YN-014 (Innogen Pharma)

12月3日，港交所官网公示，广州银诺医药集团股份有限公司-B（以下简称“银诺医药”）已向港交所主板提交上市申请书，联席保荐人为中信证券和中金公司。 银诺医药成立于2014年，成立之初是昆药的控股子公司，直到2020年，银诺医药才开始了独立的市场化发展之路，随即引来了投资者的关注。2020年底至今，四年时间里，银诺医药一共完成过四轮融资，总共募集了超过人民币15亿元资金，投资机构包括KIP资本、同创伟业、博远资本、洪泰基金、兰亭投资、优山资本、华创资本、中金资本旗下中金启德基金、源星资本、朗玛峰创投、德屹资本、光大控股、晓池资本、国科嘉和、浦东投控等。 其最新一轮融资是2024年1月10日完成的B+轮融资，银诺医药与广州产投订立增资协议，广州产投同意以人民币2.50亿元的对价认购22,594,783股新发行的股份。该轮融资完成后，银诺医药估值为46.5亿元人民币。 1 创始人是苏帕格鲁肽α发明人 代谢性疾病是一种患病率高、症状危及生命和会带来持续的经济负担的慢性疾病。在健康意识和医疗支出不断提高、人口老龄化和临床需求不断增长以及疾病诊断水平不断提高的推动下，全球代谢性疾病药物市场呈现出增长趋势。根据沙利文资料显示，2023年全球及中国代谢性疾病药物市场规模分别达到1346亿美元及154亿美元，预期于2028年将分别增长至1947亿美元及268亿美元，年复合增长率分别为7.7%及11.8%。 尽管市场巨大，但代谢性疾病仍然是全球面临的最突出的医疗难题之一。原因是该疾病会阻碍细胞进行关键的生物化学反应，特别是涉及蛋白、碳水化合物及脂类的加工或运输，从而引起糖尿病、肥胖及超重和代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）等疾病。此外，这些疾病会透过破坏脂质代谢、葡萄糖代谢和线粒体功能等关键过程，导致神经退化，从而大幅增加罹患神经退化性疾病（包括阿兹海默症（AD））的风险。 此外，代谢性疾病通常涉及多种并发症和相互关联的致病机制，而许多现有的治疗方法旨在针对个别代谢性疾病，而不是解决患者面临的更广泛的健康问题。因此，目前大多数代谢性疾病都无法治愈，现有的治疗方法主要集中在控制及缓解症状。但长期使用药物会引起严重的副作用，使代谢性疾病进一步复杂化。例如，曾经在中国普遍用于体重管理的西布曲明，由于其重大的心血管风险，于2010年停止生产。相似地，芬特明及安非他明因不良的神经系统副作用而从中国市场撤回。 糖尿病和其他代谢性疾病的治疗和预防方面持续存在的挑战带来了大量未满足的临床需求，为创新治疗和解决方案创造了巨大的市场机会。其中，以GLP-1（胰高血糖素样肽-1）为代表的创新疗法展示出巨大的前景，有望重塑代谢性疾病的治疗模式。 GLP-1透过激活GLP-1受体来发挥生物功能，GLP-1受体在体内的各种器官和组织中表达，包括脂肪组织、肝脏、心血管系统和中枢神经系统。在胰岛中，GLP-1刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的释放，还可促进β细胞再生。此外，GLP-1疗法还能抑制食欲、延缓胃排空、调节血脂代谢和减少脂肪沉积，可提供降糖之外的其他有益疗效。因此，GLP-1疗法正被越来越多地用于治疗其他严重的健康问题（包括超重及肥胖以及MASH）。 GLP-1疗法的综合临床获益，图源招股书 不过，天然GLP-1的半衰期很短（<2分钟）。几十年来，科学家们为开发人源化、长效、更有效的GLP-1受体激动剂付出了巨大努力。根据沙利文资料显示，司美格鲁肽和度拉糖肽这两种人源长效GLP-1受体激动剂推动了GLP-1药物市场从2018年的93亿美元增长至2023年的389亿美元，年复合增长率为33.2%，在全球范围内释放出巨大的增长潜力。 银诺医药是全球第三家将创新人源长效GLP-1受体激动剂推进到注册审批阶段的公司。其核心产品依苏帕格鲁肽α（曾用名：苏帕鲁肽；商品名：怡诺轻）已向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了生物制品许可申请（BLA），目前处于即将商业化的阶段。 与天然GLP-1肽相比，依苏帕格鲁肽α具有GLP-1双分子结构，以及独特的天然铰链连接和IgG2 Fc片段设计。这使得该产品对GLP-1受体的亲和力更强，在体内被水解酶降解和肾脏滤过的速度更慢。因此，其表现出疗效强、作用持续时间长和良好的耐受性。此外，依苏帕格鲁肽α是在人源化程度较高的哺乳动物细胞系中产生，因此活性强，免疫原性低。 该产品发明人为银诺医药创始人兼董事长兼总经理王庆华博士。此外，王庆华博士还是多个糖尿病代谢病创新药发明人。在代谢性疾病领域，王庆华博士拥有超过25年的专业知识。其在2002年率先发表GLP-1治疗2型糖尿病的体外分子细胞机制以及体内调控机制，再于2007年率先发表利用重组融合蛋白工程技术生产长效GLP-1以治疗2型糖尿病的策略。目前，王庆华实际控制银诺医药35.1456%的表决权，为银诺医药的实际控制人。 2 10亿级GLP-1重磅产品即将商业化 根据招股书显示，银诺医药是亚洲第一家及全球第三家将原研人源长效GLP-1受体激动剂推进到注册审批阶段的公司。 早在2023年9月，银诺医药首个管线药物依苏帕格鲁肽α（Efsubaglutide Alfa）的新药上市申请就已获CDE受理，用于单药治疗在饮食和运动干预后血糖控制不佳的2型糖尿病以及联合治疗二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病。 依苏帕格鲁肽α预计将于2025年上半年获得批准上市，有望成为我国首个自主知识产权的人源、长效GLP-1受体激动剂。根据公开资料，苏帕鲁肽实现产业化后，将是一个实现10亿-30亿元工业产值和销售的重磅产品，有望改写中国生物制药产业的行业格局。行业对依苏帕格鲁肽α的看好，应该也是银诺医药4年完成15亿融资的重要原因。 目前，包括依苏帕格鲁肽α在内，全球范围内共有67款治疗2型糖尿病的创新GLP-1受体激动剂候选药物正处于临床评估阶段。这67款候选药物中，有16款即将商业化（4款提交了NDA/BLA，12款正在进行Ⅲ期临床试验）；在这16款产品中，有8款为人源长效GLP-1受体激动剂，其他则是动物来源或短效GLP-1受体激动剂。 处于NDA/BLA/Ⅲ期临床阶段的人源长效GLP-1受体激动剂，图源招股书 在商业化端，目前，全球范围内共有十种创新GLP-1受体激动剂药物获批用于治疗2型糖尿病，其中三种是人源长效GLP-1受体激动剂，其他七种获批产品为动物源性或短效GLP-1受体激动剂。2023年，该三种人源长效GLP-1受体激动剂（即度拉糖肽、司美格鲁肽及替尔泊肽）的市场份额占全球GLP-1糖尿病药物市场的86.4%。 三种获批的创新、人源长效GLP-1受体激动剂概况，图源招股书 在疗效方面，与已上市产品相比，依苏帕格鲁肽α在降糖方面并不逊色。根据已发表的临床数据显示，司美格鲁肽单药治疗（1.0 mg）、度拉糖肽单药治疗（1.5 mg）及替尔泊肽单药治疗（15.0 mg）分别令HbA1c水平降低1.6%、0.8%及1.7%。在三期临床试验中，经过前4周的治疗，接受依苏帕格鲁肽α单药治疗（3.0 mg）的T2D患者的血红蛋白A1c （HbA1c）水平降低了1.1%；在一项随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验中，1.0mg和3.0mg剂量的依苏帕格鲁肽α单药治疗在第24周时使HbA1c分别较基线显著降低1.7%和2.2%，具有统计学和临床意义。 此外，依苏帕格鲁肽α还表现出显著较长的平均半衰期，为204小时。根据药品说明书，司美格鲁肽、度拉糖肽及替尔泊肽的平均半衰期分别为168、112和120小时。依苏帕格鲁肽α的长效作用可能使给药频率降低，即每两周给药一次，提高患者对长期疾病管理的依从性。 依苏帕格鲁肽α还具有良好的安全性。在依苏帕格鲁肽α的临床试验中，均未观察到药物相关2级或以上低血糖案例。在临床试验中，依苏帕格鲁肽α治疗报告的恶心及呕吐（常见不良事件）的发生率低于其他已上市的人源长效GLP-1受体激动剂。依苏帕格鲁肽α还显示出对血糖和体重控制的双重作用。与安慰剂相比，依苏帕格鲁肽α还可以显著改善心血管代谢风险指标，包括腰围、体重指数（BMI）的大幅降低及各种血脂参数的改善。 3 6条管线3年花11亿元 不过账上还有4.6亿 除2型糖尿病外，银诺医药还正在开发依苏帕格鲁肽α在减重和非酒精性脂肪肝领域的适应症。在治疗肥胖和超重方面，银诺医药正在中国就此进行IIa期临床试验并预期于2024年底取得主要终点结果；在治疗MASH方面，银诺医药已就此获得FDA IND批准以展开IIa期试验，并将在美国及中国启动一项MASH多中心临床试验。 值得一提的是，在爆火的GLP-1减重方面，依苏帕格鲁肽α的进度可能不具备明显的优势。截至2024年11月底，国内获批的GLP-1R、GLP-1R/GIPR类产品已有4款，分别来自华东医药、仁会生物、诺和诺德、礼来这四家企业。在临床阶段，国内的GLP-1类减重产品则更多。根据公开资料显示，目前国内有超过56款GLP-1类产品在开展减重适应症方面的研究，其中55%的产品已经进入临床Ⅱ期、Ⅲ期、申报上市、获批上市阶段。这意味着，未来两到三年，国内GLP-1类产品在减重赛道的竞争将会进一步加剧。 此外，随着各家产品逐步走向市场，GLP-1类产品在产能方面也有巨大需求。今年以来，诺和诺德和礼来都分别在中国投资建厂，以扩大产能。可以预见，在技术和产品之争到达一定阶段，不久之后，GLP-1减重赛道将迎来产能和价格之争。依苏帕格鲁肽α在加快进度的同时，还需要在减重方面拥有良好的疗效和可及的价格。 除了走得较快的依苏帕格鲁肽α之外，银诺医药还拥有YN014、YN401、YN209、YN203、YN202等五款候选药物，这些药物目前处于临床前阶段或IND待启动阶段，用于治疗阿尔茨海默病、肥胖、超重、MASH、1型糖尿病和2型糖尿病等代谢性疾病。 银诺医药目前在研管线，图源招股书 ①用于治疗阿尔茨海默症（AD）的YN014：一种治疗AD的候选药物。该候选药物使用一种新型治疗方案，可以保护神经元细胞的同时减少β－淀粉样蛋白（Aβ）、磷酸化tau蛋白及与AD发病有关的蛋白质的产生和释放，并抑制引起大脑炎症的小胶质细胞的活性。YN014目前处于IND准备阶段，银诺医药计划于2024年第四季度或2025年第一季度向NMPA及FDA提交IND申请。 ②用于治疗1型糖尿病（T1D）的YN401：一种靶向具有保护β细胞、促进增殖及抑制自身免疫双重作用的β细胞特异性靶点的创新候选药物，用于治疗1型糖尿病。YN401目前处于IND准备阶段，银诺医药计划于2025年向NMPA提交IND申请。 ③用于治疗MASH的YN209：一种针对肝特定通路的候选药物，用于治疗MASH。YN209专门靶向肝细胞，通过抑制游离脂肪酸生成（脂肪生成）、增强脂肪分解（脂肪分解）和促进游离脂肪酸β氧化来发挥肝脏作用，从而通过自噬过程改善线粒体功能，有助于清除受损细胞。YN209目前处于IND准备阶段，银诺医药计划于2025年下半年向NMPA提交IND申请。 ④用于治疗2型糖尿病（T2D）的YN203：一种靶向胰高血糖素受体（GCGR）信号通路的重组融合蛋白，用于治疗2型糖尿病。YN203具有针对肝脏和胰腺的双重靶向机制。在肝脏中，YN203抑制GCGR介导的信号通路，减少肝脏糖异生。在胰腺中，YN203促进细胞生长并抑制细胞凋亡，导致胰腺β细胞增殖，并增加胰岛素合成和分泌。YN203目前处于IND准备阶段，银诺医药计划于2026年下半年向NMPA提交IND申请。 ⑤用于治疗肥胖及超重的YN202：一种靶向生长素释放肽受体（GHS-R）结合域的重组融合蛋白，开发用于治疗肥胖及超重。生长素释放肽是一种刺激食欲和促进脂肪储存的激素。YN202与生长素释放肽竞争结合GHS-R受体，可调节外周循环中生长素释放肽和肥胖相关激素的水平，从而引起饱腹感并减少食物摄入量，从而达到减重目的。YN202目前处于IND准备阶段，银诺医药计划于2026年就该候选药物向NMPA提交IND申请。 多款管线并行推进，自然少不了资金的支持。根据招股书显示，2022年、2023年以及截至2024年6月30日止六个月，银诺医药分别亏损人民币3.01亿元、7.33亿元和0.75亿元。其中，研发投入巨大，2022年、2023年以及截至2024年6月30日止六个月的研发开支分别为人民币2.67亿元、4.92亿元和0.52亿元。 好在，银诺医药并不缺钱，截至2022年12月31日、2023年12月31日和2024年6月30日，银诺医药拥有的现金及现金等价物分别为人民币1.27亿元、1.58亿元和4.63亿元。 本轮IPO也将为银诺医药带来另一波资金。根据招股书显示，所募资金将主要用于核心产品适应症扩展（肥胖及超重、MASH）的进一步临床研究；依苏帕格鲁肽α的商业上市、生产；补充营运资金及其他一般企业用途。 期待银诺医药早日加入GLP-1商业化战场，成为我国首个国产人源长效GLP-1药物，进入数百亿销售规模的新一代糖尿病药物蓝海。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

▎药明康德内容团队报道 12月3日，港交所官网公示，银诺医药已经在港交所递交了IPO申请。银诺医药成立于2014年，致力于研发治疗糖尿病和其他代谢性疾病的创新疗法。该公司的长效GLP-1受体激动剂依苏帕格鲁肽α有望即将进入商业化阶段，用于治疗2型糖尿病的单药疗法及与二甲双胍的联合用药均已在中国递交上市申请。除了依苏帕格鲁肽α，银诺医药还有5款处于IND待启动阶段的候选药物。 银诺医药的核心产品依苏帕格鲁肽α是该公司自主研发的人源长效GLP-1受体激动剂，旨在用于治疗2型糖尿病（T2D）和其他代谢性疾病。依苏帕格鲁肽α的临床研究证明其起效快、疗效强且持久、具有更长的半衰期及良好的安全性。 在3期临床试验中，经过前4周的治疗，接受依苏帕格鲁肽α单药治疗(3.0mg)的T2D患者的血红蛋白A1c(HbA1c)水平降低了1.1%。在一项随机双盲安慰剂对照3期临床试验中，1.0mg和3.0mg剂量的依苏帕格鲁肽α单药治疗在第24周时使HbA1c分别较基线显著降低1.7%和2.2%，具有统计学和临床意义。该产品还表现出显著较长平均半衰期，为204小时。依苏帕格鲁肽α的长效作用可能使给药频率降低，即每两周给药一次，并提高患者对长期疾病管理的依从性。 银诺医药招股书介绍，目前依苏帕格鲁肽α用于治疗T2D（作为单药治疗和与二甲双胍联合使用）的BLA已于2023年9月获中国NMPA受理，预计两种疗法将于2025年上半年获得批准。 依苏帕格鲁肽α还在针对肥胖和超重、代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）开展临床研究。银诺医药于2024年3月在中国启动了依苏帕格鲁肽α治疗肥胖和超重的2a期临床试验，主要终点结果有望于2024年底前获得；依苏帕格鲁肽α治疗MASH的潜在疗效也已在临床前研究中得到证实，银诺医药计划于2025年在美国和中国启动一项治疗MASH的多中心临床试验。 ▲银诺医药在研管线（截图来源：银诺医药招股书） 除了依苏帕格鲁肽α，银诺医药还有多款处于临床前阶段和进入IND准备阶段的候选药物，拟开发用于治疗阿尔茨海默病和肥胖、超重、MASH、1型糖尿病和T2D等代谢性疾病。 YN014：该候选药物使用一种创新治疗方案，可以保护神经元细胞的同时减少β-淀粉样蛋白(Aβ)、磷酸化tau蛋白及与AD发病相关的蛋白的产生和释放，并且抑制引起大脑炎症的小胶质细胞的活性。YN014目前处于IND准备阶段，拟开发治疗阿尔茨海默病。银诺医药计划分别于2024年第四季度或2025年第一季度向NMPA及FDA提交IND申请。 YN401：一种靶向β细胞特异性靶点的创新候选药物，具有β细胞保护、增殖促进和抑制自身免疫双重机制，拟开发用于治疗1型糖尿病。YN401目前处于IND准备阶段，银诺医药计划于2025年向NMPA提交IND申请。 YN209：拟开发治疗MASH。该产品可特异性靶向肝细胞，通过抑制游离脂肪酸生成（脂肪生成）、增强脂肪分解及促进游离脂肪酸β氧化来发挥肝脏作用，从而通过自噬过程改善线粒体功能，有助于清除受损细胞。YN209目前处于IND申请前阶段，计划于2025年下半年向NMPA提交IND申请。 YN203：一种靶向胰高血糖素受体(GCGR)的重组融合蛋白，拟开发用于治疗T2D。YN203对肝脏及胰腺有双重靶向机制。在肝脏中，其抑制GCGR介导的信号通路，减少肝脏糖异生。在胰腺中，其促进细胞生长并抑制细胞凋亡，导致胰腺β细胞增殖，并增加胰岛素合成及分泌。YN203目前处于IND准备阶段，计划于2026年下半年向NMPA提交IND申请。 YN202：一种靶向生长素释放肽受体(GHS-R)结合域的重组融合蛋白。胃饥饿素是一种刺激食欲并促进脂肪储存的激素。YN202与胃饥饿素竞争结合GHS-R受体，调节外周循环中胃饥饿素及肥胖相关激素的水平，从而诱导饱腹感并减少食物摄入，从而减轻体重。YN202目前处于IND准备阶段，计划于2026年向NMPA提交该候选药物的IND申请。 银诺医药招股书表示，该公司的核心策略包括：加速核心产品的审批和上市，并推进其他候选药物的临床开发；通过打造品牌力和实施广泛的全渠道营销策略推进商业化；采用分阶段策略生产依苏帕格鲁肽α，以满足商业化后的大量市场需求；通过全球战略合作，满足未获满足的临床需求并最大化候选药物的商业价值等。 参考资料： [1]港交所官网.Retrieved Dec 4，2024, from https://www1.hkexnews.hk/app/appindex.html?lang=zh [2]银诺医药招股书.From https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/106946/documents/sehk24120302302_c.pdf 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。