EGFR ADC (Akeso)

曾几何时，在EGFR新一代抑制剂全面开花的背景下，EGFR ADC被大药企视为“鸡肋”。“鸡肋”这种称号的由来具有复杂性，一方面奥希替尼等EGFR抑制剂不仅基于小分子的依从性和成本优势，同时在早线敏感突变型患者中取得优异疗效（目前ADC未达同等数据），EGFR突变实体瘤大适应症市场地位异常牢固；另一方面，EGFR ADC在过往的研发历程中遭遇了太多失败与波折，目前仅有少数管线进入商业化和非大适应症注册性临床，市场信心有些不足。如今，EGFR ADC的研发竞争处于一个中美两极分化的格局，可以看到全球MNC中仍有EGFR ADC相关管线的不超过单手之数，而国内Biotech却爆发了相关的管线热潮，包括乐普生物的MRG003、石药的SYS6010，以及百利天恒的BL-B01D1（HER-3/EGFR双抗ADC）、基石药业CS5007（EGFR/HER3双抗ADC）等一众双抗ADC。正是这样的一类分子，石药集团/新诺威的SYS6010却被市场视为“潜在出海价值量巨大”的一款重磅管线，在2025年3月SYS6010也在CDE登记了一项既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC，成为了首个国产冲击肺癌适应症三期注册临床的EGFR ADC。近期，SYS6010同样首次读出了人体临床数据，让市场认识到了EGFR ADC强大的另一面。01EGFR ADC的差异化覆盖EGFR-TKI与EGFR ADC看似水火不容，但目前看来EGFR ADC更多是与EGFR-TKI互补或者分层覆盖的格局。从两者的机理上看，EGFR-TKI是竞争性抑制EGFR的ATP结合位点，阻断EGFR的自磷酸化和下游信号通路的激活，实现抑制肿瘤细胞的增殖、存活和诱导肿瘤细胞凋亡的治疗目的；EGFR ADC则是利用抗体与EGFR的特异性结合，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞。对于EGFR-TKI来说，经历了第一第二代药物的洗礼，最核心矛盾还是耐药问题，对于一些罕见突变（如G719X、S768I等）或耐药突变（如T790M、C797S等）以及野生型患者疗效比较有限。EGFR ADC的优势在于，其不仅对敏感突变型患者有效（不过目前尚未有强有力的一线治疗临床数据支撑），同时还对EGFR-TKI耐药患者（如三代EGFR-TKI耐药的患者）都具备较好的疗效，具备充当后线治疗的潜力。国内进度最快的EGFR ADC，乐普生物的MRG003在鼻咽癌、头颈癌为众多后来者打了个样，MRG003二线治疗PD-1/L1抗体耐药头颈癌患者，ORR高达43%，mOS为11.3个月，趋近于一线疗法的OS；在二线治疗鼻咽癌中，ORR高达55.2%，相比PD-1/L1抗体治疗方案ORR翻倍。乐普生物正在进行MRG003联合PD-1的一线治疗探索，有望突破一线治疗标准。鼻咽癌、头颈癌足够差异化，但EGFR阳性最大的市场还是在于非小细胞肺癌（NSCLC），石药的SYS6010展现出了国产EGFR ADC分子中稀缺在肺癌中的治疗潜力。在药物设计方面，SYS6010采用了高亲和力的重组人源化IgG1抗体通过四肽连接子（GGFG）与拓扑异构酶I抑制剂JS-1偶联，DAR为8，该设计为SYS6010带来较为显著的特点是：毒性窗口优于同类竞品，能够高效杀伤肿瘤细胞，还具有旁观者效应。另外临床前数据显示，SYS6010在含有针对奥希替尼耐药的EGFR三重突变（Exon19Del、T790M及C797S）的人源化非小细胞肺癌PDX模型中显示出很强的抗肿瘤效果。最令市场感到超预期的，除了SYS6010所展现的广谱治疗潜力，还有其具备其他同台竞争ADC不具备的BIC潜力。（图源：中信建投）02耐药型和野生型NSCLC的大市场在2025 AACR大会上，石药公布了SYS6010在晚期实体瘤患者中首次人体临床数据，截至2024年12月26日一共有232例患者接受一次以上的治疗，其中包括137例非小细胞肺癌患者（中位治疗线数为3）。核心数据如下：1）在52名接受≥4.8 mg/kg治疗的EGFR突变型非鳞状NSCLC患者中，ORR为50%、DCR为92.3%；2）在10位既往EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者中，ORR为90%、DCR为100%；3）在41位既往EGFR-TKI、铂类化疗耐药的EGFR突变NSCLC患者中，ORR为41.5%、DCR为90.2%；4）在6位接受≥4.8 mg/kg治疗且免疫治疗、化疗均失败的EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中，ORR为50%、DCR为83.3%。（图源：华创医药）上述核心临床数据，SYS6010在小样本EGFR野生型患者中的表现显然是亮眼的。据最新的研究数据，EGFR野生型患者约占NSCLC患者的70%-85%，这意味着所有非小细胞肺癌患者中，约有70%-85%的患者没有EGFR基因的敏感突变，毋庸置疑这是一个相当大的市场（即便是驱动基因全野生型NSCLC患者，也占据NSCLC总人群的30-40%，不容小觑）。一线野生型NSCLC，K药为首的PD-1/PD-L1联用化疗成为全球最主流的治疗手段，而目前全球研发者正在利用PD-1/VEGF双抗和ADC分别“替换”PD-1和传统化疗以求迭代，而PD-1疗法耐药后的二线野生型NSCLC，临床仍缺乏有效治疗手段。目前国内众多新型疗法包括信达生物PD-1/IL-2双靶药物IBI363、科伦博泰Trop2 ADC产品SKB264、康方生物PD-1/VEGF双抗AK-112和百利天恒EGFR/HER3双抗ADC产品BL-B01D1等，在这些新型疗法小样本的早期数据中，ORR在26-50%不等，DCR则是分布在80-94%区间。值得注意的是，虽然SYS6010的EGFR野生型亚组样本量只有6人，但是其治疗基线是3线，仍然取得50%这样的ORR数据，展现一定的疗效潜力说服力。SYS6010的EGFR-TKI耐药亚组疗效数据，已经为其兜住了市场下限。以强生已经商业化的EGFR/c-Met双抗埃万妥进行参照（非头对头），其在奥希替尼耐药后的2-3线患者中取得了64%的ORR和6.3个月PFS，还是在联用化疗方案的背景下取得的，虽然SYS6010目前已有数据样本量不大，但其在EGFR-TKI经治的2线患者中取得90%和100%的DCR，足以证明其疗效的潜力值得探索。（图源：华泰医药）03延展性十足？ADC的毒性积蓄一直被市场重点关注，SYS6010一期临床的安全性数据显示，治疗相关不良事件（TRAE）发生率为97.8%（269例中的263例），≥3级的TRAE占49.8%，最常见的≥3级TRAE为骨髓抑制为主的血液毒性，包括白细胞减少（23.4%）、贫血（8.6%）、恶心（1.5%）、血小板减少（17.8%）、中性粒细胞减少（27.1%），上述括号中代表3级TRAE的患者比例。从SYS6010整体≥3级TRAE的49.8%发生率来看，其处于ADC赛道中的中等水平，但考虑到血液毒性≥3级TRAE发生率更具参考性，与如HER2 ADC、HER3 ADC、TROP2 ADC等动则30-40%以上的≥3级TRAE发生率相比，SYS6010的核心血液毒性显得在同类中更为优秀。潜在安全性好，可能带来潜在患者的生存期获益，同时也有望提升SYS6010的广谱性，覆盖更多实体瘤适应症。从SYS6010已有临床数据和临床进度看，我们或许可以期待石药将在今年在国内开启更多关于肺癌大三期的临床，并且近期公司将在ASCO大会公布联用治疗消化道肿瘤的多个实体瘤数据，未来SYS6010在鼻咽癌、头颈癌、食管癌等EGFR高表达强势瘤种的临床探索数据也非常值得期待。结语：过去我们可以看到石药在ADC层面做了非常多的合作探索，比如CLDN18.2、Nectin4等靶点的海外合作屡屡受挫，如今从SYS6010所展现的潜力看来，或许过去的伤疤，将是石药ADC日后强大的勋章。我们或许可以期待一下，未来SYS6010所达成的海外授权对公司价值量的影响。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！