CLN-978

继2024年下半年的BD狂潮后，T细胞衔接器再起波澜。6月23日，和铂医药以4700万美元的首付款和近期里程碑付款+高达6.23亿美元的额外付款及未来销售分成将BCMAxCD3双抗HBM7020大中华区外的权益授予大塚制药。据和铂医药官网显示，HBM7020主要的开发适应症为自身免疫疾病。近日，罗氏公布了全球首个CD20xCD3双抗Mosunetuzumab（以下统简称：Mosu）自免临床数据，该药已经在2022年中获得欧盟批准治疗复发性或难治性滤泡淋巴瘤。在本次公布治疗中度系统性红斑狼疮（SLE）初步临床数据中，表现出可有效清除外周血B细胞并长期维持的疗效。值得注意的是，过去全球T细胞衔接器自免疾病开发走在最前沿的为IGM Biosciences和Cullinan Therapeutics，两者核心开发T细胞衔接器均为肿瘤转自免，前者在年初停止开发两款CD3双抗并裁员73%，后者则是最近从智翔金泰引进了BCMAxCD3双抗，被外界视为一种信号。2025年下半年，将会有大量的T细胞衔接器公布首次临床数据，这预计将为T细胞衔接器的BD交易热度再送上一把火。01BCMAxCD3双抗，领航者打样2025年以来，BCMAxCD3双抗领域仍在持续发生BD交易，包括智翔金泰与Cullinan的交易、和铂医药与大塚制药的交易等，并且首付款有逐渐攀升的迹象，这很可能得益于赛道先驱的珠玉在前。2024年9月，《新英格兰医学杂志》发表的一篇研究数据显示，一名有6年病史的SLE患者在接受BCMAxCD3双抗Teclistamab治疗后能够快速且在无药物维持的情况下，生物标志物降至正常或接近正常水平，患者粘膜皮肤和肌肉骨骼症状完全消失，实现了完全缓解。在不错的疗效背景下，我们核心需要了解的是该病例给予的剂量和安全性。剂量方面，该患者接受了Teclistamab注射（剂量逐步递增），第1、7天分别为0.03和0.6mg/kg；第2周和第5周为1.5mg/kg（最终剂量）；安全性方面，安全性方面，这例患者的不良反应包括2级细胞因子释放综合征（CRS）、肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症，与Teclistamab在MM患者报告的副作用相似。对比Teclistamab在MM的临床设计，可以发现该药在SLE和MM的剂量相似（爬坡再到1.5mg/kg），尽管Teclistamab相比其他BCMA疗法具备安全性优势，不过CRS发生率很高和有一定程度的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率，这在自免适应症中有些难以接受。当然，原本就定向肿瘤适应症的T细胞衔接器管线出现这样的问题也很正常，关键在于后续迭代分子或者剂量降低后的疗效和安全性能否兼顾，Teclistamab暂时没有给出示范。同样在NEJM，康诺亚最新发布的BCMAxCD3双抗CM336在自身免疫性溶血性贫血（AIHA）数据加了一把火，在两名多线治疗失败（包括CD19 CAR-T、BTK抑制剂）的AIHA患者中，两名患者在接受治疗后分别在第13天获得部分缓解（PR）、在第21天获得完全缓解（CR），并且疗效持续超过半年；安全性方面，仅观察到1级皮肤硬结及低丙球蛋白血症，没有发生严重不良反应，亦未出现CRS或ICANS，未见感染事件。（两名AIHA患者治疗情况  图源：NEJM）CM336在AIHA患者中初步的疗效和较低的安全性风险给后面的自免BCMAxCD3双抗打了个样，这可能在未来促成更多的赛道交易。02罗氏Mosunetuzumab数据，评价几何？Mosu在EULAR 2025大会上公布了治疗系统性红斑狼疮（SLE）的1b期的结果，该研究一共纳入了15名成年SLE患者，筛查时系统性红斑狼疮疾病活动指数 2000（SLEDAI-2K）总分≥4，为中度SLE患者，试验分为2个剂量探索队列（非分割，21天）和3个剂量递增队列（分割，28天），所有患者在完成最后一次治疗后须至少随访12个月监测安全性。疗效层面，在2个非分割低剂量组（1.6mg及5mg）尽管可以快速耗竭B细胞，但短时间内B细胞数量会快速反弹；在3个分割高剂量组，接受Mosu治疗的所有患者B细胞数量降至检测下限且能够持续疗效200天左右；另外，分割高剂量组患者在接受Mosu治疗后SLEDAI-2K评分均出现评分降低，部分患者能够降低至2分，而少数初始评分较高的患者在270天评分能降低到6分。安全性方面，15例患者中有4例发生CRS（均为1~2级），均为首次给药后出现；另外，常见副作用还有淋巴细胞减少、感染等，均为轻度；还有1例最高剂量组的患者在接受爬坡期后37天死于间质性肺炎，后研究者和申办方评估与Mosu无关。目前基于已披露B细胞耗竭策略的T细胞衔接器临床数据而言，Mosu在疗效维持时间、安全性应该算中规中矩，而疗效当前仅有中度SLE患者人体数据，需要未来进一步在重度SLE患者层面评估。但仅仅以当下的数据情况来说，Mosu在自免疾病想要大展拳脚，压力不小，毕竟CAR-T的B细胞耗竭深度带来的疗效和持续时间摆在那里，当然其安全性和可及性也有待考察。至少我们认为，Mosu的数据大概率不会对后续新的CD20xCD3双抗数据披露带来肃杀气氛，不妨期待一下后续康诺亚的CM355、嘉和生物的GB261后续数据读出。03机会投射全球TCE自免管线资产超过30款，但大部分都在临床前，而光是治疗SLE进入临床的TCE管线就超过10条，而这些管线将在未来2年内密集披露数据。Cullinan的CD3xCD19双抗CLN-978是海外市场关注的焦点之一，该分子在经工程改造对CD19有很高的结合亲和力（即便是CD19表达量极低的B细胞、临床前显示优于安进的贝林妥欧单抗）、对CD3具有更低的亲和力（降低安全性风险）及可实现皮下注射（注射便捷性）。早CLN-978治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床小样本数据显示，3名患者每周接受30mg皮下注射，首次给药后96小时内2名具有可检测基线B细胞的患者外周B细胞分别减少了93%和98%，而两名肿瘤体积较大的患者在首次给药后出现了一级CRS事件，其他不良事件为低级别或于机制相关事件（如淋巴细胞减少症）；而CLN-978的一期SLE临床，将在2025Q4获得初步数据。另一个关注度很高的便是默沙东高价买下的同润生物的CD3xCD19双抗CN201，在2024年ASCO大会上，CN201初步肿瘤临床数据，51例患者中15例患者（29.4%）出现CRS（仅2例为3级），未见患者出现ICANS，这样的安全性表现在同类型的TCE中展现出BIC潜力，这也让投资者对其后续数据倍加期待。（图源：雪球用户chuminhua）密集的数据催化，可能会带动MNC或海外资金对于T细胞衔接器资产的进一步热潮，如果数据不及预期，可能会引发另外一个方向的探索和BD机会——髓系细胞疗法（MCE）。MCE国内比较代表性管线为CD20xCD47融合蛋白IMM0306，一方面阻断CD47-SIRPα信号通路激活巨噬细胞吞噬功能，同时高亲和力结合CD20，单次给药即可实现B细胞清零并维持3个月以上，而如TCE代表性药物Teclistamab需要每4-6周重复给药以维持疗效；IMM0306有望在近期公布治疗SLE的早期临床数据，以便进一步验证其成药性和安全性。另外，赛诺菲在2025年3月宣布以6亿美元的首付款收购Dren Bio的MCE管线DR-0201也验证了MCE路径的潜力，目前，DR-0201正在开展两项I期临床试验，分别针对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和自身免疫性疾病，DR-0201在临床前和临床研究中均显示出显著的B细胞清除效果。结语TCE的自免路径验证已经初见曙光，后面就是Me Better和BIC的事情了，相信国产分子在这块能够发光发热，而未来相信有更多中国底色的Newco，能够被MNC高价收购。而下一个BD潮，会不会是MCE？