SHR-2001

精彩内容近日，恒瑞医药国内外创新药研发均迎新进展：1类新药HRS-5041、SHR-2001、SHR-1654等首次在国内获批临床，“双艾”组合向FDA递交BLA......作为国内唯一一家在研1类新药数过百的药企，恒瑞医药已由“仿创结合”逐渐步入“全面创新”的新时代，集采影响逐渐出清，创新药陆续补位，国际化进程加速，业绩有望迎来新拐点。集采影响逐渐出清，创新药陆续补位4月21日晚间，恒瑞医药发布2022年年报及2023年一季度报，两份业绩释放了不同信号。不出意料，2022年恒瑞医药营收、净利润双降，公司称收入下滑主要受仿制药集采、创新药医保谈判、医疗机构业务量缩减等因素影响。而净利润下滑则是因为生产经营成本上涨、研发投入加大等。不过，另一个向好信号也开始释放。2023年Q1恒瑞医药实现营收54.92亿元，同比增长0.25%；归母净利润12.39亿元，同比增长0.17%。这在一定程度上表明了公司充分消化了因集采造成的部分仿制药收入下滑的影响，同时创新药有效补位，止住了营收下滑的趋势。在新药领域，目前恒瑞医药已有13款创新药（12款1类新药）、2款制剂改良型新药、1款生物类似药获批上市。公司年报数据显示，2022年恒瑞医药创新药收入达81.16亿元（含税86.13亿元），占总营收比重约38%。1类新药海曲泊帕乙醇胺片是一款高选择性TPOR激动剂，最早于2021年6月获批上市，同年通过谈判纳入全国医保乙类目录，2022年快速放量，在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额超过4亿元，同比增长约4572%。中国公立医疗机构终端海曲泊帕乙醇胺片销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局同样于2021年6月获批上市的贝伐珠单抗注射液是恒瑞医药首款生物类似药，2022年在中国公立医疗机构终端的销售额突破2亿元，同比增长1576.8%。仿制药方面，目前恒瑞医药有65个品种过评/视同过评。此外，10余个新分类申报品种在审，其中7个暂无首仿（含剂型首仿）获批，包括帕立骨化醇软胶囊、艾氟洛芬贴剂、镓[68Ga]伊索曲肽注射液、复方氨基酸(16AA)/葡萄糖(12.6%)电解质注射液、10%脂肪乳(OO)/5.5%氨基酸(15)/葡萄糖(20%)注射液、ω-3鱼油中长链脂肪乳/氨基酸(16)/葡萄糖(30%)注射液等。前七批八轮化药集采中，恒瑞医药共有30余个品种被纳入，其中有23个品种中标。米内网数据显示，公司曾在中国公立医疗机构终端年销超10亿的重点产品，多数已被纳入集采且均已执行，影响基本出清。恒瑞医药已过评重点品种集采情况来源：米内网综合数据库可以预见的是，除了创新药有效补位，恒瑞医药仿制药收入也将随着集采的推进而企稳，2023年或将迎来业绩拐点。113款1类新药霸屏，领跑ADC黄金赛道恒瑞医药是国内唯一一家在研1类新药数量超过百项的药企。含合作引进的新药在内，目前恒瑞医药在国内有113款1类新药（不含已上市新药开发新适应症，不含撤回或不批准品种）处于申请临床及以上阶段。18款1类新药上市可期，其中有7款已经/即将申报上市（最高研发进展，下同），余下11款步入III期（含II/III期）关键临床。从适应症看，恒瑞医药在研1类新药集中在抗肿瘤和免疫调节剂，占比超过50%，涵盖肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、膀胱癌等多个高发病种，涉及ADC、双抗等多个热门赛道。米内网数据显示，近年来随着新药获批数量增加，叠加临床刚需属性，抗肿瘤和免疫调节剂在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）的销售额逐年上涨，2022年超过2100亿元。恒瑞医药国内在研1类新药来源：米内网综合数据库恒瑞医药是目前步入临床的在研ADC药物最多的国内药企，已有7款1类新药、1款生物类似药正在开展临床试验，其中靶向Her2的ADC药物SHR-A1811进展最快，目前正在开展III期临床，国内已获批的同靶点ADC药物为罗氏的恩美曲妥珠单抗、荣昌制药的维迪西妥单抗及第一三共/阿斯利康的德曲妥珠单抗（DS8201）；SHR-A1921（Trop2 ADC）紧接在后，针对NSCLC的注册III期临床已在筹划中，目前全球已获批的同靶点ADC药物仅有1款，为吉利德的戈沙妥珠单抗。恒瑞医药ADC研发管线来源：米内网综合数据库恒瑞医药在2023年AACR年会上披露了SHR-A1811在HER2表达/突变的晚期实体瘤全球多中心的I期临床试验结果，初步展现出了同类最佳(BIC)潜力。摘要显示，SHR-A1811的ORR和DS8201处于同一水平。针对HER2阳性的乳腺癌患者ORR达到81.5%，在HER低表达的乳腺癌患者的ORR达55.8%；此外，在HER2突变NSCLC适应症上的ORR达40%，优于DS8201的34.1%，mPFS达10.8个月，优于DS8201的6.7个月；安全性方面，三级及以上TRAEs为42%，低于DS8201的51.2%。截至目前，全球已累计批准15款ADC新药（不含生物类似药）。在2018年之前，ADC药物市场主要的驱动力是Kadcyla和Adcetris，2019年之后，得益于Enhertu、Trodelvy、Padcev、Polivy等的放量，ADC药物市场进入新一轮快速增长。2022年ADC药物全球销售额约为76亿美元，预计2023年有望突破百亿美元。“国际化”进展不断，license out彰显实力通过授权许可、战略合作等方式，恒瑞医药持续推进国际化进程。2022年公司海外研发投入12.72亿元，占总体研发投入的比重达20.04%。2022年以来，恒瑞医药出海动作频现：2022年5月，携海外全资子公司Luzsana正式亮相，临床管线拥有覆盖肿瘤以及代谢疾病的11款候选药物；2023年2月，以超7亿美元的总交易金额，将创新产品EZH2抑制剂SHR2554片授权给美国Treeline公司；2023年5月，“双艾”组合正式向FDA提交上市申请......在海外授权上，目前恒瑞医药已有卡瑞利珠单抗、SHR-1459、SHR-1266、吡咯替尼、SHR-1701、SHR0302等多款创新药实现了对外权益许可。恒瑞医药部分license-out项目来源：公司公告，米内网整理在海外创新药研发上，截至2023年3月31日，恒瑞医药已布局14个创新药，其中PD-1单抗卡瑞利珠单抗（联合阿帕替尼一线晚期肝细胞癌）、JAK1抑制剂SHR0302（12岁及以上中重度特应性皮炎）均已达到国际多中心III期终点，吡咯替尼、氟唑帕利、海曲泊帕乙醇胺、SHR-1819等均处于III期临床阶段。5月17日，恒瑞医药合作伙伴Elevar宣布，已向FDA递交PD-1卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的新药上市申请(BLA)，成为继信达、君实、百济神州、正大天晴后，第5个正式向FDA提交上市申请的国产PD-1，同时有望成为恒瑞医药首个出口新药组合，为公司带来新的业绩增长点。恒瑞医药海外创新药研发管线（截至2023年3月31日）来源：公司公告结语从短期看，恒瑞医药业绩承压，创新药收入增长低于预期，高管人才流失问题严重等，但拉长战线来看，其产品线布局的“强大”已开始显示，随着创新药获批数量的增加，国际化进程的不断加快，商业化链条的逐步打通，公司业绩有望迎来新的突破。资料来源：米内网数据库、公司公告等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至5月22日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

药物研发进展 1.南京正大天晴首仿罗沙司他上市申报获受理 5月22日，南京正大天晴申报的罗沙司他胶囊仿制药上市申请获国家药监局受理。这也是国内首款申报上市的罗沙司他仿制药。原研产品由FibroGen/阿斯利康联合开发，已在中国获批上市，商品名爱瑞卓，用于治疗透析（DD）和非透析（NDD）慢性肾病成人患者贫血。南京正大天晴已完成罗沙司他胶囊的人体生物等效性（BE）评价。参比制剂为FibroGen生产的罗沙司他胶囊(规格：50mg，爱瑞卓)。罗沙司他是一种口服first-in-class小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，可通过增加内源性促红细胞生成素的产生、改善铁的吸收和下调铁调素水平促进红细胞生成。罗沙司他原研产品虽然在美国的上市之路不太顺利，近日，FibroGen又公布该产品在美国进行的一项III期研究失败。不过该产品在中国的研发进展却是顺风顺水，5月18日，FibroGen及其子公司珐博进（中国）医药技术公司宣布，罗沙司他在中国进行的III期临床研究取得了积极的关键数据。该研究评估了对于正在接受化疗的非髓系恶性肿瘤受试者，使用罗沙司他治疗贫血的有效性和安全性。 2.正大天晴PI3Kα/δ双重抑制剂TQ-B3525申报上市 5月22日，CDE官网显示，正大天晴的TQ-B3525申报上市，推测适应症为既往至少二线治疗失败的复发/难治滤泡性淋巴瘤。TQ-B3525片是正大天晴研发的一种全新化学结构的1类新药，为新型PI3Kα/δ双重抑制剂，它既可以克服单独抑制PI3Kδ亚基时引起的PI3Kα亚基活性上调导致的耐药问题，同时较之PI3K泛抑制剂又显著降低了毒副作用。正大天晴已在国内启动了多项TQ-B3525的临床研究，主要针对血液瘤，不少研究已进入II期临床，包括滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等。2022年4月，TQ-B3525被CDE纳入突破性治疗药物名单，适应症为既往至少二线治疗失败的复发/难治滤泡性淋巴瘤。正大天晴曾开展评估TQ-B3525在中国晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期剂量递增和扩展试验。该研究共纳入40例患者，其中27例复发/难治淋巴瘤患者，13例晚期实体瘤患者。TQ-B3525口服剂量由2mg、5mg、10mg、20mg每日1次（qd）至10mg、20mg每日2次（bid）递增。2021年3月，拜耳PI3Kα/δ抑制剂Copanlisib在国内申请上市，用于治疗既往至少接受过两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，曾获突破性疗法和优先审评。 3.赛诺菲/再生元公布度普利尤单抗最新3期临床数据 5月21日，赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）宣布，在2023年美国胸科学会（ATS）国际会议上公布了重磅IL-4/IL-13抑制剂度普利尤单抗（dupilumab，英文商品名Dupixent）治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的3期临床积极结果，该研究结果同时发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。度普利尤单抗是由赛诺菲和再生元联合开发的一种全人源化单克隆抗体，可以抑制IL-4和IL-13蛋白的信号传导。该药的临床试验数据表明，IL-4和IL-13是2型炎症的关键驱动因素，2型炎症在哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病和特应性皮炎等炎症性疾病中发挥重要作用。目前，度普利尤单抗已在全球60多个国家和地区获批，用于治疗一种或多种适应症，包括针对不同年龄人群的特定特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、结节性痒疹和嗜酸性食管炎等疾病。此次公布的是一项名为BOREAS的随机、双盲、安慰剂对照、关键性3期临床试验结果。该试验目的为检视度普利尤单抗治疗中重度COPD患者的疗效与安全性，共有939位年龄介于40~80岁，抽烟或曾有抽烟历史，并带有2型炎症（血中嗜酸性粒细胞数≥300细胞/µL）的患者入组。在52周治疗期间，患者在吸入型糖皮质激素（ICS）、长效β受体激动剂和长效毒蕈碱拮抗剂的三联治疗中，额外每两周接受一次度普利尤单抗（n=468）或安慰剂（n=471）治疗。COPD是一种进行性疾病，可引起肺部气流阻塞，导致呼吸困难。改善肺功能，减少急性加重和管理日常症状是慢阻肺管理中的重要治疗目标。即使是单次慢阻肺急性加重也可能带来肺功能下降率的显著增加、生活质量的显著恶化，并可显著降低预期寿命，增加死亡风险。 4.全球首个单分子抗抑郁中药优欣定胶囊进入临床Ⅲ期 5月21日，国家中药现代化（上海）创新中心宣布其研发的中药1类新药优欣定胶囊进入临床III期研究。优欣定胶囊源于传统中药人参的临床抗抑郁功效，从人参口服后的代谢物中得到该化合物，是全球首创的以改善抑郁症脑区失常的蛋白激酶B信号通路并持续提升脑源性神经营养因子为作用机理的单分子抗抑郁药。具有成分清晰、机理独特、疗效显著、安全性高，对中度或重度患者具有良好的治疗效果。有望填补现代中药在抗抑郁治疗领域的空白。抑郁症是一种常见的精神类疾病，以显著而持久的情绪低落为主要临床特征。据WHO数据显示，全球已有超3.5亿人确诊抑郁症，近十年来患者增速约为18%，并预测2030年抑郁症将成为全球疾病负担第一位的疾病。目前抗抑郁药主要以西药为主，但抗抑郁中成药同样具有广阔市场前景。西药抗抑郁剂大多具有起效缓慢、毒副作用多、用药周期长、易耐受、易成瘾等问题。而中药相对而言，副作用小、安全性良好。中药与西药的联用，也能提高抗抑郁疗效，减少西药副作用。从中医角度，抑郁症是由于患者长期肝气郁结、脾胃不和、气血瘀滞引起的一组以情志不畅、心情抑郁、心烦郁闷为主要症状的综合征。因此，中医治疗抑郁症是使用具有疏肝理气、健脾和胃作用的药物进行治疗。 5.瑞博生物在研乙肝新药RBD1016 II期临床试验在欧盟获批 5月20日，苏州瑞博生物技术股份有限公司宣布，瑞博生物自主研发的用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者的RBD1016注射液临床试验申请近日在欧盟获得批准，即将启动国际多中心II期临床试验。该临床试验是一项在慢性乙型肝炎受试者中开展的多国、多中心II期临床研究，旨在评估RBD1016在核苷类似物背景治疗下，单用或联合干扰素在慢性乙肝受试者中的安全性、疗效以及药代动力学特征，试验结果将支持未来III期临床试验。RBD1016是瑞博生物基于自主知识产权RIBO-GalSTAR平台独立开发并拥有全球权益的一款GalNAc-siRNA药物，靶向HBV的X基因，通过RNA干扰机制对HBV的4个转录本均有抑制作用，具有同时抑制HBV DNA复制、降低cccDNA和整合DNA来源的HBsAg以及其他抗原的能力。临床前研究显示RBD1016在模型动物中能高效长效降低HBsAg，并观察到HBsAb产生，同时抑制HBV DNA复制，与恩替卡韦或其他机制药物联用产生叠加或协同效应。RBD1016在澳洲已经完成了健康受试者中的Ia期临床试验，研究结果显示了良好的安全性和预期的药代特征；在慢性乙型肝炎受试者中开展的Ib期临床试验已完成了所有受试者的招募，将于今年6月份于奥地利维也纳召开的2023年欧洲肝病学会年会（EASL2023）上首次公布最新临床研究结果。 6.Moderna披露mRNA疗法I/II期临床数据 近日，Moderna在2023年美国基因细胞治疗学会（ASGCT）年会上提交了在研mRNA疗法mRNA-3927用于罕见病丙酸血症（PA）I/II期临床研究中期数据。据了解，这也是mRNA疗法首次作为细胞内蛋白质替代疗法的临床试验结果公布。mRNA-3927是一种通过静脉给药、由脂质纳米颗粒（LNP）包裹的双mRNA疗法，该疗法编码PCCA和PCCB亚基蛋白以恢复肝脏中功能性PCC酶活性。通过编码细胞内蛋白，mRNA疗法可能在预防和治疗急性代谢失代偿中起作用。根据新闻稿，这是一项全球多中心、开放标签、剂量递增的I/II期临床试验（NCT04159103），旨在评估mRNA-3927用于1岁及以上丙酸血症患者（经基因检测确诊）的安全性、药效动力学和药代动力学。mRNA-3927在给药剂量下耐受性良好，显示了剂量依赖性药理学和潜在的临床效益。丙酸血症（propionic acidemia，PA）又称丙酸尿症，是一种罕见、严重的遗传性代谢紊乱疾病。PA由丙酰辅酶A羧化酶（PCC）α或β亚基（分别由PCCA和PCCB基因编码）的致病性变异所引起，导致PCC缺乏和有毒代谢物质的积累。PA的特征是反复发生危及生命的代谢失衡事件和多系统并发症。多系统并发症包括神经系统表现、心肌病、心律失常、生长迟缓、反复胰腺炎、骨髓抑制以及易感感染。长期来看，有毒代谢产物对各种器官造成损害，代谢失衡事件次数越多，患者认知水平越低。 7.来凯医药首个自主研发药物IND获批 5月22日，来凯医药宣布，其自主研发的抗肿瘤潜在新药LAE102抗体5月20日获得了美国食品和药物管理局（FDA）的新药临床试验研究申请（IND）许可。这是来凯医药成立以来第一个获批临床的原创新药项目。LAE102是一种全新机制、强效及选择性的单克隆抗体(mAb)，针对一个全球新靶点，对肿瘤生长、免疫激活、肌肉再生和造血发育等都有调控作用。此次获批的是一项针对实体瘤的I/II期临床研究，适应症为非小细胞肺癌。来凯医药成立于2016年，是一家处于临床阶段的生物医药科技公司，致力于为全球癌症及肝纤维化患者带来新型疗法。公司现拥有2款核心产品及13款创新候选产品：其中核心产品LAE002是一种三磷酸腺苷(ATP)竞争性AKT抑制剂，有望用于治疗卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1耐药实体瘤。另一款核心产品LAE001是雄激素合成抑制剂，可同时抑制CYP17A1及CYP11B2，有望用于治疗前列腺癌。针对核心产品，公司正积极推进1项注册临床试验及5项临床试验，其中3个为国际多中心临床试验(MRCT)，旨在解决标准疗法(SOC)疗效有限的癌症所带来的医疗需求。来凯医药目前拥有163项专利及专利申请（包括具有全球权利的授权引进专利及专利申请）。 8.安斯泰来KRAS G12D降解剂在华申报临床 5月22日，CDE网站显示，安斯泰来开发的全球首创新药ASP3082在中国申报临床。RAS是癌症中常见的一类突变基因家族，其中KRAS突变最为常见，约占85%。ASP3082是安斯泰来开发的一款高效选择性KRAS G12D蛋白降解剂（PROTAC）。临床前数据显示，ASP3082能够有效降解KRAS G12D蛋白，对细胞外信号调节激酶磷酸化及其下游基因具有显著的抑制作用，并有效诱导半胱天冬酶-3的切割。在携带KRAS G12D突变的多种异种移植小鼠模型中，ASP3082也显现出广泛的抗肿瘤活性。同时，也伴随着KRAS G12D突变蛋白水平的降低。ASP3082是目前唯一一款进入临床阶段的KRAS G12D降解剂。可以说，安斯泰来在KRAS G12D靶向药物的竞逐中占据了速度优势。然而，遗憾的是ASP3082仍然需要通过静脉给药，而Mirati Therapeutics开发的KRAS G12D小分子药物MRTX1133则可以通过口服给药，在提高患者依从性上更有优势。除此之外，恒瑞医药也开发了一款注射给药的KRAS G12D靶向药物HRS-4642，已开展临床研究（CTR20222279）。 9.皮下注射！恒瑞医药两款1类新药获批临床 近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，恒瑞医药两款1类新药获得临床试验默示许可，分别开发用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。根据恒瑞医药公告，这两款产品临床上均采用皮下注射给药。根据恒瑞医药公告，注射用SHR-2001为该公司自主研发的抗体-细胞因子融合蛋白，剂型为冻干粉针剂，临床皮下注射给药，拟用于治疗自身免疫性疾病。该药本次获批临床，拟开发治疗系统性红斑狼疮（SLE）。SLE是一种临床表现为多系统损害症状的慢性系统性自身免疫疾病，常常导致多器官、多系统损害，是危及生命的重大疾病。SLE发病机制复杂，包括自身反应性T细胞与B细胞的增殖活化、多种自身致病性抗体的产生、细胞因子分泌及其受体表达异常等。SHR-1654注射液也是恒瑞医药自主研发，临床皮下注射给药，拟用于治疗类风湿关节炎。类风湿关节炎是一种慢性、炎症性自身免疫系统疾病，可引发一系列症状，包括关节部位的疼痛和肿胀，尤其是手、足和膝关节部位。当患者不能按时规律随访，容易出现治疗中断、疾病复发或加重情形，从而极大影响了疾病治疗的远期预后。 行业资讯 元一生物与国药太极达成多项商业合作 近日，元一（天津）生物科技有限公司宣布与中国医药行业领军企业国药太极签署生物药合作协议，双方将通过优势互补、资源共享，开展工程菌定制、制备工艺与发酵工艺优化等一系列合作。元一生物已于2022年完成5000万元人民币Pre-A轮融资，本轮融资由远毅资本领投，北洋海棠跟投。资金将用于开发具有极高生产力的细胞工厂，并提供包括集成菌株开发-发酵工艺优化-工业发酵生产-产物分离纯化-终端产品开发的一站式解决方案。元一生物是一家致力于以领先的合成微生物技术为核心，从事合成生物学前沿技术的研发生产型公司。公司立足合成生物学产业多元化，聚焦药物原料配给、医美产品配料、功能性饲料与植保原料、生物新技术等应用，研发团队由来自多所知名院校与科研机构的50多位硕博人才组成，已经逐渐实现了多款重磅产品的高效量产，以及海内外商业化的持续突破。团队努力将公司打造为世界领先的合成生物学产业平台。技术方面，现阶段合成生物学最大的瓶颈在于研发效率太低。元一生物承袭天津大学合成生物学团队研究成果，并结合多家高校与研究院所研究专长，利用工业化修正酵母底盘及基因组重排、多靶点基因编辑、酶定向进化、无细胞合成等技术，实现低成本发现全局中的最优选择，数量级优化菌株的研发周期与投入，解决行业里“卡脖子”的研发效率问题。凭借着扎实的技术、领先的产品与稳定的生产供应，元一生物已经率先完成其虾青素酵母的产业转化与大生产，高效合成的虾青素可用于饲料添加剂、化妆品、保健品等多个领域。公司还与世界500强企业象屿集团达成战略合作进行商业转化。