Pertuzumab biosimilar (Beijing SL)

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注近日，康宁杰瑞发布公告，收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准公司 HER2 双抗偶联药物 JSKN003 开展一项 Ia/Ib 期临床研究。该研究将评估JSKN003在中国晚期恶性实体瘤患者中的安全性及耐受性，并确定在治疗晚期恶性实体瘤过程中JSKN003的最大耐受剂量(MTD)及╱或II期推荐剂量(RP2D)。HER2 双抗ADC ( JSKN003 )JSKN003 是基于 HER2 靶点的双抗偶联药物，利用精准控制的糖基结构，通过酶催化和点击化学，形成稳定的 ADC 药物。其通过糖基定点偶联技术将拓扑异构酶 I 抑制剂连接至 KN026 抗体 ( 新一代抗 HER2 双特异性抗体，可以同时结合两种不同的经临床验证的 HER2 表位，从而产生较好疗效 ) 的 N 糖基化位点处。 JSKN003是在靶向HER2双抗KN026基础上设计和改造而来的。KN026可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果。前期研究表明，抗体KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。JSKN003由康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发。DAR值为3-4，在HER2低表达的BxPC-3动物模型中还是在HER2高表达的N87 CDX模型中，其疗效较好。与基于马来酰亚胺 - 迈克尔反应的偶联物相比，通过点击反应制备的偶联物具有更好的血清稳定性，JSKN003在血清中展现了良好的稳定性。双表位 HER2 靶向性使 JSKN003 较单抗 ADC 药物具有更强的内吞活性和旁观者效应以及更好的血清稳定性。其在 HER2 表达肿瘤中具有较强的抗肿瘤活性，且载荷药物毒性较低，更好的安全性，有效地扩大了治疗窗。目前，JSKN003 正在澳大利亚进行 I 期临床试验，于2022 年 9 月完成首例患者入组。双抗ADC尚处早期探索阶段，HER2双抗ADC占主导作用在ADC药物上，双抗能达到比单抗更好的细胞内吞，而且双抗ADC相比单抗ADC的毒素积累量更高，细胞毒性更强，能够更有效的杀伤肿瘤细胞，同时还能降低因为未被内吞而可能导致脱靶毒性。双抗ADC较单抗ADC更有优势：两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；可以同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性；与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。目前，全球在研的双抗ADC数量较少（《双抗ADC：全球部分布局企业一览》），大多处于临床前期阶段，主要以HER2双抗ADC在研药物为主。当前，全球进展最快的 HER2 双抗 ADC 是 Zymeworks 公司的 ZW49（临床 I 期）。遗憾的是，近期Zymeworks发布ZW49治疗实体瘤的I期临床数据不达预期的消息。除了靶向HER2的AstraZeneca的MEDI4276、Zymeworks/百济神州的ZW49、康明百奥的KM501、康宁杰瑞的JSKN003和百奥赛图的YH012。还有再生元的cMet/cMet双抗ADC（REGN5093-M114）。部分在研的双抗ADC药物公司药物靶点靶点类型阶段适应症‍ZymeworksZW-49HER2xHER2非重叠双表位临床1期HER2表达的几种适应症RegenronREGN5093-M114METxMET非重叠双表位临床1/2期非小细胞肺癌Sutro/Merck KGaAM1231MUCIxEGFR双TAA靶点临床1/1b期非小细胞肺癌 食管癌百奥赛图YH012HER2xTROP2双TAA靶点临床前实体瘤百奥赛图YH013EGFRxMET双TAA靶点临床前实体瘤四川百利BL-B01D1EGFRxHER3双TAA靶点临床1期局部晚期或转移性实体瘤康宁杰瑞BL-B01D1HER2xHER2非重叠双表位临床前未公布轩竹生物KM254-ADCHER2xD2/D2双TAA靶点IND申请HER2低表达的实体瘤无论是前三代ADC药的研发，还是新一代的双抗ADC药物，重点需要解决毒性、安全性的问题。本质上就是解决ADC结构设计的问题，也就是该如何找到抗体、细胞毒素和连接子这三个构成要素之间的平衡点。由于ADC作用机制的特殊性，同靶点如何做出适应症差异化？关键在于药企的技术平台、综合研发实力。目前，国内具有代表性技术平台，包括康方生物的Tetrabody、岸迈生物的FIT-Ig、康宁杰瑞的CRIB等，共同点都是含Fc段的双抗（全长双抗），优势在于保留了Fc段介导的效应，如ADCC、CDC等；可利用protein A分离纯化；更长的血液半衰期。拥有自主研发平台，对于考验综合研发实力、结构设计的双抗ADC药物的研发而言，是至关重要的。对于更加考验技术平台、综合研发实力的ADC药物而言，拥有自主研发技术平台的药企，成功概率或许更大，试错的成本更低。日前双特异性抗体ADC仍处于研发萌芽期，大多数产品仍处于临床前研究阶段。企业为了在ADC领域胜出，不断在靶点、连接子和细胞毒素等方面不断创新。随着双抗产品的陆续获批上市，双抗ADC赛道也将更加热闹。文章信息源于公众号小白学药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

8月16日，CDE官网显示BioBAY园内企业康宁杰瑞的注射用JSKN003临床试验申请获受理，用于治疗实体瘤。这也是首个申报临床的国产双抗ADC。JSKN003是由康宁杰瑞自主研发的靶向HER2的双特异抗体偶联药物（ADC）。该ADC药物是在靶向HER2双抗KN026基础上设计和改造而来的，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如：展示出更高的亲和力，以及在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，抗体KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。JSKN003利用特定位点偶联，DAR值为3-4，无论在HER2低表达的BxPC-3动物模型中还是在HER2高表达的N87 CDX模型中，其疗效和第一三共的ENHERTU（DS-8201a）相当。另外，在稳定性方面，JSKN003在血清中展现了良好的稳定性，因此理论上可能会有更好的安全性。双抗KN026已于2018年分别获得NMPA和FDA的批准，目前正在中国开展多项I/II期临床试验，同时在美国推进I期临床试验。I期临床试验结果表明，KN026具有良好的耐受性和安全性，在多线抗HER2治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者中表现出了显著的抗肿瘤活性。晚期胃癌后线的II期研究中，KN026在HER2高表达和中低表达的患者中显示了初步的疗效。KN026研究进展（来源：康宁杰瑞官网）根据医药魔方数据库显示，目前国内在研的HER2双抗ADC药物包括百济神州引进的ZW49与康明百奥的KM501。ZW49是Zymeworks在HER2双抗ZW25基础上研发的HER2双抗ADC药物。小鼠肿瘤模型中，ZW49表现出比T-DM1和DS-8201更强的抗肿瘤活性。2018年11月，百济神州以4000万美元预付款+3.9亿美元里程碑金额获得这两款药物的中国区权益。目前ZW49还未在国内申报临床。来源：医药魔方Info推荐阅读首届BioAnniversary丨政策法规分论坛：“以患者为中心”的药物研发具体如何实施？上市企业丨百济神州：2022年上半年营收6.5亿美元，产品收入大增131.3%入驻服务丨强化安全底线意识 夯实施工安全防线