Insulin glargine biosimilar(Zhuhai United Laboratories Holding Ltd.)

01国内首家！司美格鲁肽获批减肥临床 4月19日，联邦制药发布公告，其全资附属公司日前接获国家药监局关于司美格鲁肽注射液体重管理适应症的药物临床试验批准通知书。 去年10月，联邦制药的司美格鲁肽以2型糖尿病适应症获批临床，此次获批开展第2项适应症的临床试验，用于作为低卡路里饮食和增加体力活动的辅助治疗用于初始体重指数（BMI）≥30kg/m²（肥胖）或27kg/m²≤BMI<30kg/m²（超重）并且伴有至少一种与超重相关的合并症的成人患者，使得联邦制药成为国内首家获得该产品减肥适应症临床批件的企业。 另外，联邦生物还在4月12日接获了关于德谷胰岛素利拉鲁肽注射液药物临床试验批准通知书，同样是国内首家获得该生物类似药临床批件的企业。 近期的几次获批将进一步丰富联邦制药在糖尿病、肥胖等治疗领域的产品组合，同时也带动了其股价上涨，今日（4月20日）盘中，联邦制药股价一度涨超7%，刷新年内新高，与3月中旬相比，股价涨幅达到36%。  联邦制药最新公布的年报显示，其2022年全年营业额113.34亿元，较2021年同比上升约16.8%，其中，糖尿病产品录得销售收入约11.75亿元。 具体来看，重组人胰岛素注射液收入约6.61亿元，同比增长8.8%；甘精胰岛素注射液收入约4.22亿元，同比增长41.5%；门冬胰岛素注射液及门冬胰岛素30注射液收入约0.92亿元，同比增长940.4%。 与传统降糖药相比，司美格鲁肽是一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，GLP-1RA与体内天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，具备同样的生物活性，能在人体内模仿GLP-1发挥食欲和热量摄入调节等生理功能，同时不容易被酶降解、作用维持时间明显延长。 司美格鲁肽原研企业诺和诺德年报显示，Ozempic（司美格鲁肽）2022年在全球的销售额为84.65亿美元（按当前汇率折算约582亿人民币），同比增加77%，位于2022年全球药品销售额Top榜单的第13位。 尽管诺和诺德的司美格鲁肽尚未在中国完成减肥适应症报批，但其仍凭借减肥产品的“网红”身份爆火，2022年销售额已超过20亿元。 02减重剂型获批后或可缓解降糖剂型短缺 销售额大增的同时，司美格鲁肽也出现了超适应症使用、“线下医院卖断货，线上药店每支加价二百元”“糖尿病人买不到”等现象。 今年3月，世界肥胖联盟公布的最新版《世界肥胖地图》报告显示，预计全球年龄＞5岁的人群中，超重/肥胖率将从2020年的38%增加到2035年的51%，人数将由2020年的26亿人，攀升到2035年的超过40亿人。 在国内，《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》最新数据显示，我国成年人的超重率和肥胖率分别为34.3%和16.4%，已有超半数成年人都存在减重需求。 在庞大的减重需求下，此次减肥适应症的临床试验在国内获批引发部分患者担忧——若减肥适应症正式获批，司美格鲁肽是否会更加“一药难求”？ 事实上，司美格鲁肽用于降糖和用于减肥时的剂量完全不同。对于糖尿病患者，降糖用药首次剂量是 0.25mg/周，逐渐增加至0.5mg/周或1mg/周。而减重剂量则比控制血糖剂量大得多，为2.4mg/周。 北京天坛医院内分泌科副主任医师方红娟向媒体表示：“司美格鲁肽减重剂型的上市不会导致降糖药剂型的进一步短缺，从某种程度上看，反而有利于减少司美格鲁肽降糖药剂型的超适应症用药。” 业内也有医生认为：“与其说是降糖药的大范围滥用导致糖尿病患者用不到药，原产地的产能不足这一解释或许更为合理。” 糖尿病+减肥，使得GLP-1靶点等成为近年糖尿病和医美赛道的研发热点，除联邦制药之外，国内还有多家企业正在开发相关药物，其中华东医药、丽珠医药的产品研发进度也相对靠前。 4月14日，华东医药在其2022年度业绩交流会上表示，围绕GLP-1靶点，华东医药已构建了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的产品管线。 其中，华东医药利拉鲁肽注射液的糖尿病适应症上市许可申请已于今年3月获得NMPA批准上市，肥胖或超重适应症的上市许可申请于去年7月获得受理，有望于年内获批；司美格鲁肽注射液目前已完成I期临床试验全部受试者给药及随访；另有其自主研发的小分子GLP-1受体激动剂HDM1002，已于今年2月递交中国IND申请，并将在本月完成美国IND申请递交。 今年2月，丽珠集团在接受投资者调研时表示，其司美格鲁肽注射液已处于III期临床中，适应症为2型糖尿病，已启动30余个III期临床实验中心，并已顺利入组多例受试者，研发进展处于国内前三。 按照专利期限，诺和诺德司美格鲁肽专利将于2026年到期，接下来三年，国内药企对这一百亿市场份额的争夺只会更加激烈。END作者 | 陈芋微信号：DistillareChen不想错过赛柏蓝每日资讯，点击在看⬇️

胰岛素集采已经板上钉钉。 此前，市场上关于胰岛素集采讨论已经持续了多时，也给相关企业一定的准备时间。 早在2020年1月，武汉市就已率先试点开启胰岛素专项带量采购，礼来、诺和诺德等9家药企参与其中。 2020年7月15日~16日，国家医疗保障局有关司室召开座谈会，就生物制品(含胰岛素)和中成药集中采购工作听取专家意见和建议，研究完善相关领域采购政策，推进采购方式改革。 2021年年初下发的《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》，又明确表示生物类似药将纳入集采。7月28日，国家医疗保障局党组成员、副局长陈金甫主持召开胰岛素集中带量采购改革工作座谈会，包括礼来、甘李药业等胰岛素生产企业高管在内的22人参加。 至8月18日业内流出了征求《国家组织胰岛素集中带量采购方案（征求意见稿）》意见的函。胰岛素全国集采迈出了坚实的第一步。 胰岛素为我国市场最大的抗糖药品种。2015年至2019年，我国胰岛素市场规模由178亿元增长至近250亿元，年复合增长率为8.83%，约占整体抗糖药市场的46.3%。 此次集采主要为二代、三代胰岛素产品。从价格上来看，国产产品相较于进口产品价格低30%左右。从使用场景来看，二代胰岛素在基层医院的普及度更高，三代目前则是以城镇的三甲医院为主，外资品牌市场份额相对较高。 头豹研究院报告显示，目前全球的胰岛素制剂产品正处于更迭过程中，第一代胰岛素制剂已很少应用在临床治疗中，第二代胰岛素制剂市场份额呈现逐步下降趋势，第三代胰岛素制剂已成为市场主流，在全球胰岛素市场份额占比超过 60%。 据Insight数据统计显示，2019年，三代胰岛素占据整个胰岛素58%的市场份额，其中，门冬胰岛素（及其预混产品）和甘精胰岛素为市场份额最大的三代胰岛素品种。 国内的胰岛素企业较为集中，本土企业主要有甘李药业、通化东宝、联邦制药、江苏万邦、天麦生物、亿帆医药、誉衡、东阳光约10家企业。而跨国企业主要是诺和诺德、赛诺菲、礼来三家。在这个玩家颇为集中的领域，当集采来临，谁的“求生欲”最强？谁势在必得？ 01 本土企业竞争格局将变？ 与化药不同，胰岛素企业所涉及的企业并不多。国内胰岛素市场，主要由3家跨国药企诺和诺德、赛诺菲、礼来，和通化东宝、甘李药业、珠海联邦、江苏万邦等企业把持。 此前，国内本是同根生的胰岛素龙头通化东宝和甘李药业，形成了一种默契。通化东宝主攻二代胰岛素、甘李药业主攻三代胰岛素。其中甘李药业是本土三代胰岛素的龙头，约占国内市场的40%左右。而通化东宝则是业内公认的二代胰岛素龙头。2020年通化东宝二代胰岛素的市场份额已达到34%。诺和诺德和通化东宝合计占据我国二代胰岛素七成市场。 然而这种默契随着今年5月甘李药业首款二代胰岛素精蛋白重组人胰岛素注射液（预混30R）获批而正式被打破。 如今，甘李药业刚上市满一年就遭遇国家集采。甘李药业作为国内首家获得胰岛素类似物（三代）生产批文并获得产业化生产的中药企业，是国内市场中，本土企业占比最大的企业。其“长秀霖”在国内长效胰岛素市场中约占40%份额。据招股书显示，重组甘精胰岛素注射液是甘李药业的大单品，2019年该产品营收25.45亿元，营收占比为87.91%。2020年，甘李药业实现营业收入33.62亿元，其中胰岛素类似物产品销售收入占比就达到98.07%。 为了应对集采，甘李药业正在着力拓展国际业务。在2020年甘李的海外销售收入达到了0.65亿元，同比增长50.88%。据了解甘李药业自2005年开始购计划战略布局，目前其产品已经在全球18个国家完成药品注册工作。在新兴市场，主打产品甘精胰岛素注射液在2020年先后中标白俄罗斯市场、顺利出口至土耳其、黎巴嫩、尼日尔等新兴国家，并获准在哈萨克斯坦上市销售。 而通化东宝的重组人胰岛素（二代）注射剂系列产品，2020年营收为22.07亿元，占总营收的76%，毛利率为88.07%。为应对集采，通化东宝的做法则是尽快的拓展产品线。通化东宝的三代胰岛素甘精胰岛素在2020年贡献了1.3亿元。截至今年一季度末，通化东宝甘精胰岛素实现在25省、市的挂网及备案工作，已开发的二级及二级以上的医院达2900多家；另外，通化东宝也从“降本增效”“推进研发”“进军糖尿病创新药”等方面应对集采影响。在新产品的布局上，通化东宝预计未来2-3年内门冬30和50、利拉鲁肽等产品将会陆续推出。 此外，华润医药集团重要参股公司合肥天麦生物，以及联邦制药实力也不容小觑。天麦生物一度被视为是胰岛素领域的“黑马”，也是武汉胰岛素集采中标企业之一。天麦生物已成功开发重组人胰岛素及胰岛素类似物原料药和制剂产品。2015年，天麦生物与合作伙伴共同启动口服胰岛素胶囊项目，开发应用新型蛋白质类药物口服给药技术，填补国际空白。目前，口服胰岛素胶囊已经在美国完成IIb期临床试验，即将在中国进行国际多中心III期临床试验。 而联邦制药则是国内第一家同时拥有第二代和第三代胰岛素生产能力的企业。2020年联邦制药胰岛素系列年内收入共计12.3亿元，同比上升35.7%。其第三代甘精胰岛素注射液“优乐灵”于2017年年初顺利获得中国国家食品药品监督管理总局批准生产，2020年营业收入约为4.02亿元。今年7月21日， 联邦制药近期获批上市的联邦优倍灵 ® UBLIN ® 30门冬胰岛素30注射液（笔芯）首批产品从珠海联邦制药股份有限公司发出。 集采来临，凡是过往皆为序章。可以肯定的是，此次集采将直接决定相关企业的市场地位和未来。曾经的本土龙头能否继续保持既有地位，天麦生物或其他企业是否会成为胰岛素集采的黑马，一改本土企业的竞争格局仍充满变数。 此次专项集采被诸多本土企业视为实现“国产替代”的机会。通化东宝董事长冷春生曾在一次投资交流会上表示，“关于甘精胰岛素，我希望国内几家公司联起手来，争取获得更多的市场份额，但目前总共还不到30%......我还是希望国内几家厂商一起努力，提高国产胰岛素市场占比，这是我们的目标。” 02 跨国药企“佛系”不再？ 而长期占据国内大半市场的三家跨国药企，诺和诺德、礼来、赛诺菲，在全国胰岛素集采中，是否会如其他跨国药企面对化药集采那般保持“佛系”？ 毋庸置疑的是，中国市场对于全球胰岛素巨头诺和诺德而言至关重要。根据2021年中报，诺和诺德中国市场总营收80.52亿丹麦克朗（12.68亿美元），占其全球营收12%以上，同比增长了10.5%。其中胰岛素制剂营收61.99亿丹麦克朗（9.855 亿美元），占其全球胰岛素营收22%以上，增长率达到了8.39%。 尽管胰岛素集采来临，但是对于降糖产品颇多的诺和诺德而言，有更多的选择余地。一方面驱动其中国市场的核心动力产品是GLP-1激动剂，全球增速保持在30%左右。上半年数据显示，其中国市场（中国大陆、香港、台湾地区）销售额同比增长68%达8.33亿丹麦克朗（1.3246亿美元），主要受诺和力（利拉鲁肽）的增长和新一代GLP-1制剂诺和泰（司美格鲁肽）在中国台湾获批上市的推动。诺和诺德GLP-1产品增速明显快速胰岛素产品，并且该类产品销售额有望在近期超过胰岛素。 另外，诺和诺德全球高级副总裁兼大中国区总裁周霞萍在接受E药经理人采访时表示，整个降糖领域的用药结构正在改变，尽管目前用药市场仍以胰岛素为主，随着中国糖尿病用药市场的不断发展，新型降糖药在治疗中的重要性日益提升，用药人数正在迅速增长。而这其中，GLP-1受体激动剂的占比在持续提升。对于中国市场胰岛素集采，其首席执行官在其财务电话会议上表示，“对生物制剂进行带量采购，尤其是胰岛素这种救命药来说，在量和质之间取得平衡并非易事。 礼来2020年总营收达245.40亿元，其中糖尿病产品销售额高达118.34亿元，占总营收的48.22%。其糖尿病产品销售额较上年提升8%。但是，其糖尿病产品的增长，主要依靠度拉糖肽和恩格列净两个降糖药物产品。而胰岛素产品无论是重组赖脯胰岛素、重组人胰岛素还是甘精胰岛素，其销售额要么增长有限，要么已经出现下降。 并且，在国内其二代胰岛素市场正在被本土药企逐渐蚕食。2017年三生制药与礼来中国达成合作协议在中国推广胰岛素产品优泌林，然而，这项合作已经停止，并且礼来中国还要撤销所有三生制药集团营销中心代谢治疗领域事业部优泌林产品推广的相关岗位建制。 礼来已经开始寻找下一个胰岛素重磅产品。7月，礼来宣布将斥资10亿美元（约合64.89亿人民币）收购生物技术公司Protomer Technologies。通过这笔交易，礼来将获得Protomer实验性葡萄糖反应性胰岛素的药物资产。该公司建设了一个全新的蛋白工程平台，可以使治疗性蛋白与特定的分子激活剂结合后产生特异性反应，从而实现药物功能的开关。礼来希望通过这一研发平台，开发一种全新的胰岛素药物。 赛诺菲的胰岛素产品市场竞争则危机重重。 7月29日，FDA批准了Viatris公司的Semglee (通用名胰岛素glargine-yfgn)作为赛诺菲长效胰岛素来得时Lantus的可交换生物类似药，这是FDA首次批准可交换生物类似药，也是首个可替代的糖尿病生物仿制胰岛素。而来得时在中国的市场份额正在下降。米内网数据显示，在2019年中国公立医疗机构终端，甘精胰岛素注射剂销售额突破60亿元，赛诺菲市场份额位居首位。随着诺和诺德、礼来、甘李药业、通化东宝等企业的崛起，赛诺菲的市场份额正在逐步下滑，从2014年的71%下滑至2019年的61%。 2015年赛诺菲推出了新一代甘精胰岛素来优时(“甘精胰岛素注射液U300”)。2020年9月，该产品在中国获批。目前赛诺菲正在为来优时项目扩大产能。2019年该项目正式开始，投资2亿元，2020年增资2亿元，新增的组包装生产线预计2022年投产，灌装线预计2024年投产。项目建成后，生产产品在满足中国市场的同时，还将出口澳大利亚、日本以及其他亚太地区。 武汉集采结果显示，诺和诺德中标品种数最多为19个，其次是礼来苏州中标数为6个，礼来法国中标2个，赛诺菲中标2个品种，通化东宝位列第3，揽获了5个，甘李则获得了2个品种。 根据武汉的规则，由于是根据降幅大小来分量。谁降价幅度大，谁的比例更高。而进口产品定价高，即便是与国内企业采取同等降幅，就可以获得较大的降价绝对值，从而获得较多替代量。在武汉组织的胰岛素集采中，礼来、诺和诺德和赛诺菲中标29个品规，约占总数的78%。而国内三家企业（通化东宝、合肥天麦生物、甘李药业）的中标品规数量远低于外企。 可以看到，跨国药企成为了武汉胰岛素集采的“赢家”，而在范围更大的全国胰岛素集采中，跨国药企能否继续保持既有的市场份额，本土企业能否抓住机会逆袭，全面革新胰岛素的既有格局，值得期待。