CRISPR/Cas9技术从问世之初以其强大的基因编辑效率以及广泛的应用前景而备受瞩目,这一领域的杰出工作者们也不断地对该系统进行升级改造,以期减少其脱靶效应,拓宽其应用场景。在拓展CRISPR基因编辑的应用范围方面,David Liu是工作成果最突出的科学家之一。2016年,David Liu团队首次开发出了单碱基编辑器,在不使DNA双链断裂的情况下实现了对细胞基因组中的单个碱基的定向修改,开启了CRISPR系统的单基因编辑时代。之后,David Liu不断基因编辑系统进行改造升级,扩展基因编辑技术的应用范围,包括之后推出了一种全新的精准基因编辑工具—先导编辑(Prime Editing),同样无需DNA双链断裂,即可有效实现所有12种单碱基的自由转换,而且还能有效实现大片段DNA的精准插入与删除。除了在科研上达到了极高水准,David Liu在科研成果转化上也硕果累累,目前他已经创立或联合创立了多家公司,包括Beam Therapeutics、Prime Medicine、Editas Medicine、Pairwise Plants、Exo Therapeutics、Chroma Medicine、Resonance Medicine,Nvelop Therapeutics,其中Editas Medicine、Beam Therapeutis和Prime Medicine三家基因编辑治疗公司成功上市。最近,David Liu一家新成立不久的生物技术初创公司Nvelop Therapeutics展露头角,该公司目前已经得到了来自Newpath Partners、Atlas venture、F-Prime capital和5AM Ventures等著名生命科学风险投资公司的1亿美元融资。公司创始人包括David Liu、J Keith Young以及David Liu实验室曾经的博士后Samagya Banskota,2022年成立。Nvelop主要致力于开发新型递送技术,这种新型递送载体技术主要源自David Liu实验室2022年1月发表在Cell的一篇研究。在这项研究中,David Liu团队开发的一种工程化病毒样颗粒(eVLP),该递送工具能有效包装和递送碱基编辑器或Cas9核糖核蛋白(RNP),且其携带的蛋白分子比之前多出16倍,并将体内或体外基因编辑的效率也提高了8-26倍。目前,Nvelop已建立了数十人的团队,以在治疗相关的细胞和组织中的基因编辑提供有效的递送工具。三家上市公司,平均不到3年推上市Editas MedicineEditas Medicine成立于2013年11月,由Feng Zhang、Jennifer A. Doudna、George Church(已退出)、J. Keith Joung、David Liu五位基因编辑大牛联合创立,2016年Editas在纳斯达克上市,世界第一家上市的CRISPR基因编辑公司。Editas专注于CRISPR-Cas9/Cas12a基因编辑系统在体内和体外的应用。Editas在基因编辑领域有着非常领先的地位,公司的EDIT-101(治疗Leber先天性黑蒙10型)是全球首个在人体内给药的CRISPR基因组编辑药物,也曾是Editas进展最快的管线。不过去年因为其Ⅰ/Ⅱ期临床数据不佳而被终止开发。2022年11月17日,Editas报告了EDIT-101关键临床(BRILLIANCE)数据,在所有参与临床的14例受试者中,仅有3例Leber先天性黑蒙10型(LCA10)患者的视力得到了具有临床意义的改善。这一临床结果令投资者大失所望,Editas股价受此影响下跌超过10%。作为公司最领先的管线,EDIT-101的失败对公司带来的影响是巨大的。2023年1月9日,Editas就进行了战略和架构的重大调整,EDIT-301升级为公司主要推进管线,停止对EDIT-101、EDIT-103、EDIT-202等多款管线的内部开发(寻求对外合作)。由于战略和架构调整,Editas为此裁员约20%,其中包括公司首席科学官(CSO )Dr. Mark S. Shearman,其于今年3月31日辞去职务,离开公司。Editas当前的经营现状也体现在股价上,近一年公司股价跌幅超过60%。截至2023年6月30日,公司现金及等价物仅剩2.208亿美元。在此经济状态下,Editas是否又能稳住基因编辑一哥地位。Beam TherapeutisBeam Therapeutics于2017年创立,是首个开发碱基编辑疗法的生物技术公司,2020年在纳斯达克上市。Beam的核心创始人几乎与Editas相似,同样有David Liu、张锋、J. Keith Joung等基因编辑领域的顶尖人物,只是少了George Church。基于碱基编辑技术,Beam Therapeutics已经建立了十余个管线,主要分为体内(LNP和AAV疗法)和体外(造血干细胞与T细胞疗法)两大类。其中进度最快的项目是体外碱基编辑疗法BEAM-101,目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段,主要被开发用于治疗镰状细胞病(SCD)和β地中海贫血(TDT),另外,公司的同种异体CD7-CAR-T疗法BEAM-201也进入到了临床阶段,今年9月6日,BEAM-201完成Ⅰ/Ⅱ期临床首位患者给药。公司还有多款利用LNP递送系统实现体内给药的管线,包括BEAM-301(糖原贮积病(GSD1a))、BEAM-302(AATD)等,以及基于AAV递送系统的黄斑病变(Stargardt Disease)项目。Beam预计将于2024年提交BEAM-301和BEAM-302的IND申请。Prime MedicinePrime Medicine成立于2019年,由David Liu和Andrew Anzalone联合创立,2022年纳斯达克上市,是David Liu第三家上市基因编辑公司。Prime的核心技术是是由Liu和Anzalone两位创始人共同开发的Prime Editing技术,该技术能够在基因组中进行精确位置的搜索和替换,能够实现使用正常的基因序列去替换致病基因序列,同时不会引起DNA双链断裂。目前Prime建立18条研发管线,针对肝脏、离体造血干细胞、眼睛、耳、神经肌肉系统、肺等多个器官组织疾病,其中用于治疗慢性肉芽肿病(CGD)的PM359为公司首推候选产品,公司计划于今年将其推进到IND阶段,其余管线还在临床前开发阶段。Prime资金链也非常紧张,截至2023年6月31日,公司拥有现金、现金等价物1.206亿美元,净亏损为-8178万美元。如何维持管线开发,对Prime再融资能力考验重大。Pairwise PlantsPairwise Plants公司成立于2017年,是一家农业科技技术服务商,是David Liu、张锋联合创立的第三家公司。Pairwise致力于利用植物的自然遗传多样性开发新型的基因编辑工具,克服气候恶化带来的粮食种植挑战,并利用农作物的自然多样性来满足粮食需求。Pairwise通过对植物基因进行测序,筛选出与性状相关的基因位点,再利用CRISPR基因编辑改变特定细胞基因位来改变植物种子的性状,最后根据消费者的购买习惯及口味进行匹配。公司的第一款基因编辑植物产品-莓果已于2022年在美国开始售卖。Exo TherapeuticsExo Therapeutics成立于2018年,是一家小分子药物开发公司,由David Liu、美国索尔克生物研究所教授Alan Saghatelian 、Mchael Bruce联合创立。Exo致力于解决棘手的药物靶标,公司的专有的ExoSight™平台来源于刘如谦实验室,该平台可以靶向酶的远端结合位点(外位点),克服了活性位点和变构调节剂所发生的竞争性结合和脱靶活性等问题,提高配体特异性。Chroma MedicineChroma Medicine是一家表观遗传编辑公司,致力于开发基于表观遗传学的基因药物。Chroma于2021年成立,由Luke Gilbert、Keith Joung、David Liu、Jonathan Weissman、Luigi Naldini和Angelo Lombardo多位创始人联合创办。表观遗传学编辑技术可以在不对细胞内基因进行切割的情况下,利用细胞的先天机制来精确和持久地控制基因表达,激活或者抑制特定基因的表达。该公司的模块化表观遗传编辑器可以被精确编程,来持久地打开/关闭基因、或一次改变几个基因的表达,在一个平台上无缝地使基因沉默、激活和复用。Chroma公司的表观遗传编辑的模块化平台在今年美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)第26届年会上,Chroma Medicine发布了公司两个表观遗传编辑器的临床前数据。一个是靶向人PCSK9(hPCSK9)基因的表观遗传编辑器,其在人源化小鼠模型中进行的临床前研究显示,该表观遗传编辑器可以实现hPCSK9的几乎完全沉默,并且具有高效率、持久性和特异性。在ASGCT上,Chroma还展示了公司开发的一种多重编辑的表观遗传编辑器,与Cas9相比,该表观遗传编辑器能够对人类健康供体来源的T细胞进行多重编辑,同时实现了对三个不同基因的持久沉默,且测序分析显示,这种多重表观遗传编辑没有诱导DNA缺失、染色体重排或其他意想不到的基因组改变。今年3月初,Chroma完成了1.35亿美元B轮融资。Resonance MedicineResonance Medicine于2021年成立,由David Liu、及其之前的学生Travis Blum、哈佛教授Min Dong、加州大学旧金山分校研究员Jim Wells联合创立。Resonance致力于开发蛋白质切割疗法,通过对蛋白质切割酶进行重新设计和编程,使其能够特异性地对目标蛋白质进行切割和编辑,治疗与蛋白质相关的疾病。公司专有的进化平台来自于David Liu实验室,通过平台技术,Resonance能够根据客户指定的治疗靶点快速生成高特异性和高效力的新型蛋白酶。目前,Resonance团队规模约为10人左右,研发团队仍在招募中。总结行业新陈代谢,在近两年的时间里,多家创新技术的先驱公司相继倒下,同时仍有一批行业新生力量加入。而作为承载了根治某些遗传病的希望的基因编辑技术领域,仍能持续得到资本给予的支持,David Liu、张锋围绕新的研究成果不断孵化出新的公司。参考出处:http://emweb.eastmoney.com/PC_USF10/pages/index.html?code=PRME&type=web&color=w#/cwfx商业潜力堪忧,Editas领先的体内CRISPR疗法停止临床开发Editas|CSO离任、收缩产品线、裁员20%…昔日基因编辑明星企业何至于此Pairwise – 农业基因编辑开拓者刘如谦创立的表观遗传编辑公司Chroma发布临床前数据,表观遗传编辑展现巨大潜力刘如谦1年前Cell论文转化出新公司,种子轮融资1亿美元,开发新型类病毒颗粒递送载体本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ········