CRC-02

阿斯利康和第一三共联合开发的 优赫得 在 DESTINY-PanTumor02 II 期试验总人群中显示出 37.1% 的客观缓解率 优赫得 是首个在 HER2 表达晚期实体瘤中显示出广泛活性的疗法，目前尚无类似获批的 HER2 靶向疗法 DESTINY- CRC02 II 期试验也证明了在既往经治的 HER2 阳性转移性结直肠癌患者中具有积极的抗肿瘤活性和一致的安全性 上海 2023年6月7日 /美通社/ -- 正在进行中的 DESTINY-PanTumor02 II 期试验的中期分析的阳性结果表明，优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠单抗）在既往接受过治疗的HER2表达晚期泛实体瘤患者中展现出具有临床意义和持续缓解的能力。 相关结果在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上以最新的口头报告形式公布（摘要#LBA3000）。 德曲妥珠单抗是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的一款独特设计靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)。 研究者在中期分析中评估在该试验中，既往接受过治疗（中位前线治疗数为2）的HER2表达晚期实体瘤（包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌或使用德曲妥珠单抗治疗的其他肿瘤）的患者显示出确认的客观缓解率(ORR) 为37.1%。在中央实验室检测为HER2表达水平最高 [免疫组织化学（IHC）3+] 的患者中观察到更大的缓解，其中德曲妥珠单抗的经确认ORR为 61.3%。在整个试验人群中，15名(5.6%)患者观察到完全缓解 (CR)，84名 (31.5%)部分缓解(PR)，123名(46.1%)患者保持疾病稳定。研究者评估的总体试验人群的疾病控制率(DCR)为68.2%。 在 DESTINY-PanTumor02 中获得缓解的所有患者中，近一半 (49.6%) 在一年后仍保持缓解。在整个试验人群中，中位缓解持续时间 (DoR) 为11.8个月（95%置信区间 [CI] 9.8-NE），在IHC 3+表达的患者中DoR为22.1个月 (CI 9.3-NE)。 美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症治疗研究系主任兼该试验的首席研究员 Funda Meric-Bernstam博士表示：“DESTINY-PanTumor02 数据对于目前尚无获批的 HER2靶向治疗的HER2表达的泛实体瘤中展现令人振奋和持久的缓解率。基于这些结果，德曲妥珠单抗有望使HER2表达晚期癌症的特定患者受益，这些患者目前治疗选择有限并且可能面临不良预后。” 阿斯利康首席医疗官兼肿瘤首席开发官Cristian Massacesi表示：“HER2是乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌的已知生物标志物，但DESTINY-PanTumor02试验的数据证实HER2是一种适用于多个瘤种的生物标志物。德曲妥珠单抗是首个在HER2表达的实体瘤中表现出广泛活性的疗法，目前尚无批准该类HER2靶向疗法。这些数据将支持我们与全球医疗监管部门继续探讨，希望将德曲妥珠单抗惠及尽可能多的患者。” 第一三共肿瘤研发全球负责人Mark Rutstein博士表示：“DESTINY-PanTumor02试验中，将德曲妥珠单抗作为HER2表达晚期实体瘤的后线治疗获得缓解的患者中，有近一半在一年后仍保持缓解，展示了该款重要疗法为需要新治疗选择的难治性肿瘤患者带来获益的潜力。该结果进一步体现了德曲妥珠单抗这样的抗体药物偶联物的重要作用，它提供了在存在高未满足需求的领域潜在的创新解决方案以推进当前的标准治疗，并改善患者的结局。” DESTINY-PanTumor02 研究总结 疗效测量 宫颈癌 子宫内膜癌 卵巢癌 胆道癌 胰腺癌 膀胱癌 其他 i 所有患者 所有 IHC 表达水平 ii (n) 40 40 40 41 25 41 40 267 确定 ORR (%) 50.0 % 57.5 % 45.0 % 22.0 % 4.0 % 39.0 % 30.0 % 37.1 % 完全缓解 (%) 5.0 % 17.5 % 10.0 % 2.4 % 0 % 2.4 % 0 % 5.6 % 部分缓解 (%) 45.0 % 40.0 % 35.0 % 19.5 % 4.0 % 36.6 % 30.0 % 31.5 % 疾病稳定 (%) 30.0 % 32.5 % 35.0 % 61.0 % 68.0 % 43.9 % 60.0 % 46.1 % 疾病进展 (%) 17.5 % 10.0 % 17.5 % 17.1 % 28.0 % 17.1 % 7.5 % 15.7 % 无法评估 (%) 2.5 % 0 % 2.5 % 0 % 0 % 0 % 2.5 % 1.1 % 12 周疾病控制率 iii (%) 67.5 % 80.0 % 70.0 % 65.9 % 36.0 % 70.7 % 75.0 % 68.2 % 中位 DoR ( 月 ) (95% CI) 9.8 (4.2-NE) NR (9.9-NE) 11.3 (4.1-NE) 8.6 (2.1-NE) NR 8.7 (4.3-11.8) NR (4.1-NE) 11.8 (9.8-NE) IHC 3+ ii (n) 8 13 11 16 2 16 9 75 确认 ORR (%) 75.0 % 84.6 % 63.6 % 56.3 % 0.0 % 56.3 % 44.4 % 61.3 % IHC 2+ ii (n) 20 17 19 14 19 20 16 125 确认 ORR (%) 40.0 % 47.1 % 36.8 % 0.0 % 5.3 % 35.0 % 18.8 % 27.2 % BTC，胆道癌； CI，置信区间； DoR，持续缓解时间； IHC，免疫组织化学； NE，不可估计； NR，未达到； ORR，客观缓解率 i 乳房外佩吉特病、头颈癌、口咽肿瘤和唾液腺癌的客观缓解率 ii 基于中央实验室HER2检测的IHC；67 名患者的 IHC 1+ (n=25)、IHC 0 (n=30) 或经过中央实验室测试IHC状态未知 (n=12) iii 确认完全缓解、确认部分缓解或疾病稳定。 德曲妥珠单抗的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全问题。最常见的3级或更高级别治疗相关的治疗期间出现的紧急不良事件 (TEAEs) 是中性粒细胞减少症 (19.1%)、贫血 (8.6%)、疲劳 (6.0%) 和血小板减少症 (5.2%)。 在 DESTINY-PanTumor02 中，根据独立裁决委员会评估20名患者(7.5%) 经历了与德曲妥珠单抗治疗相关的间质性肺病 (ILD) 或肺炎。大多数 (6.7%) 为低级别（1 级或 2 级），观察到 1 起 (0.4%) 3 级事件，无4级事件和1起 (0.4%) 5 级事件。 DESTINY- CRC02 初步结果支持 5.4mg/kg 作为德曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性转移性结直肠癌患者的最佳剂量 DESTINY- CRC02 II期试验评估了德曲妥珠单抗5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量在既往治疗过的局部晚期、不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+ 或 IHC 2+/[ISH]+）BRAF 野生型、RAS 野生型或 RAS 突变结直肠癌患者中的疗效，相关结果在ASCO 年会上进行了展示。 在主要终点分析中，由盲法独立中央审查 (BICR) 评估5.4mg/kg和6.4mg/kg组患者的确认ORR 分别为37.8% (95% CI 27.3-49.2) 和 27.5% (95% CI 14.6-43.9)。所有缓解 (n=42) 都是部分缓解，5.4mg/kg 组有40名 (48.8%) 患者以及6.4mg/kg组有 23 名 (57.5%) 患者疾病稳定。在5.4mg/kg治疗组中，与具有IHC 2+/ISH+ HER2状态的患者（5.6% ORR（95% CI 0.1-27.3））相比，在具有最高HER2 表达水平 (IHC 3+) 的患者中观察到更佳的疗效 (46.9% ORR (95% CI 34.3-59.8))。在 5.4mg/kg 组中，无论 RAS 突变状态如何（39.7% 有 RAS 突变；28.6% 无 RAS 突变）和在 5.4mg/kg 组中接受过 HER2 定向治疗的患者(41.2%)，均观察到了抗肿瘤疗效。 德曲妥珠单抗还证明 5.4mg/kg (95% CI 4.2-8.1) 组和 6.4mg/kg (95% CI 3.7-NE) 组的中位DoR均为5.5个月，两组中位随访时间分别为8.9个月和10.3个月。 5.4mg/kg 组的中位无进展生存期 (PFS) 为5.8个月 (95% CI 4.6-7.0)，6.4mg/kg组为5.5个月 (95% CI 4.2-7.0)。5.4mg/kg 组的中位总生存期 (OS) 为13.4个月 (95% CI 12.5-16.8)，而 6.4mg/kg 组OS未达到 (95% CI 9.9-NE)。 在DESTINY-CRC02中观察到的5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量水平的安全性与德曲妥珠单抗的其他临床试验一致，两种剂量均未发现新的安全信号。在接受德曲妥珠单抗 5.4mg/kg治疗的患者中观察到更佳的获益-风险特征，因此选择其作为推荐剂量。 德曲妥珠单抗 6.4mg/kg与5.4mg/kg相比，3 级或更高级别治疗相关的TEAE发生率在数值上更高。接受德曲妥珠单抗5.4mg/kg或6.4mg/kg的患者分别有41.0%和48.7%发生3 级或更高级别治疗相关的TEAE。 在超过10%的患者中发生的最常见的3级或更高级别的TEAE是中性粒细胞减少症（5.4mg/kg组为16.9%、6.4mg/kg组为28.2%）、贫血（5.4mg/kg组为9.6%、6.4mg/kg组为23.1%）和血小板减少症 (5.4mg/kg组为6.0%; 6.4mg/kg组为12.8%)。独立裁决委员会确认有12例（5.4mg/kg 组 8.4%，6.4mg/kg 组 12.8%）治疗相关 ILD 或肺炎报告。大多数 (5.4mg/kg: 8.4%, 6.4mg/kg: 10.2%) 是低级别（1级或2级），没有观察到3级、4级事件和观察到一例5级事件（6.4mg/kg: 2.6%）. HER2 在实体瘤中的表达 HER2 是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，在全身各种组织细胞表面表达，参与正常细胞生长 [1,2] 。在某些癌症中，HER2表达被放大或细胞具有激活突变 [1,3] 。HER2蛋白过度表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与侵袭性疾病和不良预后有关 [4] 。 虽然 HER2靶向疗法已用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，但还需要更多研究来评估它们在治疗其他表达 HER2 的肿瘤类型中的潜在作用 [2,5,6] 。 HER2 是胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌中的一种新兴生物标志物 [3] 。由于在以上肿瘤类型中并不常规进行检测，因此可用的文献有限。在这些实体瘤中，观察到 HER2 过表达 (IHC3+) 的发生率为1%至28% [7,8] 。对于某些HER2表达的实体瘤，特别是那些已经进展或难治性的实体瘤，对有效疗法存在着未满足需求，因为目前尚未获批针对这些癌症的HER2靶向疗法 [2,9] 。 结直肠癌是全球第三大常见癌症和第二大癌症死亡原因，2020年全球确诊患者超过190万，死亡人数超过935,000 [10] 。大约25%的患者在诊断时已发生转移性疾病，这意味着该疾病已经扩散至远处器官和大约50%的结直肠癌患者最终会发生转移 [11] 。对于转移性患者，大约2%至3%存在HER2过度表达 [6,12] 。 关于 DESTINY-PanTumor02 DESTINY-PanTumor02 是一项全球性、多中心、多队列、开放标签的 II 期试验，评估德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在既往接受过治疗HER2表达肿瘤的疗效和安全性，包括胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他肿瘤。 DESTINY-PanTumor02的主要疗效终点是由研究者评估确认的 ORR。次要终点包括 DoR、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性、耐受性和药代动力学。 DESTINY-PanTumor02试验已在亚洲、欧洲和北美多地招募了267名患者。有关该试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。 关于DESTINY- CRC02 DESTINY- CRC02 是一项全球性、随机、双臂、平行、多中心 II 期试验，评估两种剂量（5.4mg/kg 或 6.4mg/kg）德曲妥珠单抗对既往接受过标准疗法治疗的局部晚期、不可切除或转移性 HER2 阳性BRAF 野生型、或 RAS 野生型和 RAS 突变型的结直肠癌患者的疗效和安全性。 试验分两个阶段进行。在第一阶段，患者 (n=80) 以 1:1 的比例随机分配接受 5.4mg/kg 或 6.4mg/kg 的德曲妥珠单抗。在第二阶段，额外的患者 (n=42) 被纳入 5.4mg/kg 组。 主要终点是由 BICR 评估的确认 ORR。次要终点包括 DoR、DCR、研究者评估确认的 ORR、临床效益比、PFS、OS 和安全性。 DESTINY- CRC02 在亚洲、欧洲和北美的多个地点招募了122名患者。有关该试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。 关于德曲妥珠单抗 德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。 基于DESTINY-Breast03试验结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在超过50个国家被批准用于治疗不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种（或一种以上）抗HER2的治疗方案，或在新辅助或辅助疗法期间及完成之后六个月内出现疾病复发。 基于DESTINY-Breast04试验结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在超过40个国家被批准用于治疗不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成后六个月内出现疾病复发。 基于DESTINY-Lung02 试验结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在以色列获得批准，并在美国加速批准中，用于治疗患有不可切除或转移性非小细胞肺癌的成人患者，经 FDA批准的检测发现其肿瘤具有激活的 HER2（ERBB2）突变，并且接受过既往的全身治疗。在美国继续批准该适应症可能取决于确诊试验中对临床获益的验证和描述。 基于DESTINY-Gastric01试验和/或DESTINY-Gastric02试验结果，德曲妥珠单抗（6.4mg/kg）在30多个国家被批准用于治疗患有局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌的成人患者，这些患者既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案。 关于德曲妥珠单抗临床研发计划 评估德曲妥珠单抗单药在多种HER2靶向癌症中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。 关于与第一三共合作 2019年3月，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化德曲妥珠单抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）达成合作。第一三共负责德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan的生产和供应。 关于阿斯利康在肿瘤领域的研究 阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。 阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。 阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。 关于阿斯利康 阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科学至上的全球性生物制药企业，专注于研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、罕见病和生物医药，包括心血管、肾脏及代谢、呼吸及免疫。阿斯利康全球总部位于英国剑桥，业务遍布世界100多个国家，创新药物惠及全球数百万患者。更多信息，请访问www.astrazeneca.com。 声明 本文涉及研究中的药品用法尚未在中国获批适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。 References [1] . 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