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hiPSCs从基础研究到医疗革新系列课第1期：hiPSC衍生的细胞药物临床转化案例&应用分享 | 药时代直播间 【备注】本文转自医麦客，原文题目“荣获未来科学大奖！邓宏魁引领iPSC干细胞技术变革与临床转化”，发表于2024年8月17日 正文共： 4643字 20图 预计阅读时间： 12分钟 2024年8月16日，未来科学大奖委员会正式公布2024未来科学大奖获奖名单。在生命科学领域，北京大学邓宏魁教授因开创了利用化学方法将体细胞重编程为多能干细胞，改变细胞命运和状态方面的杰出工作获得“生命科学奖”。据悉，未来科学大奖也有“中国诺贝尔奖”之称，单项奖金为100万美元（约720万元人民币）。  邓宏魁，1963年出生于北京，北京大学生命科学学院教授、长江特聘教授。1995年于美国加州大学洛杉矶分校获得博士学位，之后在纽约大学做博士后。  2006年，山中伸弥（Shinya Yamanaka）及其同事因发现，通过四种转录因子将成纤维细胞转化为诱导多能干细胞（iPSC）而获得2012年诺贝尔生理学或医学奖，这一发现标志着再生医学的新时代。然而，转录因子过表达的方法很难精确操控重编程效果，并且可能导致随机的基因整合和潜在的致癌基因表达，从而限制了其应用。  在诱导体细胞重编程的Yamanaka四因子中，原癌基因c-Myc与致瘤性可能存在密切关联，无c-Myc或替代c-Myc的转录因子组合或许可以在一定程度上降低iPSCs的致瘤性。  2013年，邓宏魁教授研究团队在Science上发表原创成果，首先在小鼠上实现了化学重编程，也就是不依赖卵母细胞和转录因子等细胞内源物质，仅使用外源性化学小分子逆转细胞命运，将小鼠体细胞重编程为多能干细胞。  2022年4月，邓宏魁教授领衔的团队在Nature期刊发文，首次在国际上报道使用化学小分子诱导人成体细胞转变为多能干细胞。 ▲ 多潜能干细胞制备技术的发展路程 邓宏魁教授在降低致瘤可能的同时开辟了一条新的途径实现体细胞重编程。他证明了化学重编程诱导多潜能干细胞（CiPSC）可以成功用于产生具有生育能力的小鼠，并揭示了产生CiPSC的分子途径。CiPSC诱导技术证明了由人类CiPSC衍生的胰岛可以改善非人灵长类动物的糖尿病，显示出巨大临床潜力。  再生医学之化学重编程制备干细胞  eMedClub 长久以来，发育过程中细胞命运决定被认为是单向不可逆的，然而细胞重编程技术的建立打破了这一固有认知，并开启了干细胞和再生医学研究的新时代。 在“2021未来科学大奖周科学峰会”演讲上，邓宏魁教授详细阐述了未来理想的重编程制备干细胞方法的研究过程及其在当下的应用。邓教授介绍到，“在未来科学的讲座，他觉得一个很重要的，是要讲一下人类的未来科学的梦想，就是实现人体器官的完美再生。” 从自然界中那些令人惊叹的生命现象出发，像涡虫、蝾螈这样的低等动物凭借其超强的再生能力，展现出了生命不屈不挠的韧性和无限的潜能。 人类组织器官能否如低等动物般强效再生？现代生物技术正探索化学重编程，诱导细胞再生新能力，以实现人体组织高效自我修复，如涡虫蝾螈般。 重编程（Reprogramming）是指不改变基因序列的情况下，通过表观遗传修饰如DNA甲基化来改变细胞命运的过程。 邓教授介绍到，相比遗传学方法，化学小分子刺激有几个特别大的优势。一个是化学小分子是不整合到基因组的，打到体内是没有免疫原性的。化学小分子是直接可以通过细胞作用到细胞内的靶点，操作非常方便。更重要的是化学小分子是可以进行多个靶点的调控组合。用遗传学的方法控制单个通路和单个靶点非常容易做到，但控制多个途径和多个靶点的话，化学分子在这方面是具有无可比拟的优势。 研究发现CIPSC产生的这个嵌合小鼠，在观察的半年左右时间里，是100%的存活，没有肿瘤形成；而用日本遗传学方法做的50%小鼠死亡，因为它有肿瘤的形成。 CiPSC技术展现广阔的医学应用前景  eMedClub 化学重编程诱导多潜能干细胞（CiPSC）技术在再生医学领域展现出了广泛的应用前景，尤其在重症肝衰竭、神经退行性疾病、内分泌与代谢疾病的治疗及衰老细胞清除方面取得了显著进展。 ▲ 邓宏魁教授在接受央视采访时表示：CiPSC技术为国家在再生医学和干细胞领域突破了一个瓶颈 在重症肝衰竭的治疗上，CiPSC技术通过体外定向分化为功能性的肝脏细胞，为肝衰竭患者提供了新的治疗途径。由于供体肝脏的严重不足，传统的肝移植手术难以满足临床需求。而该技术能够大量制备具有肝脏功能的细胞，这些细胞在体外经过优化培养后，可应用于人工肝系统，对肝衰竭患者的血液进行净化，去除毒性物质，有效改善肝功能，甚至挽救患者生命。 针对神经退行性疾病，CiPSC技术致力于在体内实现体细胞原位的重编程为功能细胞。通过直接向脑区注射特定化学小分子组合，团队成功地将新型胶质细胞转化为功能神经元，这些神经元不仅具有动作电位，还能与周围神经细胞形成功能网络，为神经退行性疾病的治疗提供了新的可能性。这一发现有望在未来成为治疗帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的新策略。 此外，CiPSC技术还在衰老细胞的清除方面发挥了重要作用。随着年龄的增长，人体内会积累大量衰老细胞，这些细胞分泌多种炎症因子，导致机体炎症水平升高，影响组织器官的修复和再生能力。邓教授团队利用化学小分子的原理设计了一种前药，该前药在衰老细胞中能够被高表达的β半乳糖苷酶切割成毒性分子，诱导衰老细胞凋亡，而在正常细胞中则保持无毒状态。这一创新手段为实现衰老细胞的靶向清除提供了有力工具，有助于提升人体的再生能力。 桃李满天下，前沿研究迈入临床转化探索  eMedClub 士泽生物 士泽生物医药(苏州)有限公司（简称：士泽生物）是由北京大学生命科学学院细胞生物学博士、美国威斯康星大学麦迪逊分校博士后李翔博士于2021年创立，公司致力于为以帕金森病为代表的尚无实质临床解决方案的重大疾病提供规模化、低成本的干细胞治疗方案。 据悉，士泽生物创始人李翔曾被保送到北京大学直接攻读博士学位，导师为邓宏魁教授。 ▲ 邓宏魁教授（左）、李翔博士（右） 2023年3月，士泽生物宣布正式加入罗氏中国加速器（Roche Accelerator)。接下来，将在罗氏中国加速器提供的全球专业顾问团队及配套科学资源的支持下，加速推动其iPS衍生细胞药治疗重大神经系统疾病的创新药研发。  2024年1月，士泽生物宣布其临床级自体iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞注射液经颅内立体定位注射微创手术方式移植治疗帕金森病在上海市东方医院成功完成：为中国首例临床级iPS衍生细胞移植治疗帕金森病，也是全中国首例、全世界第二例自体iPS衍生细胞替代性移植治疗帕金森病。 士泽生物介绍到，神经外科微创手术移植在两小时以内完成：首例受试者接受临床级iPS衍生细胞移植后，无手术及围术期的并发症或其他不良安全事件，各项检测指标正常且已顺利出院，平稳度过观察期并进入正式随访期。 血霁生物 苏州血霁生物科技有限公司（简称：血霁生物）于2021年6月成立于苏州工业园区生物医药产业园，是由海归专家创立的体外再生造血世系（包括血液细胞和免疫细胞）的新型细胞治疗企业，具有独特的干细胞重编程、编辑和分化技术，以血小板的体外再生作为做优先和核心发展的方向，切入成体干细胞和iPSCs细胞定向分化的细胞治疗领域。 据悉，血霁生物创始人朱芳芳曾凭借高分成绩被保送到北京大学读研，师从邓宏魁教授。 2023年11月，朱芳芳博士向「甲子苏州」介绍到，围绕血小板，血霁生物布局了三条主要的管线：第一条是造血干细胞体外再生管线；第二条是iPS体外诱导血小板再生管线；第三条是血小板药物递送管线。作为血霁生物的核心开发项目，iPS体外诱导血小板再生管线已基本完成概念验证，正在开展CMC方面的进一步优化。  通过基因敲除，血霁生物开发的血小板是一款 “通用型” 产品，这主要得益于血小板几乎没有免疫原性，所以开发通用型产品基本可以供给到绝大多数病人。血霁生物会在血型上对血小板产品进行划分—— A 型、B 型、AB 型、O 型，用于绝大多数的病人。同时还可为需要 HLA 配型的少量病人定制血小板产品。 2023年12月，血霁生物参评项目“利用iPSC来源的血小板开发针对多发性骨髓瘤的体内CAR-T疗法”凭借在细胞治疗行业的研发、科技创新能力与高成长性成功入选2023年国家生物药技术创新中心细胞疗法“揭榜挂帅”技术攻关“优胜项目”。同时，朱芳芳博士的参评项目“基于iPSC分化的血小板裂解液用于无血清培养体系的开发”入选为“重大项目”。2024年6月，血霁生物上海临床研究中心在张江基因岛开工。 瑞普晨创 杭州瑞普晨创科技有限公司（简称：瑞普晨创）成立于2014年,是一家以颠覆性的干细胞再生技术创新未来医疗模式的高科技生命健康企业。公司创始人为丁列明博士和邓宏魁博士。此外，邓博士也是该公司的首席科学顾问。 2024年7月，国内首个胰岛细胞注射液治疗糖尿病的新药临床试验（IND）申请获国家药监局受理。申请品种为瑞普晨创的RGB-5088胰岛细胞注射液。 据介绍，RGB-5088胰岛细胞注射液所制备的多能干细胞来源的胰岛细胞与成体胰岛细胞具有相似的结构、属性以及功能，本次临床试验拟用于治疗1型糖尿病。该候选药物的胰岛细胞由三种参与血糖调控的内分泌细胞组成：分泌胰高血糖素的α细胞、分泌胰岛素的β细胞以及分泌生长抑素的δ细胞。 在安全性和有效性评测方面，RGB-5088胰岛细胞注射液已参与了天津市第一中心医院在国家卫健委备案的临床研究。2023年7月，天津市第一中心医院入组了第一位受试者，该受试者是一位病史长达11年的1型糖尿病患者，治疗后第10天，每日胰岛素用量降至原来的一半，展现了RGB-5088胰岛细胞注射液在治疗糖尿病方面的显著疗效、安全性良好。 结语  eMedClub 邓宏魁教授荣获2024年未来科学大奖，不仅是对他个人在化学重编程干细胞领域卓越贡献的肯定，更是对中国乃至全球再生医学和干细胞研究领域的巨大鼓舞。邓教授的研究不仅突破了传统方法的局限，开辟了新的技术路径，更为众多难治性疾病的治疗带来了前所未有的希望。 随着其研究成果的逐步临床转化，我们有理由相信，邓教授及其团队所开创的化学重编程技术将在未来继续引领生命科学的发展，为人类的健康福祉作出更加卓越的贡献。让我们共同期待，在邓宏魁教授的引领下，再生医学的明天将更加辉煌，更多患者将因此重获新生。 参考资料： 1.未来科学大奖官网 2.其他网络公开资料 封面图来源：网络 BioTech启示录：管线失败了怎么办？ 2025-02-21 打不过安慰剂，是天灾还是人祸？ 2025-02-20 首批 AOC “开荒者” 爆发 2025-02-19 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击这里，查看更多精彩!