100 项与 mRNA疫苗 (迪纳元昇) 相关的临床结果
100 项与 mRNA疫苗 (迪纳元昇) 相关的转化医学
100 项与 mRNA疫苗 (迪纳元昇) 相关的专利(医药)
41
项与 mRNA疫苗 (迪纳元昇) 相关的新闻(医药)随着近期“霉菌对科兴新冠疫苗造谣”的新闻冲上热搜以及官方下场,科兴新冠疫苗的事儿似乎终于可以盖棺定论。但这件事儿似乎还有一个难以服众的疑问——中国那么多款的新冠疫苗,为何偏偏只“黑”科兴?
似曾相识的画面:班里学生那么多,为什么同学只欺负你?难道你就没有错吗?
公共卫生政策本就是在权衡风险和获益。换言之,如果不接种包括科兴疫苗在内的早期新冠疫苗,谁有勇气直面随时可能逸散的原始株和德尔塔株的杀伤力?
既然事实已经有了“阴谋”气息,那我们也不妨更大胆地用“阴谋论”来抽丝剥茧串一串个中线索🧐
首先声明:新冠病毒是客观存在的,新冠疫苗有效性和安全性也是被客观证实的,任何疫苗都可能发生副反应但严重副反应发生率多以十万或百万为分母,本人也十分同情部分人为抗疫事业做出的个人牺牲。
全文部分内容来自于网络观点,部分数据来源于公开搜索,部分结论或事件源于学术期刊报道。非严谨学术探讨,纯属娱乐,不代表任何立场。
全球笼罩在医药工业复合体的暗影下?
人们通常无法从有效性角度攻击一款新冠疫苗,因为大量研究很快就能让谣言停止。而从“安全性”最易入手,因为疫苗有可能导致副反应是客观的,只要稍加放大副反应程度,就可取信于人并制造恐慌和信任危机。
其实不只是中国科兴的新冠疫苗受质疑,不在US“医药工业复合体”内的欧洲国家产的新冠疫苗也备受质疑,负面新闻也总是能够及时传到世界各地,包括内地。
比如英国制药巨头阿斯利康的腺病毒载体疫苗,大流行中期也被爆安全事件闹得沸沸扬扬。该事件还可能一箭双雕地波及到我国另外一家同样采用腺病毒载体工艺、也在积极出海的民营企业——康希诺。
图源于环球时报:不在复合体内的阿斯利康疫苗,副作用早就被挂,标题也耸人听闻(什么叫罕见?但非常危险?)
军工复合体大家比较熟悉,医药工业或医疗复合体成员有辉瑞、默沙东、强生以及新晋Moderna等等大家比较熟悉且高度集中的跨国制药巨头。
这一众跨国制药巨头合体,让US成为全球医药产业最发达的国家,US的医疗保健支出也占到了GDP的近20%。甚至有业内人士将美国的医药工业复合体称之为“全球第5大经济体”,其年产值足以匹敌全球第5大经济体的英国,毫不逊于军工复合体的能量。
该复合体的能量甚至能够挑战总统权威——如前总统奥巴马为保障贫民医疗而出的医改法案遭遇26州阻挠;而2021年当拜登宣布放弃mRNA疫苗专利时,Hr的CEO阿尔伯特发布一封公开信称自己坚决反对放弃疫苗知识产权的决定,并表示Hr的新冠疫苗是“公平分发”。
国运护佑,灭活新冠疫苗“虎口掠食”?
新冠疫苗在过去几年对于任何人或组织来说都是一门“大生意”。不光是国外,大流行期间国内但凡研发新冠疫苗的企业,万众期待下其市值也纷纷创下历史新高,大盘也借机突破5000点(尽管现在又回落到3000以下……)。
大流行初期,US率先掌握了能推动新冠疫苗快速上市的mRNA技术——它摆脱了传统灭活疫苗需要在P3级实验室大批量、长周期生产病毒然后进行灭活分装的高成本、高风险的劣势,也克服了灭活疫苗可能导致新冠疫苗出现抗体依赖增强效应(ADE效应)的潜在风险——打了疫苗者反而成为病毒攻击、加重病情的靶子,这会导致临床试验失败的风险增加。
但弊端也很明显——mRNA疫苗需要在-20~-70℃储存,中国目前基层接种门诊的冷链设施尚且普遍达不到这一条件,更不用提卫生经济更落后的广大亚非拉国家。而灭活疫苗的储存温度很包容——2-8℃冷藏即可,这也意味着走灭活技术路线和“一带一路”外交的中国将占据极大优势。
因此,尽管亚非拉国家的人口(或者称之为潜力市场)占据了全球总人口的77%(来源度娘),但欧美仍然只能将新冠疫苗集中卖给欧美市场,导致欧美各国的新冠疫苗储备量大量富余,而非洲国家10人不合1支疫苗。其实不止新冠疫苗,其他疫苗的分配规则也同样如此。
除中国之外,全球大流行走向似乎掌握在医药工业复合体手中——如果超额分发他们的新冠疫苗,或许就可以提前结束大流行。如果“不公平”的分发,就可以让大流行持续下去,新冠疫苗也就能够持续打下去,甚至还计划为此匹配完全放任的疫情管理措施。然而他们可能低估了COVID-19的变异速度,最后玩脱了……
如果预判大流行持续下去,医药工业复合体在完成发达国家的市场准入和占领后,自然要继续扩大在亚非拉地区的市场。他们也确实在这么做——2022年开始与非洲疾控联合在非洲几国建立疫苗工厂……
二次用图:BioNTech 高管开心地参与位于卢旺达的mRNA疫苗设施奠基活动
然而直到大流行状态结束,非洲疫苗工厂也没有产出一支新冠疫苗。反而今年肯尼亚等国的疫苗工厂最终停工,理由是非洲没有订购过他们的新冠疫苗,没有动力继续做下去了……最近顶级期刊BMJ上一篇评论指出,全球卫生官员说:Moderna 搁置肯尼亚疫苗工厂的决定,应该会鼓励南半球的自力更生。
非洲同胞:我要是有自力更生的能力,我早干嘛去了……
这就好比某知名开发商在某西部小县城声称要修建一批高档住宅用于改善当地居住条件,但盖好气派的大门楼后突然跑路了,原因是当地居民都不买它的房子(买不起),于是鼓励当地自己盖楼。反观中国科兴在土耳其合作共建的疫苗工厂,媒体报道今年已经正式投产。
好在我们“国运”不错,灭活疫苗还是“赌”赢了。科兴也凭借着“魄力押注”与国药共同成为研发新冠疫苗的第一梯队,这也成为科兴快速进入国际市场成为“过江龙”的伏笔。
科兴动了医药工业复合体的“奶酪”?
科兴,一不小心树大招风。
科兴可能是目前海外市场拓展最顺畅的国内企业,大流行前就有1款疫苗产品通过WHO的预认证并通过多个亚非拉国家的市场准入许可。
大流行期间,科兴又有2款疫苗通过WHO的预认证。通过预认证意味着产品品质得到国际认可,当然这里可能也有WHO以此形式对中国科兴国际担当和产品质量信任的褒奖。
当科兴的灭活新冠疫苗上市后,又迅速在此基础上扩展海外市场,供应范围覆盖“一带一路”60余国。其中自然包括霉菌军事基地遍布的西太地区,如菲律宾——威胁自然产生,谣言不胫而走。
图源于光明网/2021.11:不巧,CGTN估计的新冠疫苗出货量全球1/2位者均被“网爆”(1科兴、2阿斯利康)
2021年,巅峰时期的COVID-19疫苗全球卖出111亿剂营收高达1010亿美金,2022年尽管有所下滑但也卖出77亿剂营收780亿美金。
而仅截止到2021年底,科兴就向全球60多个发展中国家供应了超过20亿剂的新冠疫苗,一跃成为全球最大的新冠疫苗供应商(数量最大)。到2022年初,已经逼近30亿,其中国内约占1/3,更多是国外。
科兴也依靠庞大的数量而非单价,取得约千亿元营收(约200亿美金,这个钱似乎不仅跨国巨头不愿让科兴赚,国内民众也不愿🙄)。劳动密集型产品对抗科技型产品的故事再一次上演……
图源于WHO全球疫苗市场报告:2019-2022年全球疫苗产值
30亿剂和千亿营收,这两个数字不能不让医药工业复合体们眼红和捶胸顿足——被他们放弃的技术却成就全球出货量第一,有备而来的新技术岂不是白准备了?在他们不愿意或无法供应的亚非拉国家,却被中国疫苗抢占先机甚至搞了波所谓的“疫苗外交”,凭什么?
科兴也付出了一些代价——比如当疫苗产能过剩时,新工厂招来日以继夜生产新冠疫苗的生产工人被大量裁掉和遣散,也可能进一步造成了网络上对科兴更重的怨气。
而当海外势力完成了第一阶段的造谣后(Omicron登场,科兴疫苗使命完成,也没有必要继续造谣下去),剩下的工作直接交给国内那些“流量”的奴隶即可。由“大红转极黑”的反噬力,完全有能力击垮一家民营企业。
除了科兴的新冠疫苗被国民“污名化”,无独有偶最近BMJ上一项社论指出,另外一款在亚非拉畅销、2021年被WHO列入紧急使用的廉价新冠疫苗——印度巴拉特生物技术公司的Covaxin也在被学者和国民质疑其安全性(都是宿命……)。
新冠疫苗业务,谁不舍得放弃?
中国不信任自己的新冠疫苗很正常,因为大洋对岸的公民也怎么不信任他们的mRNA新冠疫苗——即使我们并没有对他们进行过舆论干预。国外新冠疫苗的安全性报道也不少,对有效性的质疑声也不遑稍让,但我们好像没怎么听说过(为什么?)……
最近的多项研究显示,US公众更愿意接种流感疫苗,新冠疫苗加强剂次的接种率已经达到历史最低。截至5月,美国≥18岁成年人COVID-19疫苗、流感疫苗接种覆盖率分别为22.5%、48.4%;6月龄至17岁儿童青少年中这一覆盖率分别为14.1%、52.9%。无论哪个年龄段,流感疫苗的接种覆盖率都是COVID-19疫苗的2倍以上。
此外有意思的是,当中国重新“开放”后几乎所有疫苗公司都跟随疫情走势变化逐渐放弃“新冠疫苗”研发更新和市场业务时,大洋彼岸的医药工业复合体似乎仍不甘心放弃新冠疫苗“业务”。
在公众对新冠疫苗信任度大降下,仿佛为挽回这一疫苗业务发展,医药工业复合体开始积极研发“新冠&流感联合疫苗”,让流感疫苗拉一把新冠疫苗。目前因新冠疫苗业务起家的Moderna公司III期临床积极结果已出,预计明年在美上市。
从技术和市场需求上来讲,这款联合疫苗不得不让人直呼“牛X”;而从出发点上来看,却是耐人寻味——既然公众宁打流感疫苗不打新冠疫苗,那有一款既能预防流感又能预防新冠的联合疫苗呢?当然价格估计也会比单苗更贵,最终新冠疫苗业务仍然跨越向前……
参考资料:
从美国4+1工业复合体及头部企业看竞争差距,规模化创新成关键 (baidu.com)
科兴生物,去年净赚955亿元 (baidu.com)
让疫苗惠及全球,中国科兴的使命担当|病毒|科学_网易订阅 (163.com)
拜登放弃疫苗专利?辉瑞总裁公开反对 美国医疗复合体到底多牛?(baidu.com)
BMJ 2024;385:q1333.
BMJ 2024;385:q1051.
Science. 2024 Apr 19;384(6693):254-255.
科兴新冠疫苗全球供应量超22亿剂 全球近半数供应来自中国企业 (gmw.cn)
https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/publications/i/item/B09022
BMJ 2024;385:q1300
JAMA. 2024 Jun 11;331(22):1880-1882.
其他略.
识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入
生物制品微信群!
请注明:姓名+研究方向!
版
权
声
明
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
摘要:mRNA技术作为一种成功的疫苗平台,在应对COVID-19大流行中提供了迅速的响应。越来越多的证据表明,疫苗的有效性、热稳定性以及其他重要属性,在很大程度上受到mRNA分子内在属性的影响,如RNA序列和结构,这些都可以被优化。设计用于疫苗的mRNA序列呈现出一个组合问题,因为选择空间极大。例如,由于遗传密码的简并性,有超过10632种可能的mRNA序列可以编码刺突蛋白,这是COVID-19疫苗的目标。此外,同时针对多个目标(如翻译效率、降低反应原性和提高稳定性)设计mRNA序列的不同元素,需要一种高效而复杂的优化策略。最近,人们越来越有兴趣利用计算工具重新设计mRNA序列,以改善疫苗特性并加快发现时间表。在这篇综述中,我们探讨了疫苗设计中需要考虑的重要生物物理特征,并讨论了如何应用计算方法来快速设计具有理想特性的mRNA序列。
1. 引言
近年来,信使RNA(mRNA)技术作为一种有前景的疫苗和治疗平台出现。与其他疫苗技术(如重组蛋白)相比,mRNA疫苗具有多个优势,包括快速灵活的生产,因为它们可以通过体外转录在无细胞系统中轻松生产。事实上,mRNA疫苗是针对COVID-19大流行首批开发的疫苗之一,引发了出色的免疫反应,并保护了许多生命免受COVID-19感染。最近的COVID-19 mRNA疫苗已被证明是安全、有效和可大规模部署的。在不损害其免疫原性的情况下减少由于反应原性引起的不良反应副作用,是mRNA疫苗设计中需要克服的最重要的障碍之一。此外,由于mRNA分子的内在热不稳定性,mRNA疫苗需要冷链储存,这可能导致疫苗交付到发展中国家以及一般疫苗分发和储存在非大流行环境中的后勤障碍。在这种情况下,稳定mRNA分子的进展是可取的。数十年对mRNA技术的研究提高了我们对mRNA优化和生产策略的知识。越来越多的证据表明,疫苗的有效性、热稳定性和其他重要属性,在很大程度上受到mRNA分子内在属性的影响。然而,针对疫苗设计的mRNA序列优化提出了困难的组合优化挑战,因为对于调控区域和编码序列都有极大的选择空间。对于编码序列特别来说,由于遗传密码的简并性和每种氨基酸的密码子选择基本上是独立的,可以有指数级多的mRNA序列编码相同的蛋白质抗原(图2A)。例如,对于SARS-CoV-2的刺突蛋白,COVID-19疫苗的目标抗原,理论上有超过10632种可能的mRNA序列可以设计,这个数字远大于可见宇宙中估计的原子数量。此外,疫苗候选物的设计需要同时优化mRNA序列的不同元素,针对多个有时相互冲突的目标,如翻译效率、降低反应原性、有效的RNA合成和稳定性。最近,人们越来越有兴趣使用计算优化工具重新设计mRNA序列,以改善其疫苗应用的特性,并加快发现时间表。在这篇综述中,我们讨论了疫苗设计和开发中需要考虑的重要生物物理特征mRNA(图1),以及如何应用计算方法来快速设计具有理想特性的mRNA序列。我们还包括了对mRNA疫苗开发其他关键方面的讨论。
2. 疫苗设计中重要的RNA属性
为了保持作为疫苗的有效性,重要的是保持关键的生物物理特征,包括核苷酸的化学性质和序列组成,这些特征影响先天感应、翻译能力、稳定性,以及确保高质量RNA药物物质的制造过程。
mRNA包含一个开放阅读框(ORF),编码目标抗原,并由5'和3'非翻译区(UTR)所环绕(图2A)。5'端以7-甲基鸟苷(5'-cap,m7G)开始,这也被称为mRNA Cap,在招募细胞机制进行核mRNA处理、核输出和帽依赖性翻译中至关重要。3'端含有一个聚(A)尾,增强了mRNA的稳定性和翻译。在下面的部分中,我们简要总结了mRNA的不同组成部分的生物物理属性,这些属性对疫苗设计至关重要。
图1 mRNA疫苗设计的挑战和目标。一旦病原体被识别并确定了抗原,候选RNA疫苗序列将通过经验或计算方法设计。RNA通过体外转录在无细胞系统中合成,并配制在所选择的递送系统中。疫苗接种后,RNA被递送到目标细胞内,被模式识别受体(PRRs)感知,并被翻译机制用来产生目标抗原,该抗原将被处理用于MHC呈递并引发特定抗原的免疫反应。开发有效RNA疫苗的当前挑战在绿色框中突出显示(使用BioRender.com创建)。
2.1. mRNA调控序列(UTR)
UTR在mRNA治疗药物的翻译和降解调控中起着至关重要的作用。5' UTR是翻译有效和准确启动的关键元素。这个区域包含作为核糖体进入点的序列,这些序列是翻译启动所必需的。此外,3'UTR在基因表达调控中发挥多项基本功能,包括控制mRNA的稳定性、定位和翻译效率。在依赖帽的翻译背景下,5' UTR被确定为影响真核生物mRNA翻译速率的因素。这些包括线性序列,如Kozak一致序列、5'末端寡嘧啶序列(TOPs),或RNA结构如铁反应元件。Marilyn Kozak的开创性工作揭示了一个RNA一致序列(GCCA/GCCAUGG),它决定了真核生物翻译启动速率和蛋白质产量。Kozak一致序列上游的其他顺式调控元件,包括通常在编码高度丰富的核糖体蛋白的细胞生长相关mRNA中观察到的TOPs。含有TOPs的mRNA被证明是在细胞类型和序列上下文依赖的方式中翻译调控的。一个更复杂的二级结构茎环,如铁反应元件,通过与铁反应蛋白(IRP)结合控制mRNA翻译,并阻碍核糖体启动复合体的形成。最近批准的COVID-19 mRNA疫苗利用不同的顺式调控区域和目标抗原的依赖帽的翻译。内部核糖体进入位点(IRES)元素提供了一种替代依赖帽的RNA翻译。IRES元素是多样化的RNA结构组,它们劫持宿主翻译机制以在真核细胞中驱动蛋白质表达。近年来,在圆形RNA介导的蛋白质表达背景下,IRES元素重新引起了兴趣。在临床前实验中,通过IRES介导的蛋白质翻译,圆形RNA已被证明与线性mRNA构建物相比诱导了类似的免疫原性反应。
2.2. ORF序列和结构元件
越来越多的证据显示,mRNA疫苗的重要属性与ORF的序列和结构之间存在多重联系,这些属性特定于疫苗正在开发的病原体。
2.2.1. ORF序列
鉴于遗传密码的简并性,有多达六个密码子可以编码所需蛋白质中的一个氨基酸。由于每种氨基酸的密码子选择基本上是独立的,这导致许多可能的mRNA序列编码相同的蛋白质抗原的组合扩展。同义密码子的使用可以被视为一种次级遗传密码,它影响翻译效率和保真度、稳定性、代谢和mRNA功能的其他重要方面。同义密码子的选择影响翻译的多个方面。“最佳密码子”对应于更丰富的tRNA物种,可以更容易地被核糖体容纳,并可以增加翻译效率。事实上,转录组分析表明,高表达基因更倾向于拥有更多的最佳密码子。在疫苗设计的背景下,增加密码子最佳性水平被认为是提高mRNA翻译效率的有前途的策略,从而提高每个mRNA分子的蛋白质产量,并可能降低所需剂量(第3.2.1节)。最近的研究还证明了密码子最佳性对mRNA稳定性的积极影响,如上所述,这也可能对疫苗效果产生积极影响。另一方面,战略性地放置的非最佳密码子可能通过减慢核糖体的进展影响翻译保真度和蛋白质折叠,这反过来有助于关键结构基序的正确折叠。从疫苗开发的角度来看,这些属性对于有效呈现抗原肽至关重要,因此在触发强烈免疫反应中发挥关键作用。密码子选择也可能通过其对简单序列相关特征的影响影响mRNA疫苗属性,例如核苷酸个体类型的频率。例如,GC含量(RNA序列中含氮碱基的百分比)通过几种不同的机制在mRNA细胞内稳定性控制中发挥中心作用,指导不同的mRNA降解途径。同样,富含尿苷的RNA序列是病毒基因组的标志,并被模式识别受体(PRRs)识别,激活不利的先天免疫反应(类似于由病原体感染触发的反应)。虽然外源mRNA的固有免疫刺激性属性有时对疫苗的佐剂反应有益,但强烈的先天免疫反应可能潜在地阻断翻译机制(因此大幅降低疫苗效果)并产生有害的反应原性反应。
图2. (A) mRNA疫苗中序列的示意图,展示了5'端帽、5'非翻译区(UTR)、编码感兴趣蛋白的开放阅读框(ORF)、3'非翻译区和聚(A)尾。举例说明了每个氨基酸的密码子选择,展示了由于遗传密码的简并性而产生的庞大设计空间。(B) 影响mRNA疫苗属性的示例RNA序列和基于结构的基序。例如,如正文中解释的,稀有密码子的高频率可能对翻译效率产生负面影响。(C) 为编码相同SARS-CoV-2刺突蛋白(武汉株)的不同RNA序列预测的不同RNA二级结构。
2.2.2. ORF结构
除了上述由mRNA序列驱动的效应外,密码子选择还决定了mRNA形成多样化的二级结构的倾向,这些结构是通过互补核苷酸碱基之间的氢键连接在一起的。这些结构可能通过多种机制影响重要的疫苗属性(图2B和C)。基于转录组范围的RNA结构分析的多项研究表明,二级结构与蛋白质表达水平之间存在全局关系。此外,对外部RNA的研究表明,编码区域(在前30个核苷酸的下游)中的高结构序列对细胞中的蛋白质产生有积极影响,可能由于其对增加mRNA半衰期的影响。除了观察到的RNA二级结构与基于细胞的mRNA半衰期之间的关系外,增加的结构“紧凑性”也与增加的抗溶液RNA降解能力有关。在几种已知的机制中,水解是一种普遍的机制,导致mRNA分子固有的不稳定性,对mRNA疫苗的储存和部署构成重大挑战,特别是在有限的超冷链基础设施的发展中国家。值得注意的是,即使在单个ORF核苷酸位置上发生串联水解裂解,也会导致功能丧失,因为受影响的mRNA分子不再能编码功能性蛋白。重要的是,研究表明,通过二级结构的存在可以减轻RNA降解,这降低了形成易发生串联水解的构象的可能性。
2.3. 核苷酸修饰
为了使mRNA疫苗有效,它们需要成比例地刺激先天和适应性免疫系统。在这种情况下,未修饰的合成mRNA疫苗(由腺苷、胞嘧啶、鸟苷和尿苷组成)一直被证明是通过直接与PRRs结合过度激活先天系统而引起反应性的。研究人员在寻求减少这种细胞毒性的过程中发现,单独或结合使用修饰的核苷酸可以大幅降低mRNA的炎症副作用。含有假尿苷或N1-甲基假尿苷而不是尿苷的mRNA表现出减少的先天感应,增强的翻译能力和生物稳定性,且与序列无关。由于这些发现,并且为了减少疫苗的炎症反应,同时增强抗原呈递和适应性/体液免疫,最近的COVID-19 mRNA疫苗,被合成含有N1-甲基假尿苷。
2.4. 聚(A)尾
mRNA疫苗的另一个特征是聚(A)尾。来自天然mRNA表征的关键观察表明,聚(A)长度影响mRNA的稳定性和翻译效率。因此,外源mRNA上的较长聚(A)尾在哺乳动物细胞中赋予更高的翻译能力。对哺乳动物细胞系和组织中内源性mRNA的全球分析发现,长度中位数为50-250个核苷酸。在批准的mRNA疫苗的背景下,mRNA-1273被推测有一个非分段聚(A)尾,而BNT162b2包含一个分段聚(A),其特征是至少有两个A段,其中一个段至少有60个As,由大约6个非A碱基分隔,以减少mRNA生产中DNA模板的重组。
3. 计算优化RNA序列和结构
近年来,已经提出了可以作为不同mRNA特征代理的计算指标以及优化算法。机器学习和高通量实验数据生成的最新进展进一步推动了我们在mRNA序列设计方面的界限。在这一部分中,我们总结了可以用来优化单个mRNA元素以设计有前景的疫苗候选物的计算指标和方法。
3.1. 用于改善疫苗属性的UTR设计
mRNA基疗法领域中的主要方法是利用来自人类基因的高表达UTR。最近,该领域开始设计新的合成UTR元素,这些元素可以展现与在人类基因组中发现的相媲美的性能。事实上,随着机器学习、计算建模技术和高通量筛选方法(如大规模并行报告分析[MPRAs])的出现,研究人员现在能够模拟UTR的行为,识别关键元素,并预测它们对mRNA翻译的影响,进一步推进了基于mRNA的疗法领域。
这些进步的应用导致了效力的增加,并促进了从替代来源识别最有效的UTR组件。例如,通过在3'-UTR中结合破坏稳定的AU富集元素或用自然发生的3'-UTR替代原生3'-UTR来调节mRNA稳定性,会改变转录本稳定性。然而,设计一个完全合成的UTR,以满足特定要求,与自然发生或修改版本相比,可以提供显著的好处,包括改善的mRNA稳定性、翻译效率和效力,为增强基于mRNA的疫苗开发提供了一种新方法。
利用不同的预测模型作为目标函数,启发于自然选择生物学原理的计算方法(见第3.2.2节),在遗传算法中被应用于设计5'UTR。一种获得关注的方法是使用基于卷积神经网络(CNNs)的深度学习模型。为了训练这样的模型,使用了260,000个随机生成的5'UTR库,并通过MPRAs和多体分析技术结合确定了每一个的平均核糖体负荷。由此产生的模型可以有效地预测5'UTR对mRNA核糖体负荷的影响,使其成为优化具有改善翻译效率的治疗性mRNA构建物的有用工具。
另一种方法是使用表达模型,利用来自各种来源的自然5'UTR库,包括来自不同细胞类型的RNA-seq和Ribo-seq数据集以及人类肌肉组织基因型组织表达(GTEx)数据库,以及它们已知的翻译效率和RNA表达水平。针对5' UTR区域特别计算了基于序列和结构的特征,如K-mer频率、RNA折叠能量以及终止和起始密码子的数量,并在自然库上训练了一个随机森林模型,以预测表达水平和翻译效率。在两种模型中,只有5'UTR区域被改变,而RNA序列的其余部分保持不变,允许模型直接评估5'UTR对RNA表达的影响。
这种预测模型与遗传算法整合的显著结果为具有特定核糖体加载能力的工程化和优化5'UTR序列开辟了新的途径。这一进展对于合成生物学和精准医疗领域具有巨大的前景,因为它使得创建完全合成的5'UTR序列成为可能,这些序列在翻译效率和表达方面超越了模型训练中使用的自然库中表现最佳的表达体。
此外,深度生成模型,包括生成对抗网络(GANs),最近已被用于生成DNA中的非编码调控元件。在一项研究中,研究人员在包括启动子、5'UTR、3'UTR和终止子在内的整个基因调控结构的自然基因组序列上训练了一个GAN。这种方法与独立优化每个调控区域不同,因为它考虑了编码区域与整个基因结构中的顺式调控模式之间的相互作用,这些相互作用调节mRNA转录和蛋白质丰度。在酿酒酵母中产生的de novo功能性调控DNA超过了训练数据中高度表达的自然对照和序列的表达水平。这项研究强调了精确调整整个基因调控框架以准确调节基因表达的重要性。这种方法也可以应用于基于mRNA的疗法,其中合成UTR的生成必须依赖于其他序列元素,如编码序列和聚(A)尾。
3.2. 编码区域的优化
3.2.1. 密码子最优性
如第2.2.1节所讨论的,密码子最优性与tRNA丰度相关,并已与翻译延伸、效率和保真度以及mRNA稳定性联系起来。提出了几种计算优化策略,通过在ORF序列中替换同义密码子来增强这些重要属性。一种常见策略是在不改变氨基酸序列的情况下,将抗原序列中的稀有密码子改变为首选的同义密码子。提出了几种指数来计算“密码子最优性或翻译适应度/TF”,包括密码子适应度指数(CAI)、tRNA适应度指数(tAI)和tRNA配对指数等。
例如,Sharp等人提出了CAI作为密码子最优性的度量。对于给定的蛋白质序列和给定的生物体,CAI可以计算为序列中所有密码子的相对密码子频率的几何平均值,其中相对密码子频率是观察到的密码子频率除以最频繁的同义密码子的频率。密码子的频率基于在大肠杆菌和酵母中高度表达的基因的富集数据计算,因为在这些基因中观察到了显著的密码子偏差。由于每个密码子可以独立确定,通过简单地为每种氨基酸选择最频繁的密码子,可以获得最大CAI值1。批准的mRNA疫苗BNT-162b2和mRNA-1273包括与野生型抗原序列相比显著增加的CAI值(>0.9)的mRNA序列(见第4节的进一步讨论)。受到许多生物体中tRNA基因拷贝数与细胞内tRNA水平正相关的观察启发,dos Reis等人引入了tAI作为另一种度量,公式为每个密码子的相对适应度值的几何平均值,其中适应度是基于tRNA基因拷贝数计算的。
除了这些“经典”的密码子最优性度量外,还表明密码子含量可以影响mRNA稳定性。在寻找影响整体mRNA衰减率的特征时,发现密码子组成是从酵母到人类的一般决定因素。Presnyak等人测量了61个密码子对信息稳定性的影响,并开发了密码子稳定性系数(CSC)。CSC来源于每个密码子在转录本中的频率与mRNA半衰期实验数据之间的相关性。简而言之,CSC与tAI和CAI相关,但通常预测整体mRNA稳定性以及翻译。
除了与密码子使用相关的度量外,在mRNA序列设计中还倾向于富集GC含量和减少尿苷含量。虽然这些可以通过简单计算每种类型的核苷酸并单独选择具有理想含量的密码子来实现,但与其他目标联合优化变得更加具有挑战性(第3.2.3节)。
3.2.2. 基于结构的优化以提高稳定性和降解性
相同抗原的RNA序列可能具有非常不同的二级结构,这反过来又影响RNA的稳定性(图2C)。用于mRNA稳定性的一种流行度量是最小自由能(MFE),它有助于二级RNA结构。尽管对于给定的抗原有指数级的多种mRNA序列,但已经提出了几种有效的计算方法,通过预测二级结构和系统地计算MFE来寻找给定抗原的RNA序列的最小MFE。
例如,CDSfold程序设计具有最稳定二级结构(就MFE而言)的编码序列。在给定氨基酸约束的情况下,CDSfold本质上扩展了Zuker算法,该算法使用动态规划技术计算二级结构,以找到最小MFE序列。最近,利用格子解析的概念,一种经典的计算语言学技术,LinearDesign进一步加速了搜索。该算法可以在序列长度的二次时间内找到最小MFE的最佳序列,并使用束搜索启发式在线性时间内找到近似最优解。此外,他们的算法可以扩展为同时优化多个目标(第3.2.3节)。
平均未配对概率(AUP)是另一种可用于稳定性的度量,定义为序列中未配对核苷酸的平均概率。Wayment-Steele等人使用蒙特卡洛树搜索算法开发了一种名为RiboTree的随机算法,以优化RNA序列以最小化AUP。DegScore模型使用岭回归模拟mRNA降解,并从序列和环分配信息预测每核苷酸的降解。这些研究为RNA降解奠定了理论基础,并证明了计算度量可以用来提高稳定性和蛋白质表达。
机器学习技术与不断增长的实验训练数据可以是直接预测mRNA降解(从而其稳定性)的替代方法。例如,一组研究人员采用了双重众包方法,一方面使用名为Eterna的RNA设计平台生成具有特定属性的短RNA序列,另一方面在Kaggle(一个托管比赛的机器学习平台)上启动了OpenVaccine比赛。Kaggle比赛基于由6043种不同的102-130核苷酸组成的数据集,收到了来自1636个团队提交的惊人数量的35806个解决方案,以解决不同实验条件下的RNA降解预测问题。几个表现最好的团队使用了共享的自动编码器/图神经网络/门控循环单元(GRU)内核,这已经改进了基线DegScore回归模型。总的来说,许多提议策略中的一个反复出现的模式是将局部模式提取技术与更长范围的聚合能力相结合。
3.2.3. 多目标优化
更全面的算法的发展将推进最优mRNA疫苗的设计。这样的算法必须同时平衡多个目标函数,包括但不限于密码子使用、结构稳定性和GC富集,以优化疫苗效率的mRNA序列。
已经提出了几种使用不同方法和目标函数的计算方法。遗传算法,一种受自然选择生物学原理启发的计算技术,在合成RNA设计和生成领域被证明是一个至关重要的工具。这种优化方法通过使用多个目标函数来评估变异序列相对于其初始形式的相对性能。这些目标函数可以表示为RNA序列的度量、预测序列在考虑下的关键行为的模型或二级结构特征。使用这些目标函数,遗传算法可以优化设计和生成具有改进功能和性能的合成RNA序列。尽管遗传算法在生成序列方面的有效性已经得到了很好的证明,但它们常常受到过早收敛、种群多样性丧失和对广泛序列空间探索有限的约束。
确定性算法,如LinearDesign,可能是一个有希望的替代解决方案。如第3.2.2节所述,这种方法采用确定性有限状态自动机(DFA),并且可以扩展为一个多目标算法,同时优化mRNA序列的密码子使用和结构(图3)。的确,由LinearDesign设计的序列在动物模型中显示出高水平的表达和翻译效率,表明这种方法的有效性。
激活最大化和深度生成模型是增强序列生成的其他替代方法。激活最大化使用性能度量的梯度来迭代地改进候选序列,朝着增加性能的方向进行细化,并且可以作为多目标方法使用。尽管激活最大化有效,但它可能会陷入局部最小值或远离训练数据收敛。相比之下,深度生成模型提供更快的性能,并且可以产生表达水平高的合成序列,这些序列超过了自然对照和训练数据。例如,深度探索网络(DENs)使用变分自动编码器在训练期间最小化偏差并最大化激活,而基于长短期记忆(LSTM)的生成模型构建了有效结合目标蛋白质的单链核酸。虽然这些方法主要被用于DNA序列和调控元件设计(见第3.2节),但它们在优化mRNA疫苗的编码序列方面具有巨大的潜力。
3.2.4 未来展望与计算进步
3.2.4.1 大型语言模型
大型语言模型(LLMs),是精通理解和生成类人文本数据的高级人工智能模型,已经展示了多种值得称赞的能力。LLM及其基础构建块——变换器架构(LLMs的基础)的潜力可能超出了它们在人类语言模拟中展示的专业知识。在生物分子系统建模领域,它们的能力可能潜在地超越了人类语言模拟所需的人工通用智能(AGI)的程度。LLMs可以被训练为将DNA或RNA解释为核苷酸的文本序列,类似于它们在自然语言处理中理解单词的能力。它们在基因组分析中的主要优势是能够识别长距离依赖性,使它们能够适应基因组不同区域的重大变化。DNABERT和scBERT是生物学LLMs的一些关键例子。DNABERT是一个预训练模型,用于解释基因组DNA序列,并预测调控元件,如启动子、剪接位点和转录因子结合位点。在未标记的scRNA-Seq数据上训练的scBERT理解基因-基因相互作用,并可用于协助细胞类型注释和新细胞类型的发现。LLMs在影响mRNA疫苗开发方面具有巨大潜力。例如,基因组规模语言模型(GenSLMs),代表了首批最全面的整个基因组LLMs之一,已经在1.1亿个核苷酸序列上进行了训练,并在150万个SARS-CoV-2特异性基因组上进一步细化。该模型在识别值得关注的变体方面表现出高效率,迅速的预测可以帮助识别新的高风险变体,从而加速生成相应的mRNA序列。此外,Enformer模型,采用了为基因组增强子量身定制的变换器架构,能够准确预测基因表达。它通过整合序列中的长距离相互作用来评估非编码DNA对不同细胞类型基因表达的影响。这一策略可以大大协助优化顺式调控序列,以发展mRNA疫苗。尽管之前讨论了LLMs的众多优点,除了大规模数据获取的要求外,它们应用的一个重大限制是训练和部署这些模型所需的大量计算资源。
3.2.4.2 量子计算
mRNA结构的计算设计代表了多层组合问题。在这类问题中找到确切的最优解在计算上是不可行的。因此,通常使用优化方法来识别近似解。近似的质量取决于算法快速探索搜索空间相关部分的能力,以及算法可以访问的计算资源规模。量子计算的最新进展已经展示了量子设备在有限数量的应用中超越经典计算机的潜力,组合优化问题是最有希望实现近期量子优势的领域之一。在序列设计层面,选择密码子的任务是一个组合优化问题,已经证明可以使用量子计算架构来解决。此外,每个mRNA结构的二级结构可以使用各种计算策略来预测,但问题本质上是组合的,也可以使用量子计算机来解决。未来由二级结构指导的mRNA结构设计策略可能会受益于大规模量子计算资源,这些资源擅长快速识别序列设计和二级结构预测问题的高质量解决方案。
4. mRNA COVID-19疫苗
经过数十年的广泛研究,mRNA疫苗成为应对COVID-19大流行的领先技术,得益于它们的设计灵活性、制造规模的可扩展性和卓越的免疫反应。第一批获准用于COVID-19的mRNA疫苗(BNT162b2和mRNA-1273)在不到一年内开发出来,因为先前的研究指向刺突蛋白作为最佳抗原靶点。这些疫苗由编码全长SARS-CoV-2刺突抗原的mRNA组成,具有两个脯氨酸替代物,以提高其在前融合构象中的稳定性。mRNA序列中的ORFs针对翻译效率进行了CAI优化(图3和表1)。两种疫苗都没有直接减少尿苷(表1),而是使用N1-甲基假尿苷修饰来去除尿苷,以提高RNA稳定性并减少反应原性。在COVID-19疫苗试验中,CureVac采用了没有核苷酸修饰的RNA序列优化(即,GC含量富集),导致效果不佳。两种批准的mRNA疫苗没有针对最小自由能(MFE)进行优化,这可能是导致低温储存要求的因素之一(表1)。BNT162b2使用部分取自人类基因α-珠蛋白(HBA1/2)的5'UTR和3'UTR来自分裂增强子的氨基末端增强子(AES)mRNA和线粒体编码的12S核糖体RNA。另一方面,mRNA-1273包含一个合成的5'UTR,而3'UTR来自人类α-珠蛋白基因。它们的mRNA起始密码子两侧有5'UTR中的一个独特的二级结构,其中包括位于Kozak一致性上游的GC富集元件。这种结构特征有潜力减少漏扫。在两种情况下,直接在起始密码子前结合了一个Kozak序列。
图3. SARS-CoV-2 刺突(武汉)蛋白的 mRNA 设计空间。该图表展示了 mRNA 序列设计空间在最小自由能和密码子适应度指数方面的情况,突出了多目标优化算法在平衡结构和密码子最优性方面的关键作用。数据点表明,包括 BioNTech-Pfizer、Moderna 和 CureVac 在内的设计 mRNA 疫苗,优先考虑密码子最优性,展现出比野生型序列更高的 CAI。从 LinearDesign 网络服务器(rna.baidu.com)生成的替代结构序列设计表明,调整优化算法的目标函数可以增强稳定性。将 Moderna 序列的预测二级结构图像与结构化序列进行比较,揭示了将稳定性作为主要优化参数可以导致一个更紧凑的结构,具有更高比例的配对核苷酸。通过对 mRNA 序列进行稳定性优化,在细胞中的表达率和在小鼠体内产生抗体方面都可以取得显著改进。二级结构是使用 LinearPartition 计算的。
表1:对SARS-CoV-2 刺突(武汉)蛋白编码序列设计的比较计算度量,包括野生型、现有的商业疫苗,以及使用LinearDesign网络服务器生成的具有2P前融合突变的潜在增强疫苗性能的结构化构建。此处的MFEs是使用LinearPartition 计算的;请参见图3,了解使用mRNA-1273的MFE和CAI以及二级结构的可视化图表,以及结构化序列。
5.疫苗计算优化的其他方面
5.1. 脂质纳米颗粒(LNP)和疫苗递送的优化
除了mRNA序列的优化外,将mRNA输送到细胞内所用的技术是另一个可以通过计算方法解决和优化的关键方面。目前,mRNA疫苗最常用的递送系统是基于脂质纳米颗粒(LNP)方法。LNP配方在确保疫苗效力方面起着重要作用,因为它保护mRNA免受酶降解,并能够将其输送到目标组织并在细胞质中释放,进行翻译。LNP在可电离和辅助脂质的选择和浓度以及配方组成上有所不同。Wang等人构建了一个机器学习模型,用于预测mRNA疫苗的新的有效LNP配方。他们的模型可以从mRNA序列的物理化学性质和LNP配方出发,预测抗原特异性结合IgG滴度,这是衡量疫苗诱导抗体浓度的一个指标。利用来自机器学习模型的预测,可以减少新的有前景的LNP配方的数量,并在体内进行测试,从而加快和降低开发过程的成本。
其他解决LNP配方优化的方法是基于对LNP中最重要的脂质成分——可电离脂质的研究,以及分析纳米颗粒大小对疫苗免疫原性的影响。
5.2. mRNA制造过程的优化
与其他疫苗技术相比,mRNA疫苗最大的优势之一是其灵活性:可以使用相同的mRNA骨架解决多个目标,并且它们的生产过程可以标准化,这样不同疾病的疫苗可以使用相同的管道和制造厂生产。目前生产mRNA的主要技术是体外转录(IVT)——一个使用RNA聚合酶作为催化剂将目标DNA模板转录成感兴趣的RNA分子的过程。已知许多因素会影响DNA转录,包括反应组分(如镁离子)或操作条件(如IVT反应发生的pH和温度)。机器学习(ML)可以加速这些因素的优化,以提高RNA合成的产量和质量。Rosa等人最近提出了一种用于实验设计(DoE)的贝叶斯优化方案。使用预测模型筛选了几个实验条件,并选择进行实验评估。然后这些实验的结果用于指导下一次DoE选择,在积极的学习循环场景中。作者在仅60次优化后,就达到了令人印象深刻的12 g⋅L− 1 mRNA产量,仅用2小时,而标准反应通常只产生2-5 g⋅L− 1。类似的方法也用于设计自放大RNA的IVT生成合成实验,自放大RNA是一种特殊的单链9-12 kb RNA,源自病毒基因组的正义链。
6. 总结与展望
三十年来mRNA设计与递送技术的科学进步,使mRNA疫苗成为对抗传染病的非凡工具。SARS-CoV-2 mRNA疫苗的快速人类验证安全性和有效性,为针对新靶点使用该技术打开了大门,加速了发现和开发时间表,使快速菌株匹配和高价配方成为可能,具有改善细胞介导免疫反应的潜力。在这里,我们回顾了关键的RNA设计特征,以及如何结合经验和机器学习技术来开发预测模型,产生生物学见解,并设计RNA疫苗以优化蛋白质表达、RNA稳定性和安全性。
越来越多的证据表明,mRNA密码子使用、GC富集、核苷修饰、调控元件和结构稳定性可以影响疫苗性能。提高我们将mRNA序列映射到功能及其反之的能力是设计新一代mRNA疫苗的关键。
机器学习方法可用于探索给定抗原的潜在RNA序列的庞大组合空间。大规模、高质量的训练数据;持续的数据生成、分析和学习循环;以及高通量和高分辨率筛选方法将为这些模型提供信息并加速其发展。通过使用来自人类转录组的高通量翻译数据集、基于MPRAs的合成报告序列库关注特定序列元素,或结合MPRAs和多体分析技术,已经实施了潜在解决方案。这些方法主要应用于设计更有效的5'和3' UTR。
先进的计算平台,如结合密码子最优性和二级结构预测模型的量子计算资源,可能是未来工作的基础,特别是用于优化编码区域。除了通常控制RNA稳定性和蛋白质表达外,RNA序列内容和化学也控制免疫原性和免疫反应性。虽然某些修饰核苷的替代,如用N1-甲基假尿苷替代尿苷,可以增加mRNA的蛋白质产量并减少宿主免疫感知,但通过同义变化改变密码子使用,最小化尿苷并增加GC含量的序列工程策略,可以减轻疫苗引起的炎症。
评估序列优化对核苷修饰mRNA疫苗在非临床模型中引起的炎症的影响在技术上具有挑战性。与人类相比,动物对RNA疫苗的耐受性显著,并且在给药后仅显示有限的系统性细胞因子释放。小鼠、非人类灵长类动物和人类在对先天刺激的反应上存在进化差异,这在测试疫苗时必须考虑。初步证据表明,与人类不同,小鼠更倾向于上调抗炎刺激(例如相对于IL-1的IL-1ra),保护它们免受不受控制的系统性炎症。因此,可能很难预测计算RNA疫苗优化对动物模型中免疫原性和安全性的影响。这突出了需要开发适合目的的基于人类的体外模型,以缩小基于其免疫刺激特性的领先候选物,除了稳定性和蛋白质表达外,在进入临床评估之前。
了解RNA设计、制造过程和递送优化方法对临床免疫原性和安全性的影响是复杂的,因为多种因素和免疫系统的各个部分之间存在相互作用。将计算建模和定量系统药理学整合到临床试验设计中,在临床数据可用之前,可能在产生假设方面发挥重要作用,例如有效的剂量方案或关键免疫生物标志物,基于现有的非临床和临床阶段疫苗。最后,我们期望将计算建模整合起来,重现多个数据集中观察到的模式,从设计新的RNA疫苗到实验和临床测试,以及迭代过程,以理解现有数据并提出实验测试和新假设,可以推进mRNA疫苗的前沿。
识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入
生物制品微信群!
请注明:姓名+研究方向!
版
权
声
明
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
声明:因水平有限,错误不可避免,或有些信息非最及时,欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及);本文不构成任何投资建议。
2023年,匈牙利科学家Katalin Karikó和美国科学家Drew Weissman因在mRNA疫苗领域贡献突出,获得诺贝尔生理医学奖。
放眼全球,Moderna、BioNTech和CureVac已成为“mRNA三大巨头”,且肿瘤疫苗研发已进展至Ⅱ期临床甚至Ⅲ期临床阶段,其中Moderna和默沙东研发的mRNA-4157癌症疫苗进展最快,已进入Ⅲ期临床阶段。
5月31日,美国FDA批准Moderna的呼吸道合胞病毒(RSV)mRNA疫苗 mRESVIA(mRNA-1345)上市,用于保护60岁及以上成年人免受RSV感染引起的下呼吸道疾病,这是Moderna第2项获批的mRNA疫苗。
放眼国内,有手握mRNA新冠疫苗商业化产品的三大中国公司——石药集团、沃森生物、斯微生物,但是它们却“从未”享受到“新冠红利”。而艾博生物、斯微生物和丽凡达生物被称为“国产mRNA疫苗三剑客”。目前,国内mRNA技术的发展还处于早期阶段。据不完全统计,国内布局该领域的公司至少有55家,具体如下:
来源:细胞基因治疗前沿整理
由上表可见,受新冠疫情的影响,国内众多药企纷纷入局mRNA新冠疫苗研发。从2019年开始,国内mRNA公司快速增长。2018年仅有3家mRNA公司成立,2019年猛增至11家,2020年6家公司成立,2021年12家公司成立。
来源:细胞基因治疗前沿整理
由上图可见,55家mRNA公司主要集中在东部地区,主要分布在北上广、江苏。
接下来将列举部分药企及管线进度或最新研发进展情况。
1
沃森生物
沃森生物成立于2001年,是专业从事人用疫苗等生物技术药集研发、生产、销售于一体的高科技生物制药企业。于2010年在创业板上市,是云南省首家在创业板上市的企业。公司拥有全球两大重磅疫苗品种13价肺炎结合疫苗和HPV疫苗,并构建了国内领先的疫苗研发和产业化技术平台, 作为国内单体拥有已上市疫苗品种数量最多,且独家拥有两大全球最畅销疫苗品种的企业。
2023年12月初,沃森生物新冠病毒变异株mRNA疫苗(Omicron XBB.1.5)获批上市,成为我国首个基于完整III期安全性和有效性数据通过免疫原性桥接临床获批紧急使用的针对XBB等当前变异株的新冠mRNA疫苗。
研发管线
2
石药集团
石药集团作为老牌药企入局mRNA疫苗,优势显著。石药集团高效搭建起核酸药物平台,推进针对Delta和Omicron等多种毒株在内的mRNA疫苗项目,除了研发新冠疫苗,还研发针对慢性遗传基因相关重大疾病的药物。
2023年3月22日,其新冠病毒二价mRNA疫苗(SYS6006.32)在中国纳入紧急使用,用于预防新型冠状病毒感染引起的疾病。这是中国首个自主研发、获得紧急授权使用的新冠疫苗,证明了石药集团核酸平台的研发实力。而其mRNA RSV疫苗临床试验(IND)申请已获得CDE受理。
3
斯微生物
斯微生物曾被誉为“国产mRNA疫苗三剑客”之一,如今却深陷泥潭。2023年,斯微生物出现资金链紧张,旗下天慈工厂暂停运行,李航文被限制高消费。
而早在2021年1月,其新冠mRNA疫苗获得临床试验批件,成为了国内第二款进入临床阶段的国产新冠mRNA疫苗。
2022年12月8日,其自主研发的新型冠状病毒mRNA疫苗(商品名:斯维尔克®)获得老挝人民民主共和国卫生部食品药品监督管理局授予的紧急使用授权,用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病毒肺炎。这是第一个在老挝获批的国产新型冠状病毒mRNA疫苗,也是中国第一个获得紧急使用授权的新型冠状病毒变异株mRNA疫苗。
其自主研发的SWP1001是世界范围内首个获得临床批件的国产自主研发编码新抗原mRNA个性化肿瘤疫苗,也是国内首家进入临床研究公司。
4
艾博生物
艾博生物成立于2019年初,被誉为“国产mRNA疫苗三剑客”之一,掌握 LNP 核心技术,是国内自主研发 mRNA 疫苗进展最快的企业,拥有业界领先并具有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台,建立了丰富的产品管线,涵盖传染病防治和肿瘤免疫等领域。
2023年4月,艾博生物与广州呼吸健康研究院联合启动自主研发肺癌新抗原mRNA疫苗临床研究项目。2023年11月17日,艾博生物与臻知医学合作的全球首创编码近20种肝癌抗原的mRNA疫苗完成首次人体给药,该疫苗经肌肉注射后可诱导患者自身免疫系统恢复抗肿瘤能力。
2024年3月,军科院/艾博生物开发组合型双打击mRNA编码抗体疗法,针对正痘病毒。
研发管线
5
丽凡达生物
丽凡达生物成立于2019年,是“国产mRNA疫苗三剑客”之一。该公司拥有自主mRNA生产和药物递送平台,主要聚焦传染病疫苗、肿瘤、肝脏疾病、罕见病等创新型生物药的开发,也可以应用于美容及抗衰老等领域。
2021年3月,丽凡达生物研制的mRNA新冠疫苗已在中国获批临床,成为继艾博生物、斯微生物之后的国产第3款mRNA新冠疫苗。但可惜的是直到疫情结束,该mRNA疫苗也未成功上市,
2021年5月,公司被艾美疫苗收购。
6
威斯津生物
威斯津生物成立于2021年,由四川大学华西院士团队创立,其主要的创始人之一宋相容教授曾在哈佛医学院从事mRNA疫苗相关的研究,拥有以人工智能突破mRNA序列和递送系统两大核心技术。
目前,威斯津生物在mRNA药物和新型纳米佐剂领域布局的产品管线超过20个,全面覆盖了mRNA肿瘤治疗性疫苗、针对传染病的mRNA预防性疫苗,以及针对其他疾病如肥胖、衰老的治疗性药物等领域。
肿瘤治疗疫苗研发管线
5月7日,威斯津生物EB病毒相关肿瘤mRNA疫苗“WGc-043 注射液”,获得美国FDA的IND批件,获准开展临床试验。这也是全球首个获批IND的EB病毒相关肿瘤mRNA治疗性疫苗。
7
深信生物
深信生物成立于2019年,主要专注于mRNA技术及LNP递送技术,从事预防性和治疗性新型疫苗及药物的开发。它是国际范围内少数掌握核心脂质体底层设计技术的公司之一。
深信生物在mRNA药物的设计、合成及修饰成方面亦拥有独特的技术优势,围绕mRNA及LNP技术平台申请了多项具有重要应用价值的专利,完成了多条研发管线的布局,部分管线即将完成临床前试验工作。
2020年12月,智飞生物认购深信生物10%股权,后退出,由Innorna接盘。
今年6月初,深信生物二价呼吸道合胞病毒(RSV)mRNA 疫苗 IN006获批进入临床,用于主动免疫,以预防 60 周岁及以上人群呼吸道合胞病毒(RSV)所致下呼吸道疾病。IN006成为首款获得中国临床试验许可的国产 RSV 疫苗产品。
8
嘉晨西海
嘉晨西海致力于开发基于mRNA平台的创新型药物,其基于自复制mRNA核心平台技术处于国际领先水平,可应用于包括肿瘤治疗药物、个性化肿瘤疫苗、传染病疫苗、罕见病治疗、医学美容等领域。
嘉晨西海特有的mRNA构建和成熟的通用化工艺平台,同时适合于自复制mRNA和传统非复制型mRNA产品的开发,便于根据疾病领域来选择更佳的mRNA形式。鉴于此,欧林生物、天境生物、君实生物、民海生物都与嘉晨西海进行了合作。
研发管线
嘉晨西海的JCXH-211是全球首款表达细胞因子的自复制mRNA癌症治疗药物,标准治疗后进展或对标准治疗不耐受的实体瘤患者(目前仅入组头颈癌和黑色素瘤),目前在中美同步进行临床试验。自复制mRNA癌症疫苗JCXH-212也已进入2期临床试验。
9
康希诺
康希诺生物成立于2009年,主营业务是研发、生产和商业化符合中国及国际标准的创新型疫苗,主要产品为埃博拉病毒病疫苗、脑膜炎疫苗、百白破疫苗、肺炎疫苗、结核病疫苗、带状疱疹疫苗、新冠肺炎疫苗、腺病毒疫苗、脊髓灰质炎疫苗。
2024年3月,康希诺与凯莱英生物宣布在在质粒、mRNA、LNP类的生物药大分子领域实现创新协作、优势互补,共同促进mRNA技术的研发和产业化。
研发管线
10
艾美疫苗
作为中国大型全产业链疫苗公司,艾美疫苗涵盖了从研发到制造再到商业化整个价值链。公司拥有5种经过验证的人用疫苗平台技术:细菌疫苗平台技术、病毒疫苗平台技术、基因工程疫苗平台技术、联合疫苗平台技术及mRNA疫苗平台技术。公司经营荣安生物、艾美诚信、艾美康淮及艾美卫信四个工厂。产品覆盖了31个省、自治区、直辖市,在售产品主要包括重组乙型肝炎疫苗、冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)、甲型肝炎减活疫苗(人二倍细胞)等。
今年3月,艾美疫苗(06660.HK)发布公告:其研发的13价肺炎结合疫苗、无血清迭代狂犬疫苗及23价肺炎多糖疫苗均已完成III期临床试验,预计2024年完成申报并上市。
研发管线
参考资料:
公开资料
100 项与 mRNA疫苗 (迪纳元昇) 相关的药物交易