病患的HbA1c分别下降2.18、1.79与0.93个百分点。此外，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组病患的体重分别下降了15.6%、5.1%与8.1%。目前CagriSema治疗超重或肥胖患者的3期临床试验已经展开，预计在2024或2025年获得结果。Donanemab（礼来）Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。今年7月公布的3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2结果显示，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。▲TRAILBLAZER-ALZ 2试验设计与结果摘要（图片来源：参考资料[4]）礼来已在今年第二季度完成向美国FDA上市申请的递交，并预计在今年年底获得审评结果。KarXT（Karuna Therapeutics）KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，受体激动剂xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。再鼎公司拥有这款创新疗法在大中华区的研发权益。值得提及的是，这两种药物经不同的肝脏酶代谢，意味着药物间的相互作用可能更少。此外，Karuna Therapeutics公司时任首席执行官Steve Paul博士在2020年于药明康德全球论坛时曾说道：“我们非常关注精神分裂症疾病，这是一种非常复杂的疾病。在这一领域，自上世纪50年代氯丙嗪被发现以来，真正的创新几乎不存在。现在，这一切开始改变。人类对大脑的理解产生了根本性的变化，了解了能够提高阿尔茨海默病风险的基因，对精神病发作和抑郁症生理学信号通路也有了更深刻认识。正因为如此，我们能够以更有效的方式对疾病进行干预。”▲Steve Paul博士在2020药明康德全球论坛上分享创新药物开发的洞见药明康德相关阅读：新药研发的步伐，何时才能告别“循序渐进”？| 药明康德全球论坛今年3月，KarXT在名为EMERGENT-3的3期临床试验中达到主要终点，接受治疗5周后，KarXT组精神分裂症患者的阳性和阴性症状量表（PANSS）总分与安慰剂组相比，获得统计显著并具有临床意义的改善。KarXT组的PANSS降低20.6分，比安慰剂组多减少8.4分（p<0.0001）。Karuna Therapeutics预计在今年第三季度向美国FDA递交新药申请。mRNA-1647（Moderna）mRNA-1647是一款由6种mRNA构成的巨细胞病毒（CMV）疫苗，5种mRNA编码CMV与细胞膜结合的五聚体复合物的不同亚基，一种mRNA编码糖蛋白B（gB）。这些蛋白对CMV感染上皮细胞和成纤维细胞非常重要。mRNA-1647旨在激发对这些蛋白的免疫反应，从而预防CMV感染。育龄期女性CMV预防是一项亟待解决的临床需求。CMV病毒属于疱疹病毒家族，这一病毒感染通常症状轻微或者没有症状，世界上大部分成人都被CMV感染过，它可以一直潜伏在宿主的细胞内。然而，世界上1/150的新生儿会出现先天性CMV感染，它是造成先天缺陷的首要感染性原因。大约20%受到感染的婴儿会产生长期缺陷，25%受到感染的婴儿会出现听力丧失。目前，mRNA-1647预防CMV感染的3期临床试验已经完成80%参与者注册，Moderna计划在年底之前完成全部参与者的注册。Iptacopan（诺华）Iptacopan是一种特异性靶向补体因子B的潜在“first-in-class”抑制剂，该靶点是替代补体通路的关键蛋白。Iptacopan在C5补体通路的上游发挥作用，既能阻止PNH的血管内溶血，也可以防止血管外溶血的发生。图片来源：123RF今年4月，诺华宣布iptacopan在治疗此前未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的3期临床试验中达到主要终点。约92.2%的患者在接受iptacopan治疗24周后，在不需要输血的情况下血红蛋白水平提高2 g/dL以上。Iptacopan是诺华公司的重点开发项目之一，目前正针对多种其他补体介导性疾病（CMDs）进行临床开发，包括C3肾小球病（C3G）、IgA肾病（IgAN）、非典型溶血性尿毒症综合症（aHUS）、狼疮性肾炎（LN）以及血液疾病免疫性血小板减少性紫癜（ITP）和冷凝集素病（CAD）。Resmetirom（Madrigal Pharmaceuticals）Resmetirom是一种潜在“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，旨在靶向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的关键基础病因。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β受体在肝脏中的作用是肝脏正常功能的关键。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的试验证实resmetirom的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗NASH。去年12月，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布关键性临床试验MAESTRO-NASH达到组织学主要终点。更多接受resmetirom治疗的患者获得NASH症状缓解，非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）降低≥2分，且肝纤维化无恶化；以及肝纤维化至少改善一个阶段，且NAS无恶化。Madrigal Pharmaceuticals在今年7月宣布，已经完成向美国FDA滚动提交resmetirom的新药申请，用于治疗伴肝纤维化的NASH成人患者，有望成为首款获批NASH疗法。图片来源：123RFAficamten（Cytokinetics）Aficamten是一款选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，旨在抑制与肥厚型心肌病（HCM）相关的心肌过度收缩。在临床前模型中，aficamten通过在一个独特的选择性别构结合位点直接与心肌肌球蛋白结合，从而阻止肌球蛋白进入产力状态，降低心肌收缩力。Aficamten已经获得了美国FDA授予治疗出现症状的梗阻性HCM的突破性疗法认定。目前，它正在名为SEQUOIA-HCM的关键性3期临床试验中接受评估，预计在今年第四季度获得结果。同时，Cytokinetics公司也已经开展另一项3期临床试验，在出现症状的梗阻性HCM患者中比较aficamten与肾上腺β受体阻断剂metoprolol的效果。Tiragolumab（罗氏）Tiragolumab是一款靶向TIGIT的单克隆抗体。TIGIT的全称是T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），是癌症免疫学领域广受关注的免疫检查点蛋白。同时阻断PD-1和TIGIT信号通路，能够产生协同作用，增强肿瘤内CD8阳性T细胞的抗癌活性。今年8月，罗氏旗下基因泰克公司宣布，tiragolumab与PD-L1抑制剂Tecentriq联用，在治疗PD-L1高表达的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的3期临床试验中，在第二次中期分析时显示出OS改善的趋势。接受tiragolumab与Tecentriq联合疗法患者的中位总生存期估计值为22.9个月（95% CI：17.5-NE），Tecentriq单药治疗组为16.7个月（95% CI：14.6-20.2），风险比（HR）为0.81（95% CI：0.63-1.03）。不过目前数据尚未成熟，与Tecentriq单药治疗相比，未达到统计学显著差异。基因泰克将持续进行该试验直至完成最终OS分析。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的1b/2期临床试验结果显示，tiragolumab与目前的一线肝癌疗法Tecentriq/Avastin联用，显著提高晚期肝细胞癌患者的客观缓解率。Tiragolumab三联疗法组的客观缓解率（ORR）为42.5%，是对照组（11%）的接近4倍。Tiragolumab三联疗法组的中位PFS为11.1个月，对照组为4.2个月。在一线疗法中加入tiragolumab让疾病进展和死亡风险降低58%。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] The 10 highest value R&D projects in biopharma. Retrieved September 5, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/special-reports/10-highest-value-rd-projects-biopharma[2] WORLD PREVIEW 2023, PHARMA'S FIVE FORCES OF CHANGE. Retrieved September 5, 2023, from https://www.evaluate.com/thought-leadership/pharma/world-preview-2023-pharmas-age-uncertainty?utm_source=website&utm_medium=banner&utm_campaign=world_preview23&utm_content=report[3] Hoeper et al., (2023). Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2213558[4] Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 17, 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新