Tripterygium Glycosides

“ 点击蓝字 关注我们 孙丽新 药理学博士，中国药科大学副研究员，硕士生导师。主要从事分子药理学和药物毒理学研究。主要研究方向为：药源性肝肠损伤及肝脏、肠道疾病的分子机制研究；药物对肝脏毒性作用机制和物质基础研究；炎症性肠病的分子机制研究及内源性代谢物对肠道免疫的影响。曾主持国家自然科学基金项目 4 项、江苏省自然基金项目 1 项，发表 SCI 收录论文数十篇。 中性粒细胞在药物性肝损伤中的作用研究进展 PPS  文晴 1，杨梦娇 1，原玉柱 1，赵永睿 1，肖莉 2，孙丽新 1* （1. 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心，江苏 南京 210009；2. 湖州师范学院生命科学学院，浙江 湖州 313000） [ 摘要 ] 在药物性肝损伤（DILI）的疾病发展过程中，被募集到肝脏中的中性粒细胞通过多种途径加重肝损伤的作用受到广泛关注。然而，中性粒细胞在不同种类药物导致的直接型、间接型、特异质型 DILI 中的作用机制不同，尚待进一步研究。综述中性粒细胞在 DILI 中发挥加重肝损伤作用以及中性粒细胞分别在乙酰氨基酚、雷公藤甲素和吡咯里西啶生物碱导致的直接型 DILI，氟烷诱导的特异质型 DILI，免疫检查点抑制剂引起的间接型 DILI 中的作用机制，为探究 DILI 的内在机制和治疗手段提供参考。 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是一种严重的药物不良反应，轻症可致血清转氨酶浓度升高，重症可致肝衰竭甚至死亡 [1]。DILI 是临床上急性肝衰竭的常见病因，引起人们广泛关注。然而，DILI 内在机制复杂，目前尚未被完全阐明，仍需大量研究。研究表明，多种药物导致的 DILI 中，均存在中性粒细胞在肝脏中蓄积和活化的现象。中性粒细胞在 DILI 的疾病进程中起重要作用。本文重点阐述中性粒细胞在 DILI 中的作用，探讨中性粒细胞作为 DILI 治疗靶点的潜在作用。 1 药物性肝损伤概述 DILI 是一种常见药物不良反应，是多种新药开发受阻和上市药物撤市的原因。导致 DILI 的药物主要包括化学药物、中草药和膳食补充剂。导致 DILI的药物类别存在地区差异。在欧美国家，膳食补充剂导致的肝损伤病例逐渐增多，但其所占比重较小，以抗生素为首的化学药物仍是导致 DILI 的主要药物 [2-5]。在亚洲地区，尤其是东亚地区，中草药导致的 DILI 所占比重较大 [6-8]。在中国人群中导致 DILI的主要药物为中草药，占比为 26.81%，其次是抗结核药物，占比为 21.99%，而抗肿瘤药物、抗感染药物、抗精神病药物的占比均不超过 10%[9]。 DILI 表现为肝功能障碍，可能伴有黄疸，严重时可致急性肝衰竭甚至死亡 [10-12]。根据药物导致肝损伤的不同方式，DILI 可分为直接型 DILI、特异质型 DILI 和间接型 DILI[10]。其中，直接型 DILI 由具有肝毒性的药物直接引起，具有剂量依赖性、重复性和可预测性。引起特异质型 DILI 的药物一般只有极小的直接毒性或无直接毒性。特异质型 DILI 具有不可预测性，动物实验难以复制，个体差异显著，通常与药物剂量无相关性。间接型 DILI 与以上 2 种不同，继发于药物的药理作用，而不是由药物固有的毒性或免疫原性引起，表现为诱发或加重肝脏疾病 [11,13]。 2 中性粒细胞对药物性肝损伤的调节过程 2.1 中性粒细胞的分化和成熟 中性粒细胞是哺乳动物体内数量最多的白细胞，具有强大的抗菌作用，是体内抵御病原体入侵的第一道防线 [14]。然而，中性粒细胞的抗菌活性也使其具有生物毒性，可导致组织损伤和自身免疫性疾病 [15-17]。成熟中性粒细胞以约 1 011 个/d 的速率在骨髓中生成，但在血管内停留的时间平均只有 6 ~8 h。当病原体感染机体时，骨髓中的中性粒细胞将加速生成 [15]。成熟中性粒细胞的形成过程分为 2 个阶段，即分化和成熟。其中，分化是指造血干细胞分化和发育为髓系祖细胞，再分化为中性粒细胞前体的过程。成熟则是指中性粒细胞前体依次生成初级颗粒、次级颗粒、三级颗粒和分泌囊泡，并形成分叶核，成为成熟中性粒细胞的过程 [18-19]。 2.2 中性粒细胞的募集 循环中的中性粒细胞受到损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）、促炎因子和趋化因子等因素诱导，向肝脏趋化，黏附在内皮上，通过迁移抵达损伤部位，这一过程被称为中性粒细胞的募集（见图 1）。当中性粒细胞被招募时，其在骨髓中的分化和生成速度也加快。在DILI 中，肝细胞释放 DAMPs，如热休克蛋白 60（heat shock protein 60，HSP60）、 高 迁 移 率 族 蛋 白 1（high mobility group proteins，HMGB1）和腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate， ATP）等，与相应受体结合，介导中性粒细胞的趋化 [20-21]。肝脏中的枯否细胞（Kupffer cell，KC）释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等促炎因子，诱导中性粒细胞的趋化。同时，CXC 趋化因子配体 1（C-X-C chemokine ligand 1，CXCL1）、CXC 趋化因子配体2/8（C-X-C chemokine ligand 2/8，CXCL2/8）与 CXC趋化因子受体 2（C-X-C chemokine receptor type 2，CXCR2）结合，甲酰肽与甲酰肽受体 1（formyl peptide receptor 1，FPR1）结合，协同招募中性粒细胞至肝坏死部位 [22]。中性粒细胞的黏附和迁移过程由中性粒细胞表达的 β2 整合素（integrin β2，ITGβ2）和内皮细胞表达的黏附因子 [ 细胞间黏附分子 -1（intercellular adhesion molecules-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子 -1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、血小板内皮细胞黏附分子 -1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1）] 共同调控 [23]。 2.3 中性粒细胞加重肝损伤 中性粒细胞在组织损伤部位，被环境信号激活，表现为在胞内合成颗粒蛋白和分泌囊泡，并转录趋化因子 [24]。在 DILI 的肝脏损伤部位，活化的中性粒细胞产生多种效应：1）脱颗粒，释放髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）等颗粒蛋白，对肝细胞产生毒性作用；2）分泌 TNF-α、IL-1β 等炎症因子，加剧肝脏炎症；3）诱导活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成，引起氧化应激，从而损伤肝脏；4）形成中性粒细胞胞外诱捕网，直接杀伤肝细胞，或介导肝血窦中微血栓的形成 [15]。 3 中性粒细胞在药物性肝损伤中的作用 3.1 中性粒细胞在直接型药物性肝损伤中的作用 阿司匹林、对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）等非甾体抗炎药是造成直接型 DILI 的常见药物。APAP 诱导的急性肝损伤模型广泛应用于直接型 DILI 的机制研究。近年来，不仅在中国，在日本、韩国、新加坡等许多国家，因服用中草药而导致 DILI 的病例所占的比重也逐渐增加 [25]。一些中草药中的特定化学成分已被确定为肝毒性成分，对人体具有内在肝毒性，直接损伤肝脏，例如雷公藤中的雷公藤多苷和雷公藤甲素、蓖麻子中的蓖麻毒素、常山中的常山碱、合欢皮中的合欢皮皂苷、商陆中的商陆碱等 [26]。同时，多种肝毒性中草药（如菊三七、千里光等）中均含有不饱和吡咯里西啶生物碱，其诱导的 DILI 引起广泛关注 [27]。 3.1.1 中性粒细胞在对乙酰氨基酚导致的药物性肝损伤中的作用 APAP 是一种具有解热镇痛作用的非甾体抗炎药，服用过量时可导致急性肝损伤。APAP诱导的急性肝损伤已成为肝衰竭的主要原因之一，严重威胁人类健康。因此，APAP 导致 DILI 的毒理机制和治疗靶点研究引起广泛关注，其诱导的肝损伤动物模型也被大量研究。APAP 诱导的肝损伤发生早期，中性粒细胞迁移到小鼠肝组织中，大多数位于肝脏的健康部位；在肝损伤逐渐加重直至最高峰期间，大部分中性粒细胞迁移至坏死区域；然而在肝损伤恢复期，肝脏中中性粒细胞的数量则降低 [28]。 研究表明，中性粒细胞可加重 APAP 诱导的肝损伤，耗竭小鼠体内的中性粒细胞则可明显减轻APAP 诱导的肝损伤。在 APAP 导致的 DILI 中，中性粒细胞在肝脏中蓄积和活化，分泌 IL-1α 等炎症因子以加剧炎症，并释放髓过氧化物酶、一氧化氮和硝基酪氨酸，从而损伤肝细胞 [29]。研究表明，抑制中性粒细胞的肝脏浸润可减轻 APAP 导致的肝损伤，例如巨噬细胞迁移抑制因子抑制剂 [30]、溶解素 [21]、甘草次酸 [31]、胃泌素释放肽受体（gastrin-releasing peptide receptor，GRPR）拮抗剂均可通过抑制中性粒细胞的浸润，从而减轻肝损伤 [32]。激活白三烯 B4 受 体 1 型（leukotriene B4 receptor 1，BLT1）信号通路和肝线粒体脱氧核糖核酸（mitochondrial DNA，mtDNA）/Toll 样受体 9（Toll-like receptor 9，TLR9）/微小核糖核酸-223（microribonucleic acid-233，miRNA-233）通路也抑制中性粒细胞在肝脏中蓄积，从而保护肝脏免受APAP 肝毒性的影响 [33-34]。综上所述，在 APAP 诱导的 DILI 中，中性粒细胞向肝脏募集，释放炎症因子和颗粒蛋白，从而加重肝损伤。 3.1.2 中性粒细胞在雷公藤甲素导致的药物性肝损伤中的作用 雷公藤甲素是从雷公藤中提取出的主要活性成分，具有抗癌、抗类风湿、抗炎、抗阿尔茨海默病等药理作用 [35]。然而由于雷公藤甲素具有肝毒性、肾毒性和生殖毒性等多种毒性，可导致严重不良反应，其在临床上的应用受到限制。研究表明，在雷公藤甲素诱导的小鼠肝损伤模型中，随着肝损伤的发展，中性粒细胞在肝脏中蓄积和活化。肝脏中 CXCL1、TLR4、TLR9 和单核细胞趋化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达增加，介导中性粒细胞向肝脏募集。肝脏中的中性粒细胞被激活后，释放髓过氧化物酶，分泌炎症因子，从而对肝细胞造成损伤。耗竭小鼠体内的中性粒细胞可使雷公藤甲素导致的肝损伤减轻 [36]。 3.1.3 中性粒细胞在吡咯里西啶生物碱导致的药物性肝损伤中的作用 吡咯里西啶生物碱诱导的肝损伤主要表现为肝窦内皮细胞损伤，肝组织淤血，形成微血栓阻塞肝窦，导致肝窦阻塞综合征 [25, 37]。野百合碱诱导的动物模型是目前研究吡咯里西啶生物碱导致的 DILI 的机制和治疗药物的常用模型 [38]。研究表明，在野百合碱诱导的 C57BL/6 小鼠模型中，肝脏中 HSP60 和 HMGB1 的释放增加，TLR4 的表达也增加，从而诱导中性粒细胞的募集，加剧炎症反应 [39]。肝窦内皮细胞与中性粒细胞之间存在相互作用，一方面肝窦内皮细胞参与中性粒细胞的趋化、黏附、迁移和活化过程，另一方面中性粒细胞也可损伤肝窦内皮细胞以加重肝损伤 [23, 40]。此外，中性粒细胞形成的中性粒细胞胞外诱捕网可促进凝血和抑制纤溶，从而导致血管内微血栓的形成 [41-42]。因此，靶向中性粒细胞可能成为研究吡咯里西啶生物碱导致的 DILI 的内在机制和治疗手段的新思路。 3.2 中性粒细胞在特异质型药物性肝损伤中的作用 特异质型 DILI 的不可预测性和不可重复性，是探究 DILI 的毒性机制和治疗靶点的难题。导致特异质型 DILI 的主要药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等抗结核药和头孢菌素、氟喹诺酮类抗生素、大环内酯类抗生素等抗生素以及氟烷等 [11, 43-44]。氟烷是一种吸入性全身麻醉剂，可导致急性肝损伤，氟烷诱导的 DILI 模型是研究特异质型 DILI 的重要模型之一 [44]。不同品系的小鼠对氟烷肝毒性的易感程度不同，其中 BALB/c 小鼠最敏感，DBA/1 小鼠次之，C57BL/6J 小鼠无明显肝毒性。在氟烷诱导的 BALB/c 小鼠模型中，CXCL2 表达增加以招募中性粒细胞，促炎介质 IL-6、IL-1β、TNF-α、诱导型 一 氧 化 氮 合 酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）表达量增加，引发炎症反应 [45]。研究表明，在 BALB/c 的亚系 BALB/cJ 小鼠中，耗竭自然杀伤T 细胞以抑制中性粒细胞的募集，可降低对氟烷导致的 DILI 的易感性 [46]。在 C57BL/6J 小鼠中，敲除IL-10 以增加 CXCL2 的表达，从而诱导中性粒细胞的募集，则可增加对氟烷导致的 DILI 的易感性 [47]。值得关注的是，性别是氟烷引起 DILI 的风险因素之一，女性更易发生氟烷引起的 DILI。研究表明，在氟烷诱导的 BALB/c 小鼠模型中，雌二醇可使CXCL1、CXCL2 和 ICAM-1 在肝脏中高表达，诱导大量中性粒细胞浸润至肝脏，从而加重氟烷对肝脏的损伤，而黄体酮则可抑制中性粒细胞的募集，减轻氟烷对肝脏的损伤 [48]。女性体内雌二醇和黄体酮的平衡失调导致中性粒细胞向肝脏募集，可能是氟烷在女性中易感程度更高的重要原因。 氟喹诺酮类抗生素曲伐沙星导致的特异质型DILI 也与中性粒细胞相关 [49]。曲伐沙星因导致肝损伤发病率高而于 2001 年退市，距离其上市仅 3 年。研究显示，在中性粒细胞弹性蛋白酶缺陷小鼠中，曲伐沙星对肝脏的损伤作用减轻 [49]。这表明，中性粒细胞在损伤部位释放中性粒细胞弹性蛋白酶，参与曲伐沙星导致的肝损伤。 3.3 中性粒细胞在间接型药物性肝损伤中的作用 间接型 DILI 继发于药物的治疗作用，与药物的固有肝毒性或免疫原性无关，表现为诱发或加重肝脏疾病。其中，免疫检查点抑制剂导致的间接型 DILI 引起广泛关注。靶向的免疫检查点分子主要是程序性细胞死亡蛋白 1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性死亡配体 1（programmed death-ligand 1，PD-L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）[50]。随着免疫检查点抑制剂越来越多地用于癌症的治疗，免疫相关不良事件的发生逐渐增多。免疫检查点抑制剂导致的肝损伤主要表现为胆汁淤积、胆管炎和肝功能障碍 [50]。 免疫检查点抑制剂诱导的间接型 DILI，主要是由 T 细胞过度活化引起的细胞毒性导致 [51-52]。临床病例的肝活检结果显示，在抗 CTLA-4 治疗诱导的DILI 中，肝脏浸润的炎性细胞主要是 CD8+ T 细胞，而在抗 PD-1/PD-L1 治疗导致的 DILI 中，肝脏中CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞的数量相当 [53]。研究表明，抗 PD-1 致 DILI 临床病例的肝脏中也存在中性粒细胞浸润 [54]。在用 B6/lpr 小鼠建立的抗 PD-1 和抗 CTLA-4 抗体共同诱导的肝损伤模型中也观察到CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的肝脏浸润[55]。研究显示，中性粒细胞在流感病毒感染动物模型中介导 CD8+ T细胞的反应，在分支杆菌感染动物模型中促进CD4+ T细胞的活化和增殖 [56]。中性粒细胞可以分泌趋化因子以促进 T 细胞迁移到炎症部位，也可作为抗原呈递细胞，表达主要组织相容性复合体Ⅱ类、CD80和 CD86，从而驱动 CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞活化 [56]。综上可见，在免疫检查点抑制剂导致的肝损伤中，中性粒细胞可能促进 CD4+ 和 CD8+ T 细胞活化，从而加重肝损伤。 4 结语与展望 综上所述，中性粒细胞在骨髓中分化和成熟，受到 DAMPs、趋化因子和炎症因子等环境信号的刺激，从骨髓释放至血液循环，通过肝血窦进入肝脏，抵达损伤部位并活化。活化后的中性粒细胞脱颗粒、促进炎症、生成 ROS 和形成中性粒细胞胞外诱捕网，从而损伤肝细胞。在多种 DILI 中，中性粒细胞均具有加重肝损伤作用。 目前在 APAP 诱导的急性肝损伤中，中性粒细胞对肝损伤的作用仍存在争议，可能与实验观察的时间点差异相关。研究表明，在 APAP 诱导的急性肝损伤修复期，中性粒细胞可通过生成 ROS，介导促炎性巨噬细胞向修复性巨噬细胞转化，从而促进肝脏修复 [57-58]。在 APAP 诱导的 DILI 病理生理过程的不同阶段，中性粒细胞发挥的效能可能不同，以单一时间点作为实验观察点得到的实验结果可能存在片面性。为更深入地探究中性粒细胞在 APAP 诱导的 DILI 的不同阶段中的作用，还需在肝损伤加重期和修复期内设置多个实验观察时间点，考察肝脏损伤和修复情况 [59]。 中性粒细胞弹性蛋白酶是一种由活化的中性粒细胞分泌的颗粒蛋白，其抑制剂西维来司和 N-乙酰半胱氨酸联合治疗可显著减轻肝损伤，比 N-乙酰半胱氨酸单药治疗更有效，为 APAP 诱导的 DILI 的治疗提供新的选择。另外，研究表明，一些小分子物质也可通过抑制中性粒细胞的招募和浸润以减轻APAP 诱导的 DILI，如小檗碱 [60]、栀子苷 [61]、柠檬醛 [62] 等。中性粒细胞可能是预防和治疗 APAP 诱导的急性肝衰竭的潜在靶点。抑制中性粒细胞向肝脏募集，降低其对肝脏的损伤作用可作为 DILI 的潜在治疗方案，也为避免新药肝毒性提供思路。虽然中性粒细胞在 DILI 中的作用机制研究已取得一定进展，但其在 DILI 治疗中的作用仍须进一步探索，与其他损伤相关成分之间的相互作用尚须进一步研究。 参考文献 ： [1] 肇丽梅 , 缪丽燕 . 药物性肝损伤研究进展及展望 [J]. 药学进展 , 2023, 47(2): 81-83. 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DOI: 10.1155/ 2017/1796209. 美编排版：陈鑫茹 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2024年第 10 期。 《药学进展》杂志由中国药科大学和中国药学会共同主办、国家教育部主管，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

关注并星标CPHI制药在线          系统性红斑狼疮（SLE）是一种以局部或全身炎性反应为特征的自身免疫性疾病，发病隐匿，潜在发病率和病死率高，SLE 患者有不同的症状和体征，临床诊断SLE的重要依据是自身抗体的产生。目前SLE 的临床治疗多以激素和免疫抑制剂为主，由于这些药物特异性差，长期使用会伴随严重甚至危及生命的不良反应。近年来，新型靶向药物的出现为SLE的临床治疗提供了新的选择，这些靶向药物具有服用方便、不良反应小、效果明显、代谢快、特异性高等特点。       SLE的抗炎治疗       糖皮质激素（GC）是 SLE 患者的临床治疗一线药物，能够有效抑制结缔组织水平的提升，并且能够调控组胺物质水平，抗炎和抑制毛细血管的扩张，使得患者的病态症状得到有效改善。GC还存在稳定溶酶体膜，改善休克等作用，提升临床治疗效果，但该类药物往往会引起一系列不良反应，如骨质疏松、消化系统并发症、库欣综合征以及高血压等心血管疾病。在SLE的治疗上，通常根据疾病是否初发、病情轻重、是否合并感染、肾脏病理类型以及是否合并肾功能损害或血液系统危象等因素，来调整GC的剂量、种类和使用疗程。激素治疗可分为诱导缓解期、维持期及复发治疗3个阶段。大量的GC联合免疫抑制剂治疗在诱导缓解期使用，维持期则逐渐减量直至最小治疗剂量，一旦病情复发，依患者情况增加到合适剂量，待病情稳定后再缓慢减量。GC的合理使用大大提高了SLE患者的存活率。       SLE 免疫抑制治疗       免疫抑制剂是风湿疾病治疗的一类常用药物，其通过抑制机体异常免疫表达来控制体内细胞及体液免疫应答，减轻组织免疫损伤，从而达到降低患者免疫力的作用，常采用联合用药的方式来提高疗效。该类药物治疗机制包括：清除致敏淋巴细胞、清除机体异常免疫反应中的淋巴细胞、清除非特异炎症中的非淋巴样细胞和抑制残存的淋巴样细胞的功能。常用的免疫抑制剂有环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤（AZA）、霉酸酚酯（MMF）、甲氨蝶呤（MTX）、钙调磷酸酶抑制剂、羟氯喹（HCQ）和中药雷公藤多苷等。       ①环磷酰胺（CTX）。CTX是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可影响DNA和RNA的功能，对S期作用显著，从而干扰 DNA 合成而产生细胞毒作用。CTX 通过抑制淋巴细胞增殖，强力作用于B细胞，也对T 细胞有毒性作用，同时有抑制体液免疫与细胞免疫的功能。其对SLE的治疗特别是LN有良好疗效，但烷化剂存在骨髓抑制、感染、性腺抑制或增加肿瘤风险等不良反应。长期大剂量的 CTX 治疗正在逐步被 GC和 CTX 联合使用或序贯使用免疫抑制剂所替代。       ②硫唑嘌呤（AZA）。AZA 是嘌呤类似物，其代谢产物巯嘌呤能干扰嘌呤合成，并有细胞毒作用，可以抑制细胞和抗体介导的免疫应答，通过多种途径抑制核酸的生物合成，从而阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生；其次向DNA 链内掺入硫代嘌呤类似物可导致 DNA 破坏。临床上 AZA 大多用于轻中型SLE患者，以减少GC的使用剂量，也用于LN中CTX 的替代治疗。AZA 对 LN 患者在临床缓解，巩固疗效、减少复发的疗效显著。       ③霉酸酚酯（MMF）。MMF可抑制嘌呤从头合成途径，但不影响补救途径的嘌呤合成，从而抑制淋巴细胞活化，抑制生成 T 细胞、B 细胞及抗体，减少血小板破坏，其独特的免疫抑制作用使其不发生骨髓和性腺抑制，有较高安全性。MMF 还针对糖蛋白的转化起到抑制作用，能使 T 细胞与内皮细胞间的黏附力下降，还有减少巨噬细胞的和抑制血管平滑肌增生等作用。研究认为 MMF 可减少沉积于肾脏的免疫复合物，对减轻肾 脏损害有一定缓解作用。       ④甲氨蝶呤（MTX）。MTX作为二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻碍嘌呤正常合成，从而影响胸腺嘧啶合成，其作用于细胞分裂的 S 期，抑制 DNA 的生物合成，并发挥一定的抗炎作用。但临床研究发现，MTX还有免疫介导的药敏反应及其他不良反应，主要表现为皮肤发红瘙痒、胃肠道反应和肝肾功能损害等，严重者发生骨髓抑制，可并发感染甚至死亡，患者用药安全性较差。       ⑤钙调磷酸酶抑制剂(CNI)。CNI包括环孢素和他克莫司。CNI 主要抑制T淋巴细胞钙调磷酸酶，通过抑制活化T细胞核因子与 DNA 结合从而抑制白细胞介素 IL-2 的表达。IL-2 对 T细胞存活和分化起关键作用，CNI 通过降低 IL-2 表达而抑制 T 细胞功能。因对淋巴细胞的作用具有选择性，故CNI 并无骨髓和性腺抑制作用。他克莫司对LN的疗效不劣于MMF，而联合小剂量激素和MMF 治疗 LN 疗效优于环磷酰胺脉冲方案。欧洲SLE 治疗指南推荐对严重肾病综合征或疗效不佳的LN，可加用小剂量CNI。       ⑥羟氯喹（HCQ）。HCQ是临床治疗常用的抗疟药，常与免疫抑制剂联合用药，它的药理机制包括抗炎和免疫调节。多伦多SLE 研究团队的一项研究表明，在疾病的前5年，超过60%的时间使用抗疟药治疗可减少SLE发病次数，降低损伤累积范围和GC累积用量。HCQ 引起的碱化可导致溶酶体的膨胀和空泡化，进而抑制了溶酶体功能，包括酶的释放、受体再循环、质膜修复、细胞信号传导和能量代谢。这类药物的免疫调节作用是由免疫抑制、抗炎、抗凝、光保护等机制介导的，通过免疫调节有助于维持代谢平衡、保护脏器、改善SLE 活动性及降低病死率和感染等并发症的出现。《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》建议GC联合 HCQ治疗效果不佳或无法将激素剂量调整至相对安全剂量以下的患者应联合使用免疫抑制剂。       ⑦雷公藤多苷。雷公藤多苷是抗炎免疫调节的中药提取物，可阻断5-羟色胺、组胺、前列腺素 E2产生，从而抑制炎性反应，阻断炎性介质的级联反应，还可抑制 IL-2 产生及其受体效应，诱导已活化淋巴细胞凋亡，对 SLE 炎性反应早期血管通透性增高、渗出水肿有明显抑制作用。在免疫调节方面，雷公藤多苷还能直接抑制亢进的 B 细胞功能，达到辅助治疗 SLE，明显改善患者免疫功能的作用。       靶向药物       近年来，随着医药研究突飞猛进，各种靶向药物相继出现，主要包含两大类，分别为生物制剂和小分子靶向药物，其主要机制包括抑制B和T淋巴细胞的活化，阻断免疫细胞间的相互作用，以及抑制细胞因子的产生等。靶向药物可以作用于特定的病变部位，通过增加目标局部的药物浓度来减轻药物对正常组织和细胞的毒 性作用，也提高了治疗的特异性。       ①靶向B淋巴细胞       贝利木单抗已于2011年获得 FDA 和欧洲药品监管局（EMA）正式批准，成为首 个获批用于SLE 治疗的靶向药物。B淋巴细胞激活因子（BAFF）是一种肿瘤坏死因子（TNF）样细胞因子，支持 B细胞在不同发育阶段的生存和分化。贝利木单抗的作用靶点是与其有较高亲和力的BAFF，药物的结合将影响BAFF作用于B细胞表面上的受体，抑制B细胞的增殖、分化及血清中自身抗体的生成。研究表明，贝利木单抗可明显减缓 SLE 的疾病活动度，减少泼尼松和GC的用量，但长期服用此药有增加抑郁症的风险。       利妥昔单抗（RTX）是一种选择性靶向B细胞特异性表面分子CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，CD20是一种局限于B细胞谱系的细胞表面蛋白，它首先在骨髓中的早期前B细胞阶段表达，并在B细胞发育过程中持续存在，直到最终分化为浆细胞RTX治疗SLE 可以通过抗体依赖细胞介导和补体介导的细胞毒作用来诱导细胞凋亡，B细胞的不断消耗，自身免疫对机体的损伤不断减弱。因CD20不在造血干细胞、正常浆细胞和其他正常的组织中出现，所以RTX可有效避免广泛的免疫抑制，提高了用药的安全性。尽管缺乏试验证据，但许多观察性研究显示了RTX在治疗难治性LN和严重非肾性SLE方面的疗效。       Anifrolumab是一种在研的针对 Ⅰ 型干扰素（IFN）受体亚基1的人单克隆抗体，SLE 患者体内 Ⅰ 型IFN基因标志升高明显，而Ⅰ 型IFN是参与炎性反应的细胞因子。因此，Anifrolumab可通过阻断所有Ⅰ型IFN的活性，用于SLE 的治疗。目前，该单抗药物处于治疗SLE关键Ⅲ期临床试验，结果显示 Anifrolumab组患者的不良事件包括呼吸道感染、鼻咽炎、输液相关反应，不良事件的发病例数低于安慰组，还有GC减量情况和皮肤病的严重程度均优于服用安慰剂。       ②靶向T淋巴细胞       阿巴西普是一种用于治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的药物，它是由一种白细胞分化抗原CTLA-4和细胞外结构融合的免疫球蛋白IgG1的Fc区组成的融合蛋白，可通过中断 CD80/CD86与CD28的相互作用来调节T细胞共刺激分子。阿巴西普可阻断信号通路，使得T细胞不能被激活。虽然阿巴西普对 SLE 治疗的临床试验并未得到阳性结果，抗 CD40L单克隆抗体在 SLE 的Ⅱ期临床试验中也显示无效，但从阿巴西普治疗SLE患者的安全性来看，在难治性病例中，此药可视为一种备用选择。       ③靶向细胞因子       西伐木单抗（Sifalimumab）是一种人源性抗IFN-α抗体，最近一项Ⅱb期临床试验表明，Sifalimumab在中度至重度活动性SLE 患者中具有抑制IFN基因表达的作用，患者的疾病活动度和关节损伤得以缓解。除干扰素α外，其他细胞因子也在SLE 的发病机制中发挥重要作用。近年来，研究发现IL-12可促进T细胞向辅助性T细胞 1 ( helper T cell-1 Th1) 分化，而IL-23 则促进Th17分化，针对IL-12/IL-23的乌司奴单克隆抗体在SLE的Ⅱ期临床研究取得了阳性结果。另有研究发现，不阻断细胞因子而直接给予细胞因子也可用于治疗 SLE，如最近报道小剂量 IL-2 能提高调节性 T 细胞比例而治疗SLE。       ④靶向细胞内信号通路       Ⅰ型干扰素在SLE 发病机制中具有重要作用，而JAK /STAT 信号传导通路是Ⅰ型干扰素的主要信号通路，所以阻断 JAK /STAT 通路即可阻断Ⅰ型干扰素的作用。最近研究发现，JAK /STAT 通路在LN 驻留肾脏 T 细胞的维持中发挥重要作用，JAK抑制剂托法替布能抑制此类 T 细胞功能，减轻蛋白尿和肾损害。目前已有多种JAK 抑制剂在临床上用于治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病，但其能否用于治疗 SLE 的证据尚不足。巴瑞替尼在SLE 的Ⅱ期临床研究中也取得了较好疗效，而Ⅲ期临床试验仍在进行中。小规模观察性研究发现托法替布对SLE 患者的皮疹和关节炎具有一定疗效。脾脏酪氨酸激酶抑制剂等能显著减轻狼疮小鼠皮肤和肾 脏病变。       参考资料       [1]郭佳,李祥,张理涛.系统性红斑狼疮的用药进展[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2021,20(05):525-528.       [2]柴富,王春芳.系统性红斑狼疮相关药物治疗的研究进展[J].检验医学与临床,2022,19(10):1423-1427.       [3]杨念生.系统性红斑狼疮药物治疗发展趋势[J].协和医学杂志,2020,11(03):247-251.       金笔奖征文开启，速来投稿参与！来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~