2025年美国癌症研究协会（AACR）年会于4月25-30日在芝加哥举行，全球肿瘤治疗领域创新成果集中亮相，全球各地药企纷纷带来了自家药物的研发进展，药物类型琳琅满目，包括ADC、双抗ADC、小分子药物以及CAR-T细胞疗法等。其中ADC仍然是全球备受关注领域，ADC药物再次成为焦点。辉瑞、阿斯利康、赛诺菲、第一三共等 MNC 均带来了 ADC 的最新研究数据，百济、恒瑞、信达等国内药企也有多款创新 ADC 首次公开亮相。值得注意的是，在大会亮相的众多 ADC 成果中，中国 ADC 近乎占据半壁江山，表现尤为亮眼。AACRADC药物研发进入多维创新时代01靶点多元布局拓宽治疗边界在靶点选择上，ADC 药物呈现出多元化发展趋势：CDH17结构新兴靶点崭露头角：CDH17成为最大亮点，因其在胃癌、结直肠癌等高发消化道肿瘤中特异性高表达，吸引华东医药、维立志博、先声药业、宜联生物等10余家药企布局。以宜联生物YL217为例，其采用TMALIN®平台技术，在临床前模型中展现出显著肿瘤消退效果，并已进入I期临床。传统靶点持续深耕：HER2、TROP2、Claudin18.2仍占据主流，恒瑞、信达等企业持续推进迭代产品；潜力靶点不断涌现：B7-H3、FGFR2b、PSMA等靶点异军突起，覆盖肺癌、乳腺癌、前列腺癌等适应症，显示靶点矩阵的深度延伸。02创新技术多维度重塑治疗范式在技术路径上，ADC 药物不断实现突破，多种新形态成为本届大会焦点。双载荷ADC：通过在同一抗体上偶联两种相同或不同机制的有效载荷，多维度、协同化杀伤肿瘤细胞。布局该领域的中国药企有多禧生物、康弘药业、康宁杰瑞、亲和力生物等。其中，康弘药业KH815是全球首个进入临床试验的新型双载荷（dual-payload）抗体偶联药物（ADC），今年3月已经推进到了临床阶段。双抗ADC：在本届AACR上，信达生物、金赛药业、恒瑞医药、映恩生物、百奥塞图、多禧生物等超过25个药企在AACR大会上展示其双抗ADC产品，靶点组合丰富多样。除了 EGFR/cMET、EGFR/HER3、PD-L1/Trop等热门组合外，B7H3/DLL3（百奥塞图）、CDH6/FRa（拓济生物）、EGFR/MUC1（恒瑞医药）等小众靶点组合也展现出独特的创新潜力。映恩生物双抗ADC DB-1419结构非内吞型ADC：传统的ADC药物通常需要肿瘤细胞内吞才能发挥作用，但非内吞ADC的出现突破了这一限制。宜联生物两款ADC项目YL217（靶向CDH17）和YL242（靶向VEGF）都是采用宜联生物的新一代肿瘤微环境可激活的新型毒素连接子平台技术（TMALIN®）所开发，实现了更高效、精准的肿瘤杀伤。TCE-ADC：维立志博LBL-058是全球首个利用该公司专利Linker-payload技术平台构建的靶向DLL3的TCE双抗ADC，创新性地整合了DLL3×CD3双特异性抗体骨架与新一代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（TOP1i）细胞毒载荷，实现了T细胞杀伤与payload细胞毒杀伤效应的协同作用。AACR抗体、小分子、蛋白质降解剂多点开花除 ADC 药物外，药企在抗体、小分子靶向药、蛋白质降解剂等领域同样成果丰硕：抗体药物：双抗/多抗也是中国药企最重要的创新方向，包括肿瘤免疫双抗、抗体融合细胞因子、TCE双抗和三抗等。康方生物的依沃西在4月25日获批用于一线PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC），其HARMONi-2试验中期分析结果显示，与全球最畅销抗癌药物Keytruda相比，依沃西将患者死亡风险降低了22.3%（风险比 HR=0.777），引发业界广泛关注。百济神州的 EGFR/MET 三抗BG-T187等新品的首次亮相，进一步展示了中国企业在多抗领域的研发实力。小分子靶向药：KRAS 抑制剂依然是研发热点，从G12C逐步转向G12D/V及Pan-KRAS抑制剂，覆盖患者群体不断扩大。同时，PKMYT1、KIF18A 等新兴靶点也进入临床视野，为小分子靶向药研发注入新活力。蛋白质降解剂：恒瑞医药SHR3591、和正医药BTK降解剂等16款产品参会，展现了中国在蛋白质降解剂领域的研发潜力，有望为肿瘤治疗带来新的突破。Medicilon美迪西ADC临床前研发服务平台在 ADC 药物研发过程中，专业的服务平台和模型发挥着至关重要的作用。美迪西作为中国少有的一站式生物医药临床前研发服务平台，ADC药物临床前研发服务平台在本次AACR年会上备受关注。可以提供ADC Payloads合成、ADC药物偶联、ADC药效学评价、ADC药代动力学评价和ADC安全性评价等服务。截至2024年底，美迪西已成功助力28个ADC药物获批临床，并有20+ADC项目在研。在药效模型构建方面，美迪西同样成果显著，440+肿瘤药效模型库，涵盖PDX模型、耐药模型等复杂场景，支持ADC、PROTAC、抗体、CAR-T、siRNA等疗法评价。此外，美迪西已从 PDX 生物库建立了30多个PDXO模型，涵盖结肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、肝癌等多种癌症类型。2025年AACR年会见证了中国创新药企业在ADC及其他肿瘤创新疗法领域的全面崛起。随着靶点创新与技术迭代的加速，中国药企正从“Fast-follow”转向“First-in-class”，为全球癌症治疗贡献更多的中国智慧和力量。美迪西将持续迭代ADC、PROTAC、抗体、核酸等新分子药物研发服务平台，进一步推动全球创新药物的研发进程。服务平台推荐＞＞点击阅读美迪西PROTAC药物研发服务平台＞＞点击阅读美迪西抗体药物研发服务平台＞＞点击阅读美迪西细胞与基因治疗药物研发服务平台＞＞点击阅读直播预告关于美迪西美迪西（股票代码：688202.SH）成立于2004年，总部位于上海，致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。至2024年底，美迪西已为全球超2000家客户提供药物研发服务，参与研发完成的新药及仿制药项目已有520件IND获批临床，与国内外优质客户共同成长。美迪西将继续立足全球视野，聚力中国创新，为人类健康贡献力量！

抗体药物偶联物AACR会议免疫疗法细胞疗法临床1期

2025-05-01

·小药说药

AACR25：脑洞大开的ADC

如果说参加JPM Healthcare大会如同去米其林餐厅吃饭、参加ASCO大会如同去生鲜超市，那么参加AACR大会就如同逛农贸市场。随着欧美药企BD交易的标的由以前的临床项目为主，到现在出现更多的临床前产品，中国药企的BD战场也从JPM Healthcare大会、ASCO大会转向了AACR大会。刚刚结束的AACR25吸引了超过200款来自中国的创新药亮相，其中ADC产品数量近100款。中国ADC火力全开，其中不乏大量的双抗ADC及双Payload ADC这些赛道领先的技术，甚至还有几款“脑洞大开”的ADC。1、LBL-058LBL-058是由维立志博利用其自己的Linker/Payload技术平台，开发出的靶向DLL3的TCE双抗-药物偶联物（TEC），由靶向CD3/DLL3的双抗与新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）载荷组成。LBL-058在不同DLL3表达量的小细胞肺癌（SCLC）肿瘤细胞系中均展现出强效的杀伤。在临床前动物模型中，LBL-058在异种移植瘤模型中诱导持久的肿瘤消退，双抗介导的T细胞激活与ADC的细胞毒产生协同效应，可能克服单一DLL3靶向疗法产生的耐药问题，提示该药物在DLL3表达阳性的SCLC、神经内分泌肿瘤的治疗中具有良好的前景。近日，安进宣布其双抗Tarlatamab（CD3/DLL3）全球首个3期临床试验DeLLphi-304显示：针对铂类化疗后病情进展的患者，疗效显著优于化疗。DeLLphi-304临床试验在计划中期分析中达到主要终点。该研究评估了 Tarlatamab用于治疗经铂类化疗后病情进展的小细胞肺癌（SCLC）患者的疗效。与标准化疗方案（SOC）相比，Tarlatamab在总生存期（OS）方面表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善。与此同时，默沙东与第一三共正在开展CD3/DLL3 TCE（MK-6070）与B7H3-ADC（DS-7300）联合治疗SCLC的临床试验。尽管LBL-058在体外及体内实验中取得了良好的药效，但在临床上能否达到甚至超过TCE与ADC联用的效果，目前仍存在较大不确定性。无论是体外实验还是动物体内实验都与患者体内的肿瘤真实环境有较大区别。由于CD3表达于T细胞、胸腺细胞及自然杀伤（NK）细胞，LBL-058是否会造成对这些细胞的杀伤从而引发毒性需要进一步的临床观察。2、YL242YL242是宜联生物基于其TMALIN开发的一款靶向VEGF的非内化ADC，用于实体瘤治疗。4月30日，宜联生物宣布其YL242的临床试验申请已正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。传统ADC的靶点都是通过结合肿瘤细胞表面高表达的抗原产生内吞后释放毒素杀伤肿瘤细胞，而YL242是目前全球第一款进入临床阶段的靶向游离因子的非内吞ADC。但VEGF能否成为一个成功的ADC靶点仍值得商榷。首先，VEGF作用于多种免疫细胞产生不同的功能（图1）。因此，在临床上VEGF单抗（Bevacizumab）治疗实体瘤效果有限并且副作用较高，如Bevacizumab联合化药治疗乳腺癌获批后由于临床获益有限而于2011年被撤回。图1. VEGF作用于不同细胞及产生的功能其次，由于VEGF不具备靶向作用，因此VEGF-ADC能否在肿瘤局部富集并发挥作用存在较大不确定性。如果VEGF-ADC不能在肿瘤局部富集，那么VEGF-ADC起到的作用也许只是VEGF单抗+化药联用的效果（图2）。图2. Bevacizumab+SOC联合治疗NSCLC临床试验结果3、DXA023-G017DXA023是一款由多禧生物开发的，与康方Ivonescimab（PD-1/VEGF双抗）具有相似的2+2结构的双抗。 DXA023与多禧的Linker/Payload G017偶联形成PD-1/VEGF双抗偶联物（DXA023-G017）。尽管PD-1在肿瘤特异性T细胞上高表达，PD-1也在活化的T细胞、NK细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)和单核细胞上表达。与YL242相似，DXA023也不具备靶向作用，因此DXA023-G017在接触到肿瘤细胞前会与血液中的免疫细胞接触并可能产生杀伤作用。Ivonescimab的Fc区域经过工程改造，引入了L234A和L235A两个关键突变位点。这一改造能够阻断FcγRI/IIIa的结合，从而有效抑制Fc介导的多种效应功能，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及抗体依赖的细胞因子释放（ADCR）。此外，该改造还显著减少了人外周血单核细胞（HPMMs）炎症细胞因子的释放（图3）。图3. Ivonescimab的Fc改造以提高临床安全性而DXA023-G017的作用机制与Ivonescimab的Fc改造正好相反，因此DXA023-G017可能产生的临床毒性需要谨慎评估。随着ADC赛道不断内卷，行业竞争已进入白热化阶段。由于好靶点数量有限，不少公司希望通过选择不同的靶点组合设计而成双抗ADC、通过不同毒素组合设计而成双Payload ADC、选取非经典ADC靶点设计而成“脑洞型”ADC以期获得领先于其他竞争对手的产品。无论是哪种方式，都需要精巧的分子设计、仔细的体外体内筛选、临床前毒理评估以及提前的临床转化布局才能最终取得成功。公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

抗体药物偶联物AACR会议临床1期临床结果ASCO会议

2025-04-30

·氨基观察

中国药企的脑洞越来越大了｜AACR观察

©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓为什么中国创新药可以迅速崛起？一个不约而同的答案是：工程师红利。虽然在最“idea”层面可能无法领先，但依靠工程师红利和效率优势，中国药企总能在海外前沿想法的基础上，推陈出新，完成诸多不可思议的突破。过去或许如此，但时移势易，这个答案或许已经不再适用当下。因为中国药企的“脑洞”，越来越大了。在日前的AACR大会上，我们就看到了这样的例子。维立志博的LBL-058，让外媒惊呼中国药企敢于与众不同。LBL-058的“脑洞”大开，它是全球第一个TCE和ADC的结合体：TCE-ADC。简单来说，LBL-058将两项概念结合在一起，由一个靶向DLL3的T细胞接合器与新型拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）有效载荷偶联而成。LBL-058能否成功还不得而知，但它的出现反映了一点，中国创新药企正在力争上游。创新本就是要跳脱既有的条条框框，更加天马行空地引入新奇的想法，务求能达到前人难以企及的高度。从过往来看，大多数科学进步取得重大飞跃背后，也都有着一个鲜为人知的真理：开创性的科学看起来是行不通的，直到它最终被实现或证伪。或许，这也是我们见证中国创新药繁荣的另一个角度，或者说信心的来源。/ 01 /脑洞大开的TCE-ADC任何技术的出圈都不是偶然，而是由其“底层逻辑”决定的。不管是TCE还是ADC的出圈都是如此。TCE的逻辑在于，能够一端与T细胞表面的CD3结合，另一端与目标细胞表面的受体结合，从而将T细胞直接引导至目标细胞附近，激活T细胞对目标细胞的攻击。与常规的IgG相比，TCE被认为比Fc介导的ADCC更有效。这一优势，也使得其在治疗血液瘤、实体瘤以及自身免疫性疾病领域的机会，不断被市场看见。而ADC则有着“魔法子弹”之称，其由抗体、细胞毒素载荷和连接子三部分构成，利用抗体将小分子毒素递送至目标肿瘤细胞内，兼具传统化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性，实现“精准化疗”的效果。再加上技术的不断升级，ADC在肿瘤领域的竞争力愈发明显。不过，成年人不做选择题。维立志博LBL-058的思路是“我都要”：既要诱导强效的TDCC和T细胞活化，还能选择性地向DLL3阳性肿瘤细胞递送细胞毒性载荷。当然，这两种模式之间需要取得平衡。从构思来看，LBL-058提高了对DLL3的亲和力，降低了对CD3的亲和力，以减少在LBL-058与T细胞结合时有效载荷释放引起的细胞毒性。在此次AACR大会上，维立志博公布的也正是有关验证这一思路的研究，结果显示LBL-058确实更容易与DLL3阳性细胞结合。/ 02 /不能只做跟随者维立志博脑洞大开，也在情理之中。当下，DLL3靶点在小细胞癌的突围，需要的不只是跟随者。虽然小细胞癌的有效疗法稀缺，过去一直依赖于化疗，直到近年来免疫疗法才有所突破，但是，在技术大爆炸时代，免疫疗法的开发已经相当火热。在TCE领域，安进的Tarlatamab已经站稳脚跟。2024年5月，Tarlatamab凭借二期临床DeLLphi-301的数据获得FDA加速批准，99例患者ORR为40%，其中CR为2%，mDoR为9.7个月。Tarlatamab成为首款获批治疗SCLC的靶向免疫类药物，同时也是首款在实体瘤中获批的TCE。最新公布的数据，更是佐证了其战斗力。4月11日，安进宣布Tarlatamab在三期临床中达到OS主要终点，相比于化疗对照组显著延长mOS。在一个适应症获批的情况下，Tarlatamab上市首年（2个季度）销售额已经达到1.15亿美元。目前，其同时开展了二线、一线疗法的头对头实验。如果最终拿出惊艳的结果，无疑可以覆盖更多前线的SCLC患者，对应的护城河也会更稳固。而在ADC市场，包括再鼎医药、信达生物等在内的国内外企业都有所布局，并且取得了积极成果。例如，再鼎医药展现了竞争力，其1a期临床研究数据显示，ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性，ORR达到了74%，并且安全性良好。由于ZL-1310纳入的所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92%的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展，56%的患者此前至少接受过两种治疗但均失败，即大部分都是末线患者，几乎无药可用。在这一背景下，ZL-1310能够拿出更为可观的数据，无疑值得期待。不管是TCE还是ADC，这些看起来具有前景的领域都已经被竞争对手占据先机，作为后来者自然要思考更多。维立志博的LBL-058在构思方面做了创新，目前其最核心的任务并不是对垒TCE或ADC，而是克服单一DLL3靶向疗法的耐药问题。如果最终临床研究证实其竞争力，那么突围逻辑自然也会更顺畅。/ 03 /见证更多中国“黑科技”LBL-058能否成功还不得而知。毕竟，目前其仅仅只是处于概念验证阶段，距离成药还有十万八千里。然而，不管怎么说，越来越多类似于LBL-058的出现，从另一个维度见证了中国创新药产业的成长。过去，很长一段时间，外界对于我们创新药产业竞争力的认知，都停留在工程师红利这一层面。固然，这一认知并无不妥，工程师红利也极具价值，但是，某种程度上这也意味着我国创新药行业仍需更进一步。过去，我们更多是在跟随他人，但是，所谓创新则必须完成一个不断突破的精进过程，从跟随到超越他人，再到超越自己。而这不能仅仅依靠工程技术的攻坚，更需要理念、思维的碰撞，需要跳脱既有的条条框框，更加天马行空地引入新奇的想法，务求能达到前人难以企及的高度。说白了，一家创新药企到底是“发明家”还是“做题家”非常关键。例如，在ADC热潮中，当国内药企们围绕HER2、Claudin18.2、TROP-2这些热门靶点做同质化研发的时候，同时期的海外Biotech们，已开始针对ADC研发一些可能改变未来的黑科技。而眼下，显然已经截然不同。我们不仅有工程师红利，还足够卷足够努力，一些国内药企也开始跳出舒适圈，带来一些具备奇思妙想的创新。尽管还需要时间的验证，跳出同质化内卷也十分艰难，但是，拓展新技术的道路，本就是布满荆棘与重重困难。与此同时，价值的多少也与挑战的大小，成正比。这也是我们对中国创新药未来更大的期待所在。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

抗体药物偶联物AACR会议

100 项与 LBL-058 相关的药物交易

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