Recombinant Staphylococcus Aureus(Chengdu Olymvax Biopharmaceuticals, Inc.)

作者 | 吴克 博士（博沃生物创始人、CEO）编辑 | 芝麻核桃2023年伊始，蒲公英Ouryao邀请国内疫苗行业资深专家吴克博士就2022年疫苗行业进行了回顾和总结（疫苗行业的2022年），取得了非常好的社会反响。在2024年到来之际，我们继续邀请吴克博士对2023年疫苗行业情况进行梳理和总结。一、疫苗是控制传染病最有效最经济的手段刚刚过去的2023年是各种呼吸道传染病极其活跃的一年。2023年1月8日起，国家对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”。依据传染病防治法，对新冠病毒感染者不再实行隔离措施，不再判定密切接触者；不再划定高低风险区……尽管还有很多人纠结于“重阳”、“阳康”还是“阴人”，更多的人甩掉了口罩，怀着对未来的憧憬，准备大干一场，好好地把失去的时间和快乐抢回来。于是，出游火了，餐饮火了，淄博烧烤和贵州“村BA”出圈了。与人们想尽情释放的心态相呼应，此前被“压制”的各种呼吸道传染病也逐渐冒出头来。在2023年，流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、肺炎支原体、肺炎球菌等呼吸道病原体“群魔乱舞”，带来一波又一波感染高峰[1、2]。 图1  2023年全国哨点医院流感样病例新冠和流感病毒阳性率变化趋势2023年11月26日国家卫健委举行新闻发布会，中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆表示，多病源监测结果显示，近期呼吸道感染性疾病不同年龄群体流行的主要病原体不同。1—4岁人群以流感病毒、鼻病毒为主，5—14岁人群以流感病毒、肺炎支原体、腺病毒为主，15—59岁人群中以流感病毒、鼻病毒、新冠病毒为主，60岁及以上人群以流感病毒、人偏肺病毒和普通冠状病毒为主。专家建议 “一老一小”等重点人群积极接种相关疫苗，有效减少感染发病和重症发生的风险[3]。中国正在快速进入老龄化社会。2025年我国60岁及以上人口占比将达19.5%，2040年60岁及以上人口占比将达28%左右。根据Frost Sullivan的预测，预计到2031年，我国65岁及以上人口将显著增长至2.8亿人，占比将提升至20%。传染病的负担在幼儿和老人中最大，因为他们更容易受到感染、患严重疾病的可能性更大。除艾滋病毒（HIV）外，针对全球负担最高的那些疾病都有疫苗可用。尽管流感疫苗问世60多年，但全球每年仍导致数十万人死亡。老年人的疫苗接种率较低，加上毒株匹配问题，推高了患病和死亡人数。新冠像挥之不去的梦魇，依然在全球各地游荡。根据世界卫生组织的最新统计[4]，仅仅根据各国上报的数据，全球因新冠感染死亡的人数依然保持在每周1~4千人的水平，说明新冠疾病仍是一个威胁生命的主要传染病（图2）。虽然这个死亡人数远低于疫情高峰期，但这种疫苗可预防的传染病带来的死亡是不可接受的。图2  2023下半年全球向世界卫生组织报告的新冠死亡数据世界卫生组织消息，近日在瑞士达沃斯举行的世界经济论坛设置了题为"为X疾病作准备”的分论坛。美国哥伦比亚广播公司称，根据世卫组织的数据，如果人类没有做好准备，“X疾病”可能比新冠更致命，而新冠疫情就已导致全球超700万人死亡。为了追踪和应对新出现的病毒威胁，除了交流探讨，世卫组织和其他卫生专家一直在加大力度发现和监测致命疾病。与此同时，流行病防范创新联盟 (CEPI) 等组织正在支持快速反应疫苗平台，以期在出现具有大流行潜力的病毒后100天内开发出新疫苗[5]。面对病毒的持续变异和长新冠（long COVID）等问题，相关疾病研究、疫苗和药物研发仍需迭代更新，疾控体系重塑和医防融合的机制创新也应尽快提上日程。与此同时，需要注意的是全球的传染病监测体系尚待完善、公共产品亦存在重大资金缺口。中国疾病预防控制中心原副主任冯子健近日对《第一财经》等媒体表示，新冠大流行刚刚过去，但传染病的威胁永在，下一次大流行随时都有可能突然发生，国家、地区和社区等各个层面都需要为此做好充足的准备[6]。2023年以来，尽管新冠病毒等呼吸道病原体仍在全球流行和变异，疫情防控在全球卫生资源分配中的优先级已逐步下降。随着行业需求拐点到来，企业相继调整疫苗产品比例和研发管线布局——这些也是不争的事实。二、资本寒冬疫情期间业绩暴涨的某公司停止生产新冠疫苗的新闻近期一直是网络热搜话题，吃瓜群众从公司的经营，到疫苗的效果，到接种后的现象，众说纷纭，不亦乐乎。由于大流行的终结，新冠相关疫苗、药物、检测试剂公司业绩的大幅下降肉眼可见，人们在感叹命运捉弄的同时，也应当思考：下一次瘟疫到来的时候，我们是否准备好了？《红刊财经》回顾2023年全年，医药生物在申万一级31个行业中涨跌幅排名第16。估值上，医药生物行业处于2022年9月以来的低点位置，估值处于历年低点。具体到疫苗领域，疫苗板块在2022年遭受剧烈下挫的基础上，2023年继续下行，A股市场疫苗板块的12家上市公司中有8家下跌，平均跌幅超20%。申万疫苗指数全年下跌大约18.94%，远超医药生物全行业跌幅（7.05%）[7]。图3  2023年申万一级行业涨跌排行资本是逐利的，资本也是未来的风向标。然而，资本往往又是短视的，特别是那些投机性的。根据全球防范工作监测委员会（GPMB）在近期公布的2023年年度报告，过去的一年里，“应对突发卫生事件全球风险”的多项指标出现下降，其中包括大多数融资指标。新冠大流行期间进行的重要投资正在流失[6]。2020~2021年疫苗概念的火爆透支了行业未来的预期，眼下的冰河期未尝不是一种“报复式”矫枉过正？根据美国CDC报告的废水中新冠病毒监测数据[8]，2023年底美国废水新冠病毒浓度已经超过2022年同期水平，表明这一波是美国大流行以来第二大感染浪潮。数据显示美国目前每天有140万新增感染病例，有可能进一步增长到约200万感染病例。从美国CDC发布的2023年呼吸道疾病监测数据看，我们发现了一个奇怪的现象：新冠引起的住院比例一直领先于流感，而且新冠引起的死亡例数更是流感的数倍至数十倍之多[9]，请见图4、图5。图4 美国2022.10.1~2024.1.6 因新冠或流感住院率图5  美国2022.10~2023.12.30 因新冠或流感或RSV死亡率然而，也许是厌倦了正视新冠，也许是对疫苗信心不足，也许是觉得疫苗保护期太短，不愿意疲于接种“最新版”疫苗，结果是：无论儿童还是成人，新冠疫苗的接种水平，均远远低于流感疫苗[10、11]。请见图6、图7。图6 美国2022.9.30~2023.12.30新冠或流感疫苗儿童接种率图7 美国2022.9.30~2024.1.6新冠或流感或RSV疫苗成人接种率那么，问题来了——我们是继续开发和使用新冠疫苗，还是刻意忽视、轻视它的存在，任由病毒肆虐呢？到目前为止，人们仍未开发出可以面世的广谱新冠疫苗，而一旦出现一种新的免疫逃避高突变株，对于人类而言无疑是一个潜在的灾难。由此衍生出一个话题——疫苗犹豫。三、疫苗犹豫“疫苗犹豫”是全球公共卫生难题，世界卫生组织将其定义为“对接种疫苗感到矛盾或反对的一种动机状态”。疫苗犹豫已被世界卫生组织列为全球健康面临的重大威胁之一，近年来更是愈演愈烈。随着疫苗品种的增多和信息的传播，公众对疫苗的疑虑和争议变得更加错综复杂，导致疫苗接种的推迟或被拒绝。近期的麻疹、流感以及新冠等疾病的反复流行进一步凸显了疫苗犹豫的负面影响。据英国广播公司报道，英国各地麻疹疫情不断加剧，一些地方病例数达到了上世纪90年代以来的最高水平，而与之对应的是，麻腮风疫苗的接种率处于十多年来的最低点[12]。2023年7月刊《Vaccines》分析了疫苗犹豫的原因，发现人们对疫苗的接受程度受到了复杂而多样的知识影响。有人因为对疫苗不了解而产生疫苗犹豫，而有人尽管对疫苗知之甚少，却仍会接受疫苗接种。换句话说，相关的医学知识并不必然带来疫苗接种。疫苗犹豫不仅受到个人因素的影响，还受到更为复杂的社会和政治因素的驱动，包括个人的世界观、社交网络和社区的影响、政治问题和权力关系、贫困和边缘化，以及获得疫苗服务和医疗经验的机会。人们对疫苗接种的观念和行为，不仅与疫苗本身有关，还受到社会规范和价值观等等的影响。疫苗犹豫可能还来自于缺乏对疫苗的风险和不确定性进行坦诚沟通的渠道，研究、政策和决策不够公开、透明以及对专家、机构或系统的不信任[13]。疫苗犹豫是一个世界范围的难题，并不是某一个国家和地区特有。在信息爆炸的时代，错误的信息可以迅速传播，随之而来的疫苗犹豫就会像病毒一样扩散、蔓延。公共卫生界必须跟上步伐，而保持疫苗话题的开放、透明和持续，对于及早识别和解决新出现的问题非常重要。逃避问题并不能解决问题。我们不能自欺欺人、掩耳盗铃，否则最终受害的可能还是我们自己以及我们最关心爱护的人。四、内卷在应用端发生疫苗犹豫的时候，供给端则出现了内卷。2023年12月1日~3日，神州细胞、沃森生物、石药集团旗下新诺威、康希诺、丽珠集团分别发布公告，其研制的新冠疫苗获批纳入紧急使用。在此之前，中国政府已经批准了国药中生北京所/武汉所、科兴生物、威斯克生物、康泰生物、医科院生物所、万泰生物、智飞龙科马、三叶草生物等的16款新冠疫苗上市。至此，中国批准（紧急）使用的新冠疫苗已达到21款，参与的企业、获批的疫苗品种数量均属全球第一。只是不知道这种“百花齐放”、“群雄纷争”的局面会持续多久，可以坚持下去的企业有多少。据Frost Sullivan、光大证券等统计，目前获批狂犬病疫苗的厂家达到21家，包括Vero细胞疫苗企业14家（成大生物、依生生物等）；地鼠肾细胞疫苗企业6家（亚泰生物、远大生物等）；二倍体细胞企业1家（康华生物）。而正处于临床研究阶段的人用狂犬病疫苗共有20种。按照培养细胞基质分类来看，其中Vero细胞有12种，人二倍体细胞6种，鸡胚细胞2种。换言之，如果这些疫苗最终都能顺利上市，未来的狂犬病疫苗生产企业数量可能达到40家左右。目前国内布局流感疫苗的企业有中生集团旗下武汉所、长春所、上海所，以及科兴生物、华兰疫苗、金迪克、百克生物、智飞生物、康泰生物、天坛生物、培森生物、成大生物、天元生物、沃森生物等近20家。备受关注的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗是另外一个“卷”起来的赛道。中国正处于临床研究阶段的HPV疫苗共有20种，其中2价疫苗3款，3价疫苗1款，4价疫苗5款，6价疫苗1款，9价疫苗6款，11价疫苗、14价疫苗、15价疫苗和17价疫苗各1款。九价HPV疫苗研发进展较快的本土企业有瑞科生物、万泰生物、沃森生物、博唯生物、康乐卫士五家，其相关疫苗产品均已进入III期临床阶段。五、破局之道另辟蹊径，是打破内卷的有效手段。2023年1月，百克生物国内首款带状疱疹减毒活疫苗获批上市，带来了业绩的大幅成长。7月，智飞生物重组B群脑膜炎球菌疫苗进入Ⅰ期临床试验。9月，康华生物重组六价诺如病毒疫苗获美国FDA许可进入临床研究。11月，欧林生物称，继续推进重组金黄色葡萄球菌疫苗（大肠杆菌）Ⅲ期临床研究，适应症为预防骨科手术后金黄色葡萄球菌感染。12月，中国生物兰州生物制品研究所首款国产口服三价重配轮状病毒减毒活疫苗（Vero细胞）获得批签发证明，即将开始接种。2023年10月2日，伴随着“诺贝尔生理学或医学奖”获奖名单的揭晓，mRNA疫苗再次成为热门议题。石药集团、沃森生物mRNA新冠疫苗先后被批准使用，这也标志着中国企业已经充分掌握了这个新型平台技术。在新冠疫苗开发中初露锋芒之后，mRNA技术继续在其他传染性疾病疫苗开发中大展身手，包括狂犬病、呼吸道合胞病毒、流感、猴痘等等，越来越多的中国疫苗企业也开始入局，如国药中生、华兰疫苗、康希诺、艾美疫苗。当然，mRNA技术在肿瘤和慢性病（如阿尔兹海默症）领域的治疗性疫苗开发中也会发挥越来越重要的作用。除了大热的mRNA技术，病毒载体技术、纳米技术、新型佐剂、反向遗传学、结构生物学、合成生物学、抗原提呈技术、人工智能AI药物设计、新型制剂等新技术的应用也已拓展至RSV疫苗、登革热疫苗、艾滋病疫苗、巨细胞病毒疫苗、诺如病毒疫苗等的开发，越来越多的新疫苗将会陆续开发成功，原有的疫苗品种也可能会面临着更新换代，将以更高的安全性、更好的预防效果，源源不断地为民众提供防病的利器。说到疫苗的品种，国内疫苗市场早期以引进为主，目前自主产品正在逐渐发力抢占市场份额，但仍处于me-too/me-worse阶段。疫苗行业的研发、销售高壁垒造就了其高净利率、投资回报高、产品放量速度快等优点。一些重磅疫苗品种针对的疾病发病率高、渗透率低、具有消费升级需求、民众接种意愿高，预示着未来良好的发展前景。据IQVIA统计全球临床阶段研发管线，预防性疫苗和治疗性疫苗的比率为2:1。在预防性疫苗当中，新冠、流感、HIV/艾滋和RSV是主要的适应症，大约三分之一的预防性疫苗临床管线专注于未被充分关注的领域，如结核、寨卡等。治疗性疫苗的开发以肿瘤领域为主。图8 全球疫苗研发管线一览，引自IQVIA微信公众号随着国内竞争的激烈和行业的内卷，“出海”成为了许多疫苗企业的自觉行为。有的企业选择在海外开展临床研究（如沃森生物、博沃生物、康希诺、康华生物等），这推动了我国疫苗评价标准与国际标准的融合；有的通过海外注册去实现新的销售增长点，如万泰生物二价HPV疫苗已陆续获得摩洛哥、尼泊尔、泰国、刚果（金）、柬埔寨等境外国家的上市许可，科兴甲肝灭活疫苗在土耳其、吉尔吉斯斯坦、埃及等国获批；还有的企业通过在境外建设疫苗工厂，推动了我国疫苗企业走向国际化。近日，康华生物将重组六价诺如病毒疫苗的海外权益授权给HilleVax公司，达成最高合计2.705亿美元的交易金额（首付款1500万美元+里程碑款项2.555亿美元）。这是国产创新疫苗首次授权出海，具有里程碑意义。六、展望肆虐全球的新冠带来的教训令疫苗开发的重要性被提升到了战略性的高度，疫苗已成为妇孺皆知的概念，新冠疫苗起到了很好的宣传、促进和引导作用，而从肺炎到带状疱疹再到呼吸道合胞病毒RSV，疫苗及时有效的开发与人类健康的保障息息相关。未来人们的预防意识会逐渐加深，我国的疫苗技术不断发展，政府也会给予必要的宣传和支持。疫苗本质上是一项关系到国计民生的战略新兴行业，不仅涉及到国民的身体素质和健康，也关乎国家安全和社会稳定，理应受到政府、社会和民众的大力支持。在中美博弈的大背景下，国家不能允许疫苗出现卡脖子的情况，疫苗的国产替代也是大势所趋。我国疫苗产业的未来发展将更聚焦于临床急需，加强疫苗开发的规范化、创新化、规模化、集约化和国际化，具体表现为：鼓励倡导研制及使用多联疫苗产品，提高临床适用性、依从性；加快疫苗已上市产品的升级换代，进一步提升疫苗的安全性和有效性；结合我国传染病特点，布局创新疫苗品种及技术路线，加强通用疫苗和广谱疫苗的开发；布局更多的技术路线，推动新技术发展，实现新发突发传染病平台开发及储备；关注肿瘤疫苗、慢性病疫苗、过敏性疾病疫苗等研发[14]。太阳每天照常升起，生活总要继续。在龙年到来之际，让我们抖落衣袍上的尘土，整理好行囊，去拥抱新的挑战和希望吧！参考资料1. https://www.163.com/dy/article/INUADRM105199NPP.html2. https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202401/t20240110_271902.html 3. https://finance.sina.com.cn/jjxw/2023-11-27/doc-imzvzpwx7644992.shtml 4. https://data-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/dashboards/covid19/deaths?n=c 5. https://finance.sina.com.cn/stock/med/2024-01-21/doc-inaehpty6157065.shtml 6. https://www.yicai.com/news/101956646.html 7. https://news.sohu.com/a/750838321_121124541 8. https://www-cdc-gov.libproxy1.nus.edu.sg/nwss/rv/COVID19-nationaltrend.html 9. https://www-cdc-gov.libproxy1.nus.edu.sg/respiratory-viruses/data-research/dashboard/illness-severity.html 10. https://www-cdc-gov.libproxy1.nus.edu.sg/respiratory-viruses/data-research/dashboard/vaccination-trends-children.html11. https://www-cdc-gov.libproxy1.nus.edu.sg/respiratory-viruses/data-research/dashboard/vaccination-trends-adults.html12. https://www.bbc.com/news/articles/cw0d7rpr6ndo13. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/vaccines1107115514. 李敏,郭志鑫,付志浩,张辉。生物制品的研发现状和发展趋势。中国食品药品监管,2023(12):18-33.作者简介吴克 博士博沃生物创始人、CEO，上海市产业领军人才、湖北省政府特聘产业教授，中国疫苗行业协会理事、糖疫苗专委会副主委、国际合作促进委员会委员，中国食药促进会疫苗及生物制品分会副主委。牵头主持国家重点研发计划、863项目、重大新药创制专项在内的多个项目开发，带领企业获评德勤“2020中国明日之星”、2023中国最具成长性疫苗企业TOP 10、2023亚洲及太平洋地区最佳疫苗品种AVEA大奖等。声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。蒲公英生物运营团队给生物制药同仁拜年啦！

点击上方图片链接可报名近日，成都欧林生物科技股份有限公司（以下简称“公司”）与中国人民解放军陆军军医大学合作研发的重组金黄色葡萄球菌疫苗（大肠杆菌）（以下简称“重组金葡菌疫苗”）Ⅱ期临床试验研究论文在国际权威期刊《Vaccine》杂志发表。Ⅱ期临床试验研究结果表明，其重组金葡菌疫苗在中国18-70周岁骨科手术目标人群中接种的安全性良好；特异性抗体水平在首针免后10-14天达到峰值，免疫原性良好。由于抗生素的长期滥用，细菌耐药的速度已大大超过抗生素的研发速度，耐药细菌感染严重情况下会导致患者死亡，部分患者可能面临医疗费用成十倍或几十倍的增加，而且住院时间也会大大延长。人类急需研制疫苗等非抗生素创新药物从源头上防控耐药细菌的感染与流行，而国际上至今还没有成功上市的针对耐药细菌的疫苗。公司重组金葡菌疫苗拟用于预防手术后金黄色葡萄球菌感染，旨在解决耐药金黄色葡萄球菌引起的感染问题。金葡菌是医院感染的常见病原菌之一，可导致化脓性关节炎、骨髓炎、脓毒血症、急性肺炎、心内膜炎、中毒性休克综合征等严重感染并发症。世界卫生组织（WHO）2017年发布了以金黄色葡萄球菌为代表的12种对人类造成致命威胁的耐药细菌；我国细菌耐药监测网2014-2022年数据显示，耐药金黄色葡萄球菌的检出率稳居革兰氏阳性菌首位。公司与陆军军医大学联合研发的重组金葡菌疫苗是原创1.1类新药，历时15年，创立了系列关键技术，获国际及国家发明专利授权24件；成为国际上靶标组分最多、国内唯一正在开展临床试验的同类疫苗；被国家科技部《中国生命科学与生物技术发展报告》评为标志性突破；入选中国科协“科创中国”生物医药领域先导技术榜单；获得全国颠覆性技术创新大赛优秀奖。该项目目前正在开展Ⅲ期临床试验，一旦成功上市，将成为国际上首个超级细菌疫苗，填补世界空白，为从源头上大幅降低金葡菌感染与致亡人数提供可及性强、安全性好的科学“硬核”产品。识别微信二维码，添加小编，符合条件者即可申请加入微信群！请注明：姓名+研究方向！声明：本文旨在传递更多信息，版权归原作者所有。原创文章转载均需经过授权并注明来源，如涉及内容、版权或其他问题请时联系小编删除！文章仅代表作者个人观点，并不代表公众号立场。本公众号拥有对此声明的最终解释权！投稿邮箱：yck19876@163.com