作者: Bornhäuser, Martin ; Küchler, Sandra ; Krüger, Alexander ; Baretton, Gustavo ; Brilloff, Silke ; Schäfer, Silvia ; Schewe, Denis M ; Kufrin, Vida ; Wurm, Alexander A ; Bill, Marius ; Schroeder, Michael ; Koochak, Masoud ; Mirtschink, Peter ; Schröck, Evelin ; Traikov, Sofia ; Ball, Claudia R ; Rahimian, Elahe ; Glimm, Hanno

Relapse in acute myeloid leukemia (AML) is driven by resistant subclones that survive chemotherapy. It is assumed that these resilient leukemic cells can modify their proliferative behavior by entering a quiescent-like state, similar to healthy hematopoietic stem cells (HSCs). These dormant cells can evade the effects of cytostatic drugs that primarily target actively dividing cells. Although quiescence has been extensively studied in healthy hematopoiesis and various solid cancers, its role in AML has remained unexplored. In this study, we applied an HSC-derived quiescence-associated gene signature to an AML patient cohort and found it to be strongly correlated with poor prognosis and active TGF-β signaling. In vitro treatment with TGF-β1 induces a quiescence-like phenotype, resulting in a G0 shift and reduced sensitivity to cytarabine. To find potential therapeutic targets that prevent AML-associated quiescence and improve response to cytarabine, we conducted a comprehensive CRISPR interference (CRISPRi) screen combined with TGF-β1 stimulation. This approach identified TGFBR1 inhibitors, like vactosertib, as effective agents for preventing the G0 shift in AML cell models. However, pretreatment with vactosertib unexpectedly induced complete resistance to cytarabine. To elucidate the underlying mechanism, we performed a multi-faceted approach combining a second CRISPRi screen, liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS), and in silico analysis. Our findings revealed that TGFBR1 inhibitors unintentionally target the nucleoside transporter SLC29A1 (ENT1), leading to reduced intracellular cytarabine levels. Importantly, we found that this drug interaction is not unique to TGFBR1 inhibitors, but extends to other clinically significant kinase inhibitors, such as the FLT3 inhibitor midostaurin. These findings may have important implications for optimizing combination therapies in AML treatment.

2024-12-31·Hematology (Amsterdam, Netherlands)

Effective treatment with Gilteritinib-based regimens for FLT3-mutant extramedullary relapse in acute promyelocytic leukemia

Article

作者: Hou, Chun-xiao ; Liu, Shan-hao ; Huang, Dong-ping ; Jiang, Yi-zhi ; Chen, Su-ning ; Chen, Yu

OBJECTIVE:

Extramedullary relapse (EMR) is rare in acute promyelocytic leukemia (APL) and, there is a lack of information on its management. Current practices for EMR in APL are always to adopt strategies from other subtypes of Acute lymphoblastic leukemia (ALL) and Acute myeloid leukemia (AML). Gilteritinib, a highly selective FLT3 inhibitor, has demonstrated a remarkable effect on EMR in FLT3-mutant AML. Therefore, it is worthwhile exploring if FLT3 mutation can be a therapeutic target and assessing the efficacy of Gilteritinib on FLT3-mutant EMR in APL.

METHODS:

We described three cases of FLT3-mutant EMR in APL, comprising two isolated EMR cases and one systemic relapse. The patients underwent treatment with Gilteritinib-based regimens based on FLT3 mutation.

RESULTS:

All three patients achieved complete regression of EMR, and no signs of tumor lysis syndrome during Gilteritinib-based therapy, only patient 1 showed mild granulocytopenia. They all maintained molecular complete remission (mCR) during the follow-up period.

CONCLUSIONS:

The Gilteritinib-based regimen shows a high and sustained therapeutic effect with minimal adverse effects, and provides a valuable experience for further evaluation in EMR APL patients.

2024-11-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

Gilteritinib reverses ABCB1-mediated multidrug resistance: Preclinical in vitro and animal investigations

Article

作者: Ye, Jia-An ; Xiong, Qing-Quan ; Cen, Ying-Huan ; She, Mei-Ling ; Chen, Jun ; Zeng, Xiao-Qi ; Qiu, Guo-Bin ; Zhang, Meng ; Ren, Guang-Hui ; Yang, Shu-Yi

Multi-drug resistance (MDR) poses a significant challenge to cancer treatment. Targeting ATP-binding cassette subfamily B member 1 (ABCB1) is a viable strategy for overcoming MDR. This study examined the preclinical in vitro and animal studies that used gilteritinib, a FLT3 inhibitor that reverses ABCB1-mediated MDR. At nontoxic levels, gilteritinib significantly increased the susceptibility of cancer cells overexpressing ABCB1 to chemotherapeutic drugs. Furthermore, it impaired the development of drug-resistant cell colonies and 3D spheroids. Studies on the reversal mechanism have shown that gilteritinib can directly bind to the drug-binding site of ABCB1, inhibiting drug efflux activity. Consequently, the substrate's drug cytotoxicity increases in MDR cells. Furthermore, gilteritinib increased ATPase activity while leaving ABCB1 expression and subcellular distribution unchanged and inhibited AKT or ERK activation. Docking analysis indicated that Gilteritinib could interact with the drug-binding site of the ABCB1 transporter. In vivo studies have shown that gilteritinib improves the antitumor efficacy of paclitaxel in nude mice without obvious toxic effects. In conclusion, our preclinical investigations show that gilteritinib has the potential to successfully overcome ABCB1-mediated MDR in a clinical environment when combined with substrate medicines.

项与 FLT3抑制剂(首药控股) 相关的新闻（医药）

2025-05-16

·ioncology

2025 EHA大会摘要公布！30项中国研究入选口头报告，于“时尚之都”米兰奏响中国最强音

编者按第30届欧洲血液学会年会（EHA 2025）将于6月12日至15日在意大利米兰盛大召开。作为全球血液学领域的顶尖学术盛会之一，本届大会将全面聚焦血液学及其各亚专科的最新进展，深入探讨循证诊疗新方法，发布临床与转化研究的重磅成果，呈现创新技术、精准诊断工具与风险评估策略的最新突破。日前，大会官网正式公布了本次年会的入选摘要（不含LBA）。《肿瘤瞭望-血液时讯》第一时间汇总整理了中国学者入选的口头报告名单（如有遗漏，欢迎留言补充），让我们一同见证东方智慧在“时尚之都”米兰的精彩绽放。全体大会摘要（Plenary Abstract Session）01摘要号：S102英文标题：BETTER SAFETY AND EFFICACY WITH ROPEGINTERFERON ALFA-2B OVER ANAGRELIDE AS SECOND-LINE TREATMENT OF ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA IN THE TOPLINE RESULTS OF THE RANDOMIZED PHASE 3 SURPASS-ET TRIAL中文标题：随机Ⅲ期SURPASS-ET试验的初步结果显示，罗培干扰素α-2b相较阿那格雷二线治疗原发性血小板增多症的安全性和疗效更佳类型：口头报告专场名称：全体大会摘要汇报者及单位：Harry Gill，中国香港大学李嘉诚医学院口头报告（Oral Presentations）急性髓系白血病——生物学与转化研究Acute myeloid leukemia - Biology & translational research01摘要号：S134英文标题：DE NOVO DESIGN OF A CHROMATIN READER ZMYND8-TARGETING PEPTIDE PROTAC FOR ACUTE MYELOID LEUKEMIA THERAPY中文标题：靶向染色质识别蛋白ZMYND8的肽类PROTAC的重新设计：用于急性髓系白血病的治疗类型：口头报告专场名称：AML发病机制中的染色质和基因调控(Chromatin and gene regulation in AML pathogenesis)汇报者及单位：Hui Feng，西安交通大学第一附属医院02摘要号：S125英文标题：CELL-INTRINSIC INFLAMMATION SHAPES CELL-STATE HETEROGENEITY AND DRIVES THERAPEUTIC RESISTANCE IN HUMAN ACUTE MYELOID LEUKEMIA中文标题：细胞内在炎症塑造人类急性髓系白血病细胞状态异质性并驱动治疗耐药性类型：口头报告专场名称：AML免疫治疗的新进展（Novel advances in AML immunotherapy）汇报者及单位：Lina Liu，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心急性髓系白血病——临床Acute myeloid leukemia - Clinical01摘要号：S143英文标题：LONG-TERM FOLLOW-UP OF PREDOMINANTLY ASIAN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY FLT3-MUTATED ACUTE MYELOID LEUKEMIA TREATED WITH GILTERITINIB VERSUS SALVAGE CHEMOTHERAPY IN THE PHASE 3 COMMODORE TRIAL中文标题：Ⅲ期COMMODRE试验中接受吉瑞替尼与挽救化疗治疗的复发/难治性FLT3突变急性髓系白血病患者（以亚洲患者为主）的长期随访类型：口头报告专场名称：AML的新疗法与FLT3抑制剂（Novel therapies and FLT3 inhibition for AML）汇报者及单位：王建祥，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）侵袭性非霍奇金淋巴瘤——临床Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical01摘要号：S246英文标题：A PIVOTAL STUDY OF SHR2554, AN ORAL INHIBITOR AGAINST ENHANCER OF ZESTE HOMOLOG 2 (EZH2), IN RELAPSED OR REFRACTORY (R/R) PERIPHERAL T-CELL LYMPHOMA (PTCL)中文标题：SHR2554[一种口服的增强子同源物2（EZH2）抑制剂）]用于复发或难治性（R/R）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的治疗：一项关键研究类型：口头报告专场名称：侵袭性非霍奇金淋巴瘤——临床（前瞻性）[Aggressive Non-Hodgkin lymphoma - Clinical (Prospective)]汇报者及单位：宋玉琴，北京大学肿瘤医院出血性疾病（先天性和获得性）Bleeding disorders (congenital and acquired)01摘要号：S315英文标题：BLASTS- AND MODIFIED EASIX-GUIDED RISK STRATIFICATION FOR CAR-T-ASSOCIATED COAGULOPATHY AND OUTCOMES中文标题：BLASTS和改良EASIX指导的CAR-T相关凝血病及预后的风险分层类型：口头报告专场名称：出血性疾病（先天性和获得性）[Bleeding disorders (congenital and acquired)]汇报者及单位：Yingying Li，华中科技大学同济医学院附属协和医院骨髓衰竭综合征（包括PNH）——临床Bone marrow failure syndromes incl.PNH-Clinical01摘要号：S184英文标题：EFFICACY AND SAFETY OF CYCLOSPORINE PLUS LUSPATERCEPT VERSUS CYCLOSPORINE IN NEWLY DIAGNOSED NON-TRANSFUSION-DEPENDENT NON-SEVERE APLASTIC ANEMIA: A PROSPECTIVE RANDOMIZED TRIAL中文标题：环孢素联合罗特西普 vs. 环孢素治疗新诊断非输血依赖型非重型再生障碍性贫血的疗效和安全性：一项前瞻性随机试验类型：口头报告专场名称：骨髓衰竭综合征(Bone marrow failure syndromes)汇报者及单位：Zhuxin Zhang，中国医学科学院北京协和医院慢性髓系白血病——生物学及转化研究Chronic myeloid leukemia-Biology & translational research01摘要号：S162英文标题：INTEGRATING GENOMIC AND TRANSCRIPTOMIC INSIGHTS FOR PREDICTING RESPONSES AND OUTCOMES IN PATIENTS WITH CML RECEIVING 3RD-GENERATION TKI THERAPY中文标题：整合基因组与转录组见解以预测接受第三代TKI治疗的CML患者的反应和预后类型：口头报告专场名称：CML治疗反应与耐药的生物学(Biology of CML treatment response and resistance)汇报者及单位：张小帅，北京大学人民医院基因治疗、细胞免疫治疗和疫苗接种——生物学和转化研究Gene therapy,cellular immunotherapy and vaccination-Biology & translational research01摘要号：S277英文标题：TYPE I INTERFERON IMPAIRS CAR-T CELL FUNCTION BY DISRUPTING IMMUNE SYNAPSE ASSEMBLY中文标题：I型干扰素通过破坏免疫突触组装削弱CAR-T细胞功能类型：口头报告专场名称：基因治疗、细胞免疫治疗和疫苗接种——生物学和转化研究（Gene therapy, cellular immunotherapy and vaccination - Biology & translational research）汇报者及单位：Meijuan Huang，华中科技大学同济医学院附属同济医院基因治疗、细胞免疫治疗和疫苗接种——临床Gene therapy,cellular immunotherapy and vaccination-Clinical01摘要号：S283英文标题：CTD402: A UNIVERSAL ANTI-CD7 CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T-CELL THERAPY FOR PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY (R/R) T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA/LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA (T-ALL/LBL)中文标题：CTD402：一种针对复发或难治性（R/R）T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/LBL）患者的通用抗CD7嵌合抗原受体T细胞疗法类型：口头报告专场名称：基因治疗、细胞免疫治疗和疫苗接种——临床（Gene therapy, cellular immunotherapy and vaccination - Clinical）汇报者及单位：Jiangtao Ren，Bioheng Therapeutics Co., Ltd,, Nanjing, China造血、干细胞和微环境Hematopoiesis,stem cells and microenvironment01摘要号：S272英文标题：ENHANCE THE THERAPEUTIC EFFICACY OF HUMAN UMBILICAL CORD-DERIVED MESENCHYMAL STEM CELLS IN PREVENTION OF ACUTE GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE THROUGH CRISPLD2 MODULATION中文标题：通过调控CRISPLD2增强人脐带间充质干细胞在预防急性移植物抗宿主病中的治疗效果类型：口头报告专场名称：造血干细胞及其微环境(Hematopoietic stem cells and their niche)汇报者及单位：Xu Qing，陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）02摘要号：S273英文标题：TGF-ß1-TRIGGERED MALADAPTIVE BONE MARROW ENDOTHELIUM IMPEDES HEMATOPOIETIC RECOVERY中文标题：TGF-β1诱导的骨髓内皮功能失调阻碍造血恢复类型：口头报告专场名称：造血干细胞及其微环境(Hematopoietic stem cells and their niche)汇报者及单位：Zhong-Shi Lyu，北京大学人民医院淋巴瘤生物学与转化研究Lymphoma biology & translational research01摘要号：S251英文标题：MULTI-OMICS DISSECTION OF EBV-DRIVEN HETEROGENEITY, METABOLIC REMODELING, AND TUMOR CELLULAR LANDSCAPE IN ENKTL PROGRESSION中文标题：EB病毒驱动的ENKTL进展中的异质性、代谢重塑及肿瘤细胞图谱的多组学解析类型：口头报告专场名称：淋巴瘤生物学与转化研究(Lymphoma biology & translational research)汇报者及单位：梁金花，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）02摘要号：S252英文标题：PTPN2 INHIBITION DISRUPTS MITOCHONDRIAL RENEWAL AND BLOCKS TFRC-MEDIATED PINK1-PRKN-DEPENDENT MITOPHAGY TO EXERT ANTI-TUMOR ACTIVITIES IN ALK-POSITIVE ANAPLASTIC LARGE CELL LYMPHOMA中文标题：PTPN2抑制通过破坏线粒体更新并阻断TFRC介导的PINK1-PRKN依赖性线粒体自噬，在ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤中发挥抗肿瘤作用类型：口头报告专场名称：淋巴瘤生物学与转化研究(Lymphoma biology & translational research)汇报者及单位：梁金花，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）骨髓增生异常综合征——生物学与转化研究Myelodysplastic syndromes-Biology & translational research01摘要号：S170英文标题：SINGLE-CELL ATLAS OF PEDIATRIC NRAS-MUTANT MYELOID NEOPLASMS REVEALS MYELOID LINEAGE BIAS AND IDENTIFIES POTENTIAL THERAPEUTIC TARGETS中文标题：儿童NRAS突变髓系肿瘤的单细胞图谱揭示髓系谱系偏倚并识别潜在治疗靶点类型：口头报告专场名称：MDS cellular and molecular therapeutic targeting汇报者及单位：Suyu Zong，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）骨髓瘤及其他单克隆免疫球蛋白病——生物学与转化研究Myeloma and other monoclonal gammopathies -Biology & translational research01摘要号：S188英文标题：ENHANCER EXTRACHROMOSOMAL CIRCULAR DNA ANKRD28 DRIVES DRUG RESISTANCE VIA POU2F2-MEDIATED TRANSCRIPTIONAL REWIRING IN MULTIPLE MYELOMA中文标题：增强子染色体外环状DNA ANKRD28通过POU2F2介导的转录重编程驱动多发性骨髓瘤的药物耐药类型：口头报告专场名称：骨髓瘤及其他单克隆免疫球蛋白病——生物学与转化研究（Myeloma and other monoclonal gammopathies - Biology & translational research）汇报者及单位：Binzhen Chen，上海交通大学医学院附属仁济医院骨髓增生性肿瘤——临床Myeloproliferative neoplasms-Clinical01摘要号：S222英文标题：ROPEGINTERFERON ALFA-2B FOR PRE-FIBROTIC PRIMARY MYELOFIBROSIS AND DIPSS LOW/INTERMEDIATE-RISK MYELOFIBROSIS中文标题：罗培干扰素α-2b治疗纤维化前原发性骨髓纤维化及DIPSS低/中风险骨髓纤维化类型：口头报告专场名称：Innovative treatment approaches in MPN汇报者及单位：Harry Gill，中国香港大学李嘉诚医学院血液学中的新技术、新方法及数字分析工具Novel technologies,techniques and digital analytical tools in hematology01摘要号：S332英文标题：STEM CELL AGING CLOCK: A DEEP LEARNING DRIVEN FRAMEWORK FOR PREDICTING STEM CELL AGE中文标题：干细胞衰老时钟：基于深度学习的干细胞年龄预测框架类型：口头报告专场名称：计算机与人工智能辅助血液学的新进展（New developments in computational and AI-assisted hematology）汇报者及单位：Guanlin Wang，复旦大学代谢与整合生物学研究院血小板疾病Platelet disorders01摘要号：S313英文标题：BARICITINIB CORRECTS AP2-NAK MEDIATED C-MPL ENDOCYTIC DYSREGULATION TO RESTORE MEGAKARYOCYTES TPO-RA SENSITIVITY IN IMMUNE THROMBOCYTOPENIA中文标题：巴瑞替尼纠正AP2-NAK介导的c-MPL内吞调控异常，恢复免疫性血小板减少症中巨核细胞对TPO-RA的敏感性类型：口头报告专场名称：血小板疾病（Platelet disorders）汇报者及单位：安倬玉，北京大学人民医院02摘要号：S318英文标题：TARGETED SUPPRESSION OF EFFECTOR T CELLS BY GPIBα CAAR-TREG CELLS IN REFRACTORY/RELAPSED IMMUNE THROMBOCYTOPENIA中文标题：GPIBα CAAR-Treg细胞对难治/复发性免疫性血小板减少症效应T细胞的靶向抑制类型：口头报告专场名称：出血性疾病（先天性与获得性）[Bleeding disorders (congenital and acquired)]汇报者及单位：Jinhui Shu，华中科技大学同济医学院附属协和医院干细胞移植——临床Stem cell transplantation-Clinical01摘要号：S261英文标题：AUTONOMOUS AI-DRIVEN INTENSIFIED PROPHYLAXIS OF SEVERE ACUTE GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE IN HAPLOIDENTICAL TRANSPLANTS: A SINGLE-CENTRE, PROOF-OF-CONCEPT, PHASE 2 TRIAL中文标题：自主人工智能驱动的加强预防严重急性移植物抗宿主病在半相合移植中的应用：一项单中心概念验证Ⅱ期试验类型：口头报告专场名称：干细胞移植——专场2(Stem cell transplantation - Session 2)汇报者及单位：Yigeng Cao，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）02摘要号：S262英文标题：ANTI-CD25 ANTIBODY AS AN ALTERNATIVE TO METHOTREXATE FOR GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE PROPHYLAXIS RESULTED IN BETTER OUTCOMES IN PATIENT OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR-T CELL THERAPY BRIDGING TO TRANSPLANT中文标题：抗CD25抗体作为替代甲氨蝶呤的移植物抗宿主病预防方案，在嵌合抗原受体T细胞治疗桥接移植患者中取得了更好的疗效类型：口头报告专场名称：干细胞移植——专场2（Stem cell transplantation - Session 2）汇报者及单位：李智慧，北京高博博仁医院03摘要号：S263英文标题：PHARMACOKINETIC-GUIDED ATG DOSING OPTIMIZES OUTCOMES IN MYELOABLATIVE HAPLO-CORD HCT中文标题：基于药代动力学指导的ATG给药优化改善了清髓性半相合脐带血干细胞移植的治疗效果类型：口头报告专场名称：干细胞移植——专场2（Stem cell transplantation - Session 2）汇报者及单位：Qingya cui,苏州大学附属第一医院04摘要号：S256英文标题：TARGETED DOSING OF ANTI-THYMOCYTE GLOBULIN VERSUS FIXED DOSING STRATEGY IN PATIENTS UNDERGOING UNMANIPULATED HAPLOIDENTICAL HAEMATOPOIETIC STEM-CELL TRANSPLANTATION: A RANDOMIZED, MULTICENTER, PHASE 3 CLINICAL TRIAL中文标题：抗胸腺细胞球蛋白的目标给药与固定给药策略在接受未处理半相合造血干细胞移植患者中的比较：一项随机、多中心、Ⅲ期临床试验类型：口头报告专场名称：干细胞移植——专场1（Stem cell transplantation - Session 1）汇报者及单位：刘代红，解放军总医院第五医学中心05摘要号：S258英文标题：WHO IS THE BEST ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANT DONOR FOR SEVERE APLASTIC ANEMIA? A MULTICENTER RETROSPECTIVE EXPERIENCE FROM CHINA中文标题：重型再生障碍性贫血的最佳异基因造血干细胞移植供者是谁？来自中国的多中心回顾性研究经验类型：口头报告专场名称：干细胞移植——专场1（Stem cell transplantation - Session 1）汇报者及单位：Xiao-Di Ma，北京大学人民医院06摘要号：S259英文标题：COMPARABLE SURVIVAL OUTCOMES IN HLA-MATCHED AND HAPLOIDENTICAL HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION FOR SEVERE APLASTIC ANEMIA PATIENTS AGED 40-50: A CBMTR REGISTRY-BASED PSM ANALYSIS OVER THE LAST DECADE中文标题：接受HLA匹配与半相合造血干细胞移植40-50岁重型再生障碍性贫血患者的生存结局相当：过去十年基于CBMTR登记的PSM分析类型：口头报告专场名称：干细胞移植——专场1（Stem cell transplantation - Session 1）汇报者及单位：许兰平，北京大学人民医院干细胞移植——实验Stem cell transplantation-Experimental01摘要号：S255英文标题：JAK/ROCK INHIBITION WITH ROVADICITINIB SUPPRESSES MURINE AND HUMAN ACUTE GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE: THE RESULTS OF PRECLINICAL AND PHASE 1B STUDY中文标题：JAK/ROCK抑制剂罗伐昔替尼抑制小鼠及人类急性移植物抗宿主病：临床前及Ⅰb期研究结果类型：口头报告专场名称：干细胞移植——专场1（Stem cell transplantation - Session 1）汇报者及单位：赵妍敏，浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心地中海贫血Thalassemias01摘要号：S290英文标题：EFFICACY AND SAFETY OF BRL-101 IN TDT AND SCD中文标题：BRL-101 在输血依赖型地中海贫血（TDT）和镰状细胞病（SCD）中的疗效与安全性类型：口头报告专场名称：地中海贫血和红细胞生成（Thalassemia and erythopoiesis）汇报者及单位：Tan Qian，Shanghai tech immunology department, Shanghai, China02摘要号：S291英文标题：TREATMENT OF PATIENTS WITH SEVERE TRANSFUSION-DEPENDENT ß-THALASSEMIA WITH CS-101, AN AUTOLOGOUS, EX VIVO EDITED, CD34+ HEMATOPOIETIC STEM CELL PRODUCT USING INNOVATIVE TRANSFORMER BASE EDITOR (TBE)中文标题：采用创新型Transformer基础编辑器（TBE）对自体CD34+造血干细胞进行体外编辑制备的CS-101，用于治疗重型输血依赖型β-地中海贫血患者类型：口头报告专场名称：地中海贫血和红细胞生成（Thalassemia and erythopoiesis）汇报者及单位：陈佳，上海科技大学生命科学与技术学院基因编辑中心03摘要号：S292英文标题：FIRST-IN-HUMAN STUDY OF AUTOLOGOUS HBA2-EDITED CD34+ HEMATOPOIETIC STEM AND PROGENITOR CELLS IN ALPHA-THALASSEMIA WITH CONSTANT SPRING MUTATION中文标题：首次人体研究：自体HBA2基因编辑的CD34+造血干/祖细胞用于Constant Spring突变型α-地中海贫血治疗类型：口头报告专场名称：地中海贫血和红细胞生成（Thalassemia and erythopoiesis）汇报者及单位：Hui Xu，Reforgene Medicine, Guangzhou, China（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2025-05-08

·思齐俱乐部

大批药品降价，最高降了3.4万！

5月6日，江苏省公共资源交易中心发布通知，通知表示按要求和企业申请，对部分药品的挂网价格进行了调整，价格调整的结果将于5月13日开始执行。附件显示，本次有938个药品价格有所调整，有的价格调整十分微小，据趣学术不完全统计，有70个产品降价在5分及以下，但亦有产品降价幅度惊人，Astellas Pharma Inc.Yaizu Technology Center（安斯泰来）的富马酸吉瑞替尼片的价格从此前的68545元降至34273元，主动砍价过半。公开资料显示，2025年2月18日，安斯泰来（中国）投资有限公司宣布，中国国家药品监督管理局药品审评中心近期正式给予适加坦（富马酸吉瑞替尼片）常规批准。适加坦是一种每日一次的口服疗法，专用于治疗检测出FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。安斯泰来的新闻稿称，AML是一种严重影响血液和骨髓的癌症，发病率随年龄增长而上升。在中国，每年约有80000人被诊断为白血病，AML是其中最常见的一种。而携带FLT3突变的复发或难治性AML患者用药需求迫切，目前即使接受化疗，中位生存期仍不足六个月。而吉瑞替尼成为首款且唯一在中国获批用于此类患者的FLT3抑制剂。而安斯泰来本次降价或与即将开展的国家医保局谈判密切相关。2025年1月17日，国家医保局召开新闻发布会，国家医保局各单位负责人就2025年工作安排进行了介绍。国家医保局医药服务管理司司长黄心宇表示，2025年医保目录调整将提前，4月1日起开始申报，同时还将采取预申报的过渡措施。虽然4月份未看到医保目录调整的公开信息，但是安斯泰来降价或许意味着医保目录调整即将揭开序幕，而相关企业已经在为此积极做准备。Lilly del Caribe, Inc.（礼来）生产的塞普替尼胶囊是降价幅度次之的产品，其价格从32833.5元降至18600元，降幅43%。公开资料显示，2024年信达和礼来曾经联合就塞普替尼胶囊医保进行过申报，但并未成功进入医保。据分析价格高是其谈判失败的重要原因。降价43%，从3.28万降至1.86万，或许昭示着其进入医保目录的决心。还有一些药品价格直接降至地板价，据趣学术不完全统计，有31个药品降幅超过90%，规格为2ml:0.1g的郑州卓峰制药有限公司的己酮可可碱注射液价格从16.62元降至0.42元，降幅达97%。附：降幅超过90%的产品名单（降价产品完整名单点击：页面左下角的阅读原文）来源：趣学术点击阅读原文了解更多

申请上市

2025-04-24

·药事纵横

重大突破！这些靶点在2025年首次进入临床

在新药研发的漫漫征途中，药物首次进入临床试验，无疑是一个极具意义的重大里程碑。这背后意味着相关靶点已完成了基因表达、蛋白质结构和功能等多方面的生物学功能验证，极有可能在对应疾病的发病机制里扮演着关键角色，为攻克疾病带来新的希望。今天，我们聚焦3月崭露头角、首次进入临床的两个重要靶点——ACK1 和 CD83，看看它们如何引领医药创新。ACK1：前列腺治疗的新曙光？ACK1（Activated Cdc42-associated kinase 1），也称为TNK2，是一种非受体酪氨酸激酶，由TNK2基因编码。它能够结合多种受体酪氨酸激酶，如EGFR、MERTK、HER2、PDGFR和胰岛素受体等，并通过磷酸化下游效应分子（如AKT）来传递细胞外信号，可调节多种肿瘤中的各种致病信号传导事件。ACK1激酶在多种癌症的发生和耐药性中发挥重要作用。前列腺癌中，ACK1促进AR核转位及转录激活，增强去势抵抗性，并抑制AR抑制性长链非编码RNA（NXTAR），为CRPC治疗提供新思路。乳腺癌中，ACK1促进细胞周期基因转录，导致CDK4/6抑制剂耐药，在TNBC中敲除ACK1可抑制肿瘤生长。肺癌中，ACK1通过STAT3、AKT和MAPK信号促进肿瘤进展和耐药。结直肠癌与胃癌中，ACK1受TNF-α激活，促进AKT信号并调控上皮-间充质转化。血液恶性肿瘤中，ACK1通过SHP2磷酸化调节MAPK信号，与CSF3R突变相关。ACK1在肝癌、骨肉瘤及胶质瘤中亦具促癌作用。ACK1在多种癌症中过表达或基因扩增，包括前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌等。在免疫调节方面，ACK1抑制T细胞活化。ACK1通过磷酸化CSK结合蛋白（CBP/PAG）及CSK（pY18-CSK），增强CSK活性，进而限制T细胞活化。CRPC患者在接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗后，ACK1/pY18-CSK信号通路被重新激活，导致ICB耐药。ACK1的基因敲除或抑制剂治疗可克服ICB耐受，提示ACK1抑制剂可与ICB联合用于治疗耐药性实体瘤。(R)-9b：前列腺癌治疗新星的研发之路与潜力探索(R)-9b 正由 TechnoGenesys 紧锣密鼓地进行商业化开发。其研发历程可追溯至 2017 年，莫菲特癌症中心的研究人员在《cancer cell》发表的论文中，首次向世人报道了 (R)-9b。当时的研究揭示了一个关键机制：酪氨酸激酶 ACK1（TNK2）能够通过磷酸化 AR 启动子上游的组蛋白 H4 酪氨酸 88（pY88-H4），促使 WDR5/MLL2 复合体与之结合，引发 H3K4 三甲基化修饰。这一系列反应最终增强了 AR 及其剪切变体 AR-V7 的转录，直接导致前列腺癌向去势抵抗性（CRPC）状态发展，并维持其恶性特征。而 ACK1 抑制剂（R）-9bMS 则如同“刹车”一般，可逆转 pY88-H4 修饰，让 CRPC 细胞重新对雄激素治疗敏感，同时降低 AR/AR-V7 水平，有效抑制肿瘤生长。这一发现明确了 ACK1 介导的表观遗传回路在 CRPC 发展中的核心作用，为后续治疗指明了新方向。2022 年 6 月，莫菲特癌症中心研究人员再次在《science translational medicine》发表重磅研究，聚焦去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺耐药的关键机制。原来，AR 在锌指 DNA 结合结构域的赖氨酸 609（K609）发生乙酰化（acK609-AR），这使得 AR 即便面对恩杂鲁胺的抑制，仍能进入细胞核并激活特定转录程序，实现“逃逸”。深入探究发现，ACK1（TNK2）激酶介导的 AR Y267 磷酸化是 AR K609 乙酰化的必要前提，二者形成正反馈回路，不断推高 AR 和 ACK1 的表达水平，加速 CRPC 进展和耐药性发展。令人欣喜的是，ACK1 小分子抑制剂（R）-9b 能够精准阻断 AR Y267 磷酸化，进而抑制 K609 乙酰化，显著遏制恩杂鲁胺耐药 CRPC 肿瘤的生长，为 CRPC 患者带来新希望。2022 年 12 月，研究人员在《nature communication》又有新突破。他们发现 ACK1 通过磷酸化 C-terminal Src 激酶（CSK）的酪氨酸 18（pY18）增强 CSK 功能，抑制 T 细胞激活，致使实体瘤对免疫检查点阻断（ICB）治疗产生耐受。Tnk2 基因缺失小鼠呈现出 CSK Y18 磷酸化减少，CD8 + 和 CD4+ T 细胞自发激活的现象，ICB 耐药肿瘤生长得到抑制。在接受 ICB 治疗的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，ACK1/pY18-CSK 信号通路被重新激活，进一步证实该通路在 ICB 耐受中的关键作用。值得一提的是，ACK1 小分子抑制剂（R）-9b 对 ICB 耐药肿瘤同样具有抑制效果，这一发现为克服 ICB 耐药性开辟了新路径，有望拓展 ICB 疗法的应用边界。来到当下，TechnoGenesys 于 2025 年 3 月正式启动 (R)-9b 的 1 期临床试验。此次试验旨在评估 (R)-9bMS 对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的安全性和耐受性，计划招募 30 名患者，患者需每日口服两次 (R)-9b，最长持续 6 个月，试验预计于明年 3 月公布数据，届时 (R)-9b 的临床潜力将进一步明晰。前列腺癌在全球男性癌症中占据显著地位，是全球男性中第二大常见癌症。2022 年，全球范围内约有 146 万例新诊断病例，这一庞大数字凸显了该疾病对男性健康的严重威胁。在前列腺癌的病程发展中，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是一个极为棘手的阶段。10 - 20% 接受雄激素剥夺疗法（ADT）的前列腺癌患者，通常会在 2 - 3 年内疾病复发，进展为 CRPC。这不仅极大地增加了治疗难度，也严重影响了患者的预后。从市场规模来看，根据 grand view research 的测算，2024 年全球 CRPC 市场规模达到 129 亿美元，并且预计在未来 5 年将以 8.7% 的复合年增长率（CAGR）持续增长。这一增长趋势反映出 CRPC 治疗领域存在着巨大的市场需求，随着人口老龄化的加剧以及前列腺癌发病率的上升，对更有效的 CRPC 治疗手段的需求愈发迫切。当前，CRPC 的治疗方式呈现多样化格局。化疗作为一线疗法，多西他赛是常用药物，使用多西他赛后患者的中位总生存期（mOS）为 19.2 个月。然而，化疗往往伴随着诸多副作用，对患者生活质量影响较大。雄激素受体（AR）靶向疗法常作为二线疗法，以恩杂鲁胺为例，在治疗使用多西他赛后进展的患者时，mOS 为 18.4 个月。但令人遗憾的是，几乎所有患者最终都会对恩杂鲁胺产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。在其他靶向疗法中，PARP 单药作为 AR 进展后的单药三线疗法，奥拉帕尼的 mOS 为 18.5 个月；当与 AR 疗法联合作为一线疗法时，阿比特龙联合奥拉帕尼的 mOS 可达 42.1 个月。这些数据表明，现有治疗手段虽在一定程度上延长了患者生命，但仍存在诸多局限性，急需新的治疗药物来突破困境。(R)-9b 作为一种极具潜力的新型治疗药物，要在竞争激烈的 CRPC 治疗市场中脱颖而出，需要在临床试验中展现出比现有药物更优异的疗效。目前，针对 ACK1 靶点的特异性抑制剂主要有两款，分别是 TechnoGenesys 公司研发的 (R)-9b 以及四川大学研发的 21-a。其中，(R)-9b 在该领域处于领先地位，市场竞争态势相对缓和。CD83：白血病潜力靶点CD83是一种免疫球蛋白超家族成员，主要表达于成熟的树突状细胞（DCs）、激活的B细胞和T细胞等免疫细胞表面。它有两种形式：膜结合型（mCD83）和可溶型（sCD83），其中mCD83是成熟DCs的标志物。CD83在免疫应答中发挥重要作用，不仅作为共刺激分子促进T细胞和B细胞的活化，还参与调节炎症反应和维持免疫耐受。此外，sCD83在一些疾病模型中显示出治疗潜力，如在类风湿关节炎和炎症性肠病模型中，sCD83可通过调节细胞因子水平和诱导调节性T细胞来减轻炎症。基于 GEPIA 数据，CD83 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBC）中呈现出较高的特异性表达。此外，在近些年的研究里，CD83 在急性髓系白血病（AML）以及乳腺癌（BC）中同样具有特异性表达。CD83 CAR-T 疗法：急性髓系白血病治疗的新希望在癌症治疗领域，CAR-T 细胞疗法正逐渐崭露头角，成为攻克癌症的有力武器。其中，针对 CD83 靶点的 CAR-T 疗法近年来备受关注，特别是在急性髓系白血病（AML）的治疗研究上取得了令人瞩目的进展。罗斯威尔帕克癌症研究所作为该领域的先锋，已经将自体抗 CD83 CAR-T 推进至 1 期临床试验阶段，用于治疗复发或难治性急性髓系白血病。此次临床试验计划招募 26 名患者，旨在评估该疗法的安全性和初步疗效。这一举措为那些传统治疗手段无效的 AML 患者带来了新的希望。今年 2 月，罗斯威尔帕克癌症研究所还发表了关于 CD83 CAR-T 治疗乳腺癌的临床前研究成果。研究显示，CD83 CAR-T 细胞在输注后第 1 周，成功根除了 NSG 小鼠体内的 LM2 肿瘤。与仅接受 UT（未处理）或仅植入 LM2 肿瘤的小鼠相比，接受 CD83 CAR-T 治疗的小鼠，其 LM2 BLI 辐射度显著降低。这一临床前研究结果，不仅展示了 CD83 CAR-T 在乳腺癌治疗方面的潜力，也为其在其他癌症类型中的应用研究提供了有力的理论支持。急性髓系白血病是一种严重的血液系统恶性肿瘤。据统计，2021 年全球急性髓系白血病新发病例约为 14 万，其复发率高达 35%-85%。复发难治性 AML 具有高度的异质性，患者预后极差，5 年生存率仅约 10％。当前，临床指南推荐的治疗药物主要包括 FLT3 抑制剂、IDH 抑制剂和 BCL-2 抑制剂等，但这些药物仍无法满足所有患者的治疗需求，开发更有效的治疗手段迫在眉睫。从市场前景来看，急性髓系白血病治疗市场呈现出良好的增长态势。2024 年，全球急性髓系白血病治疗市场规模估计达到 34.7 亿美元，预计在 2025 年至 2030 年期间，将以 10.6% 的复合年增长率持续增长。这一增长趋势，一方面反映了 AML 患者群体对有效治疗方案的巨大需求，另一方面也为相关治疗技术和药物的研发提供了强大的市场驱动力。在竞争格局方面，CD83 靶点的布局目前相对较少，且参与者以非营利性组织为主，其中包括重庆大坪医院和墨菲特研究中心等。在这场角逐中，罗斯威尔帕克癌症研究所凭借其领先的临床试验进度，在 CD83 CAR-T 治疗领域占据了优势地位。随着研究的深入和临床试验的推进，CD83 CAR-T 疗法有望打破现有的 AML 治疗格局，为患者带来更为有效的治疗选择。结语在新药研发的征程中，3 月首次进入临床阶段的 ACK1 和 CD83 靶点备受瞩目。ACK1 在多种癌症中发挥着关键作用，其抑制剂（R）-9b 从基础研究迈向 1 期临床试验，若疗效理想，有望变革癌症治疗，打破去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的困境。而 CD83 作为免疫调节的关键靶点，罗斯威尔帕克癌症研究所已将其 CAR-T 疗法推进至 1 期临床试验，若成功，将改写急性髓系白血病（AML）的治疗版图。这两个靶点承载着患者的希望，有望引领医药创新，推动行业迈向新的高度。对于后来者而言，存在以下核心机会点：ACK1 的优势在于机制深度与联合价值，CD83 的优势在于靶点的新颖性与临床急需性。药企可基于自身管线优势，选择快速临床转化（如 CD83 CAR-T）或长线多维开发（如 ACK1 跨癌种 + 联合疗法），抢占细分领域的制高点。参考资料1.ACK1/TNK2 kinase: molecular mechanisms and emerging cancer therapeutics2.ACK1/TNK2 Regulates Histone H4 Tyr88-phosphorylation and AR Gene Expression in Castration-Resistant Prostate Cancer3.Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance4.grand view research5.GEPIA6.CD83 Expression By Human Breast Cancer Mediates Effective Killing By CAR T7.白血病药物——市场研究专题报告药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

临床研究免疫疗法

100 项与 FLT3抑制剂(首药控股) 相关的药物交易

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