今年3月份，科伦药业的琥珀酸曲格列汀片按照化药新3类标准申报上市，视同通过一致性评价。而其原研药（日本武田制药研发）尚未在国内申报。曲格列汀片是国内也是全球首款DPP-4周制剂，但在如今“百家争鸣”的糖尿病市场，它是否还能一显身手呢？不同机制降糖药对比肠内分泌细胞会释放肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)，这些激素以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，从而促进血糖调节。在2型糖尿病患者中，GLP-1和GIP的胰岛素反应受损可导致高血糖。二肽基肽酶-4 (Dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂可阻断GLP-1和GIP的体内失活，增加内源性活性激素的水平。而GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)是exendin-4或人GLP-1的肽衍生物，旨在激活激素受体，抵抗DPP-4的活性，GLP-1 RA 使GLP-1水平增加幅度更明显，因此较DPPi降糖效果更好。在真实世界临床实践中，GLP-1RA治疗对患者的心血管结局也明显好于DPP-4i。不过， DPP-4i是口服剂，而GLP-1RA是注射剂，前者在患者依从性和便利性上更占优势，因此更适用于老年患者。其他降糖药的作用机理包括促进胰岛素分泌、减少肝葡萄糖输出、抑制葡萄糖在小肠吸收、提高胰岛素敏感性等。钠-葡萄糖共转运体-2（ sodium-glucose co-transporter-2, SGLT-2）抑制剂较为特别，其通过抑制肾小管葡萄糖重吸收来达到降低血糖的目的。表1. 不同靶点降糖药物对比数据来源：1）相关药物说明书。2）相关药物临床研究数据。包括二甲双胍NCT01353391），格列吡嗪（NCT01758471）、格列美脲（NCT02280486），瑞格列奈（NCT01709305），吡格列酮（NCT00174993）、阿卡波糖（DOI: 10.2337/diacare.18.7.928），维格列汀(NCT01257451 )，达格列净（DAPA-CKD），司美格鲁肽（SUSTAIN系列研究）， Tirzepatide （SURPASS系列研究）等。销售概况糖尿病用药市场规模近700亿元，2020年国内糖尿病用药市场仍以胰岛素及其类似物为主，占比接近45%，其次为双胍类和α-糖苷酶抑制剂类等传统口服药物，与国外DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂和GLP-1R激动剂三大类新型药物已占据半个市场相比，国内新药入市时间较晚。据医药魔方数据库显示，2016年至2022年DPP-4靶点药物的年销售额呈持续增长趋势，同比增长率在2018年为最高。2021年，DPP-4抑制剂销售额近30亿。 DPP-4靶点药物年销售额及价格变化趋势（来源：医药魔方数据库）2021年Q2至2022年Q1， DPP-4靶点药物MAT年滚动销售额也接近30亿，其中，默沙东的原研药磷酸西格列汀销售额约15亿元，份额占据了整个DPP抑制剂市场的半壁江山。受仿制药竞争和集采政策的影响，原研产品中，阿斯利康的沙格列汀（商品名：安立泽）和诺华的维格列汀（商品名：佳维乐）销售额大幅降低。仿制药中，正大天晴的沙格列汀片（商品名：贝斯宁）在第五批国家组织药品集采中选后，虽现在销售额不及原研，但增长率十分亮眼。DPP-4抑制剂2022年第一季度销售额TOP10产品（来源：医药魔方数据库）国外DPP-4抑制剂市场分析目前，全球共有56个DPP-4抑制剂在研新药项目（包含复方制剂）；其中，包括26个已上市产品、1个申请上市项目、10个Ⅲ期项目、1个Ⅱ期项目、14个临床早期项目及4个临床前项目。目前临床阶段项目的在研机构多为国内企业，可以看出，国外对该靶点的开发热度已然冷却甚至终结。对于DPP-4长效周制剂，国外目前仅有2款上市产品，分别是琥珀酸曲格列汀和奥格列汀。琥珀酸曲格列汀由日本武田研发，2015年在日本上市；奥格列汀由美国默沙东研发，也于2015年在日本上市，但默沙东放弃了在欧美提交奥格列汀的上市申请，原因除了默沙东不想砸自家西格列汀的饭碗外，或许也是自知该药在心血管获益方面不如GLP-1RA和SGLT-2抑制剂两类药物。全球DPP-4抑制剂在研概况（来源：医药魔方数据库）国内DPP-4抑制剂在研情况目前国内原研、仿制药、复方制剂等竞争激烈，已获批的DPP-4抑制剂共7款，其中包括6款新药（均由外企研发，已有40余家仿制药上市），另外1款是科伦药业于今年3月上市的曲格列汀仿制药（原研由日本武田开发，2015上市但国内未申报）。DPP-4抑制剂与其他靶点药物的复方制剂研究也较多，尤其是其与二甲双胍的联用药物已有4款在国内上市。DPP-4抑制剂国内上市新药除已上市药物外，恒瑞医药自主研发的DPP-4抑制剂——磷酸瑞格列汀片已于2020年9月在国内递交上市申请。此外，国内还有4款同类产品处于Ⅲ期，包括石药集团的 DBPR108、信立泰的复格列汀、盛世泰科的盛格列汀和苑东生物的优格列汀。另外正大天晴的TQ-F3083处于临床2期，轩竹生物、绿叶制药、华东医药、百极地长等国内药企也有相关产品进入临床阶段。目前，除维格列汀需每日口服2次外，其余国内已上市新药均需每日口服1次。而科伦药业的曲格列汀仿制药每周口服1次即可，是国内首款上市的DPP-4长效周制剂，该药的原研方是日本武田制药。2015年，日本武田制药推出曲格列汀；2017年，孟加拉碧康制药推出首款仿制版曲格列汀，但在中国尚未申报临床。曲格列汀是全球上市的第一个每周服用一次的口服降糖药物。一项纳入了357例2型糖尿病患者的随机、双盲的III期临床试验中，病人分为三个平行组：曲格列汀组(100mg，一周一次)，阿格列汀组(25mg，一天一次)和安慰剂组。24周连续给药后，结果显示糖化血红蛋白浓度(HBA1c)和空腹血糖浓度在曲格列汀组和阿格列汀组均显示出非劣效性。此外，海思科的HSK7653（Ⅲ期）、苑东生物的优格列汀（Ⅲ期）、百极地长制药的博格列汀（Ⅰ期）、默沙东的奥格列汀（国外上市，国内获批临床）等药物也均为周制剂。值得一提的是，HSK7653是首款每两周服用1次的口服DPP4抑制剂，目前在开展两项3期临床研究，预计可在2022年底申报上市。国内在研DPP-4超长效抑制剂数据来源：1）曲格列汀临床3期研究（NCT01632007）数据，Strain WD, Lukashevich V, Kothny W, Hoellinger MJ, Paldánius PM.Individualised treatment targets for elderly patients with type 2 diabetes using vildagliptin add-on or lone therapy (INTERVAL): a 24 week, randomised, double-blind, placebo-controlled study.Lancet. 2013 Aug 3;382(9890):409-416. 10.1016/S0140-6736(13)60995-22）海思科官网介绍信息3）苑东生物官网介绍信息，临床数据发表于2021年8月 “糖尿病治疗进展高峰论坛”。4）中科院上海药物所官网5）药渡数据库， 3期临床开发项目的首批数据发表于2014年9月19日第50届欧洲糖尿病协会（EASD）年会。小结近几年，国内外糖尿病患者人群逐年增加，药品市场的竞争也愈演愈烈。随着GLP-1长效抑制剂司美格鲁肽和GLP-1 / GIP双受体抑制剂Tirzepatide的接连问世，大家的关注视角不再只是降糖，而是还要兼具减重及心肾功能的获益，降糖药物的开发门槛越来越高。但国内市场对新药的接纳度还有待提高，DPP-4抑制剂的销售额仍在逐年升高，周制剂尚未进入大众视野。曲格列汀仿制药已在今年3月份上市，是否会得到临床医生和患者的的青睐还有待数据来证实。总之，DPP-4长效抑制剂若仅在给药频次上改变，而疗效未更进一步，恐怕很难在日制剂成熟的市场上激起浪花！参考文献：[1] Gilbert, M. P. , & Pratley, R. E. . (2020). Glp-1 analogs and dpp-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy: review of head-to-head clinical trials. Frontiers in Endocrinology, 11.[2] Longato, E. , Camillo, B. D. , Sparacino, G. , Tramontan, L. , & Fadini, G. P. . (2020). Better cardiovascular outcomes of type 2 diabetic patients treated with glp-1 receptor agonists versus dpp-4 inhibitors in clinical practice. Cardiovascular Diabetology, 19(1).声明：本文仅代表作者个人观点，不代表医药魔方观点和立场，不构成任何投资和决策建议。本文版权归医药魔方所有，其他媒体转载均须事先获得医药魔方授权。欢迎投稿，具体要求和作者权益请戳下图查看。投稿邮箱：tougao@pharmcube.com。（点击上图查看投稿要求和作者权益
