Semaglutide(Merdury Biopharmaceutical Corporation)

点击“蓝字”关注我们编者按减重干预被证实可显著降低主要不良心血管事件（MACE）的发生率，但多数传统减重药物因心血管安全性争议而临床应用受限。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽2.4mg因其出色的心血管保护作用成为研究热点。SELECT研究是全球首个针对非2型糖尿病（T2DM）超重/肥胖合并CVD人群的心血管结局试验（CVOT），证实司美格鲁肽2.4mg可使MACE风险显著降低20%，为GLP-1RA类药物在心血管二级预防中的临床价值提供了高级别循证医学证据。本文将基于SELECT研究的核心发现，系统解析司美格鲁肽对心血管代谢指标的多维度改善效应。同时，《国际糖尿病》特别邀请到中国医科大学附属第四医院都健教授围绕研究结论进行深度点评，探讨该药物在肥胖症合并CVD管理中的潜在临床应用前景。都健 教授中国医科大学附属第四医院内分泌代谢学博士  博士后  中国医科大学附属第四医院  教授  主任医师  博士生导师辽宁名医《国际糖尿病》从流行病学与病理生理学视角出发，肥胖/超重对于CVD的发生有怎样的影响？近期该领域有哪些重要研究成果值得关注？都健教授：在我国，肥胖症已成为位列第六的导致死亡和残疾的主要危险因素[1]，在肥胖人群中，约2/3的死亡事件归因于CVD[2]，其病理机制涉及代谢稳态失衡、慢性低度炎症、血管内皮功能障碍及心脏重构等多重病理生理通路[3]，这些机制通过协同作用加速动脉粥样硬化进程，诱发高血压、心力衰竭等严重心血管事件。减重是肥胖症干预的关键性措施，可使MACE发生率降低15%~20%，全因死亡率显著下降11.8%[1,3]。然而，大多数减重药物因引发严重的心血管不良事件而未能广泛应用。01司美格鲁肽2.4mg减重效能与多维度心血管保护效应：STEP系列研究证据STEP系列研究表明，对于非T2DM的超重/肥胖症患者，使用司美格鲁肽2.4mg可显著降低体重15%~17%，超过70%的患者体重减轻幅度至少达10%，且其减重效果至少可维持2年[4-6]。STEP系列研究同时也为司美格鲁肽2.4mg的心血管保护作用提供了证据：在血流动力学指标方面，STEP 6研究显示司美格鲁肽2.4mg组的收缩压显著降低约11mmHg[7]；在脂代谢调节方面，STEP 7研究中试验组患者的总胆固醇和甘油三酯分别降低了5.2%和28%[8]；针对射血分数保留型心衰（HFpEF），STEP HFpEF研究的事后分析结果表明，无论患者基线肥胖分级如何，司美格鲁肽2.4mg均可显著改善堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ - CSS），表现为减轻HFpEF患者的心衰症状严重程度、改善运动功能以及降低全身性炎症水平[9]。02心血管保护效应的异质性探索与临床转化：从SUSTAIN 6研究到SELECT研究SUSTAIN6研究表明，在T2DM患者中，司美格鲁肽0.5mg/1.0mg剂量组MACE风险显著降低26%[10]。SELECT研究作为首个针对非T2DM人群的CVOT，证实司美格鲁肽2.4mg可使超重/肥胖合并CVD患者MACE风险降低20%（HR 0.80，95%CI：0.72~0.90），且该获益独立于体重减轻幅度[11]。该发现不仅完善了GLP-1RA类药物的循证证据链，更确立了体重管理在二级预防中的独立临床价值。《国际糖尿病》如您前述，SELECT研究被认为是全球首个证实减重药物具有心血管获益的CVOT，可否请您详细介绍该研究中司美格鲁肽在改善心血管代谢指标方面的具体表现，以及这些改善对降低CVD风险所具有的重要意义？都健教授：SELECT 研究是一项国际性的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估司美格鲁肽2.4 mg对超重/肥胖且合CVD的非T2DM患者MACE发生风险的影响。该研究入组标准为年龄≥45岁、BMI≥27 kg/㎡、合并心血管疾病且无糖尿病病史，入组者按照1:1的比例随机分配至安慰剂组和司美格鲁肽2.4 mg组。主要终点为心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点；次要终点包括心血管死亡风险、心衰复合终点事件风险以及全因死亡风险[11]。01SELECT 研究关键结果：司美格鲁肽2.4 mg可降低入组患者MACE风险达20%研究共纳入17,604例患者，最长随访时间长达5年。与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4 mg可显著降低患者的 MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中）风险达20%（HR=0.80，P<0.001）。在确证性次要终点方面，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4 mg组的心血管死亡风险降低15%，心衰复合终点事件风险降低18%，全因死亡风险降低19%。司美格鲁肽2.4 mg显著降低入组患者的MACE风险 A.主要心血管复合终点的累积发生率;B. 心血管原因导致的死亡率；C. 心竭复合终点发生率；D.全因死亡率02心血管代谢指标评估：司美格鲁肽2.4 mg多维度发挥心血管保护作用1、腰围：司美格鲁肽2.4 mg组的体重减轻效果可维持4年之久。在第208周时，司美格鲁肽2.4 mg组的体重平均降幅约为10.2%，腰围平均减少约7.7 cm；而安慰剂组患者的体重平均降幅仅为1.5%，腰围平均减少1.3 cm。2、血压：在104周的随访中，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4 mg组的收缩压和舒张压分别降低了3.3 mmHg和0.6 mmHg。进一步按基线有无高血压史或血压分级进行分层，结果显示，无论基线血压分级如何，司美格鲁肽2.4 mg均显著降低了收缩压数值。3、炎症：积极控制炎症反应是降低动脉粥样硬化及心血管风险的重要措施。SELECT研究的次要分析评估了超敏C反应蛋白（hsCRP）水平与体重及MACE结局的相关性。结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4 mg显著降低了hsCRP水平达37.8%，所有亚组中体重下降幅度与hsCRP降幅均呈正相关；即使在体重下降<5%的受试者中，司美格鲁肽2.4 mg也能降低其hsCRP水平。司美格鲁肽2.4 mg在不同炎症水平的患者中均表现出心血管保护作用，无论患者的初始炎症状态如何，均能通过调控炎症反应降低心血管事件的发生风险[12]。4、血糖：亚组分析结果显示，无论患者基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平如何，以及是否合并心衰病史，司美格鲁肽2.4 mg均能显著降低患者的MACE风险[13]。SELECT研究还发现，长期使用司美格鲁肽2.4 mg可延缓糖尿病的进展。在156周时，司美格鲁肽组69.5%的受试者血糖恢复正常，进展为糖尿病的风险较安慰剂组降低73%[14]。5、早期临床获益：2025年欧洲肥胖症大会（ECO）上公布的SELECT研究二次分析，着重评估了司美格鲁肽2.4 mg在超重或肥胖合并心血管疾病成人患者中的早期临床获益情况。结果显示，在随机分组后的6个月治疗期内，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4 mg组MACE风险降低41%，心血管死亡风险降低53%，非致死性心梗风险降低43%，且能在短时间内降低MACE风险[15]。总之，以上研究数据构建了司美格鲁肽2.4 mg在心血管代谢方面的多维获益证据链，其作用机制可能涉及体重调控、血流动力学优化、炎症抑制及糖稳态调节等多重通路，为超重/肥胖CVD患者的综合管理提供了新思路。《国际糖尿病》除疗效外，药物安全性也是医患双方高度关注的核心要点。请您继续基于SELECT研究，探讨司美格鲁肽2.4 mg在改善心血管多重代谢指标过程中的安全性情况？  都健教授：安全性问题始终是减重药物研发的核心挑战。纵观全球药物研发史，多款肥胖症治疗药物因严重不良反应（如心血管毒性风险增加、中枢神经系统不可逆损伤等）触发撤市事件[16]。此类安全性事件促使监管机构对新型减重药物的审批标准显著趋严 [17]，标志着该领域研发已进入“安全性优先”的新阶段。01真金不怕火炼：司美格鲁肽2.4 mg的安全性特征已在多项研究中得到系统性验证STEP系列临床试验的结果显示，司美格鲁肽2.4 mg组的AE发生率与安慰剂组无显著统计学差异，主要表现为轻至中度的胃肠道事件（如恶心、腹泻），且这些事件多发生于剂量递增期。这一结果与GLP-1RA类药物已知的安全性谱一致，提示其胃肠道不良反应具有剂量依赖性及可逆性特征。02SELECT研究深度评估：司美格鲁肽2.4 mg的安全性特征显著优于对照组2024心血管安全评价大会（CSE）公布的SELECT研究数据显示，司美格鲁肽2.4 mg组严重不良事件（SAE）发生率显著低于安慰剂组（33.4% vs. 36.4%，P<0.001），且关键安全性终点分析呈现以下特征：1、特异性SAE风险：治疗组与安慰剂组在急性胰腺炎（0.3% vs. 0.4%，P=0.21）、恶性肿瘤（4.2% vs. 4.5%，P=0.38）及自杀倾向相关事件（0.1% vs. 0.2%，P=0.15）的发生率上均无显著统计学差异[19]。2、停药事件分析：司美格鲁肽2.4 mg治疗组因胃肠道AE导致的停药率为6.8%，稍高于安慰剂组（3.2%），但其中仅1.7%为持续性停药，提示可通过剂量调整或对症处理缓解。3、代谢相关性风险：胆囊疾病发生率轻微升高（2.8% vs. 2.3%，P=0.013），但未达临床警戒阈值，且与减重速度呈非剂量依赖性。综上所述，司美格鲁肽2.4 mg的安全性特征已得到充分验证，SELECT研究数据则进一步坐实了司美格鲁肽2.4 mg在超重/肥胖合并CVD人群中具有更显著的安全性优势，为临床用药提供了高质量循证依据。《国际糖尿病》在现有研究的基础上，未来关于司美格鲁肽在改善多重代谢指标方面的研究存在哪些局限性？您认为哪些潜在研究领域值得进一步深入探索？都健教授：01现存研究的局限性1、长期安全性评估的时效性缺陷：现有临床试验随访周期较短，尚无法充分验证司美格鲁肽2.4 mg超长期应用对心血管稳态、肿瘤发生风险及代谢代偿效应的影响[20]。其短期代谢指标改善的持续性仍需延长观察周期以确认剂量-效应关系。2、人群多样性的地理与遗传学局限：当前用药证据主要源于欧美人群，对亚洲等族群在药物代谢动力学、脂肪分布模式及共病特征的特异性响应缺乏系统研究[11,19]，可能导致临床指南的地域适应性受限。3、多靶点作用机制的分子生物学缺口：现有研究关于司美格鲁肽2.4 mg如何同时影响血糖、体重、脂质、血压等多项指标的分子机制的深入探讨尚显不足，这限制了对其多重作用深层次机制的理解[21]。4、个体化治疗策略的循证空白：对于不同遗传背景、不同基础代谢状态或伴随疾病患者的个体化反应差异研究尚不充分，难以制定个性化的治疗方案。5、联合治疗协同效应的机制缺位：现有研究集中于单药治疗，未系统评估司美格鲁肽2.4 mg与现有其他治疗手段或新兴疗法的协同作用。02未来研究的布局与规划1、多层次长期研究体系构建：开展大规模、多中心的长期随机对照试验，评估司美格鲁肽2.4 mg在多重代谢指标改善中的持续疗效、安全性及其对心血管结局的影响。2、分子机制的多维度解析路径：深入探讨司美格鲁肽对脂质代谢、血压调控、炎症反应、脂肪组织功能及肝脏代谢的分子机制。3、多样化人群队列研究设计，助力开发个性化诊疗策略：分析不同人群（如不同遗传背景、伴随特定疾病的患者）对司美格鲁肽2.4 mg反应的差异，推动个性化、多指标同时改善的用药方案。4、探索联合治疗策略：探究司美格鲁肽2.4 mg与其他药物或治疗手段的协同作用及其对心血管多重代谢指标的综合改善效果，以期实现更为全面的治疗方案。结语 SELECT研究证实，司美格鲁肽2.4 mg可使超重/肥胖合并CVD患者的MACE风险降低20%，且在心血管死亡、心衰及全因死亡风险上均呈现显著获益。此外，该药物在体重、血压、炎症标志物及血糖控制等方面均展现出积极的影响，且安全性优势显著，进一步支持其在心血管保护中的多维作用机制，为超重/肥胖合并CVD患者的综合管理提供了新启迪。参考文献（上下滑动可查看）[1]《肥胖症诊疗指南（2024年版）》. https://bookcafe.yuntsg.com/ueditor/jsp/upload/file/20241119/1732009390032014270.pdf[2] Afshin A, et al. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N Engl J Med. 2017 Jul 6; 377(1): 13-27[3] Koskinas KC, Van Craenenbroeck EM, Antoniades C, et al. Obesity and cardiovascular disease: an ESC clinical consensus statement. Eur J Prev Cardiol. 2025;32(3):184-220[4] Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002[5] Garvey et al. Presented at the 39th Annual Meeting of The Obesity Society (-S) held at ObesityWeek, virtual meeting, November 1–5, 2021[6] Garvey WT, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-2091[7] Kadowaki T, et al. Semaglutide once a week in adults with overweight or obesity, with or without type 2 diabetes in an east Asian population (STEP 6): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206[8] Mu Y, et al. Efficacy and safety of once weekly semaglutide 2·4 mg for weight management in a predominantly east Asian population with overweight or obesity (STEP 7): a double-blind, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12(3): 184-19[9] Borlaug BA, et al. Semaglutide in HFpEF across obesity class and by body weight reduction: a prespecified analysis of the STEP-HFpEF trial. Nat Med. 2023 Sep;29(9):2358-2365[10] Marso SP, et al. SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844[11] Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med, 2023, 389(24):2221-2232[12] Plutzky J, et al. Abstract accepted by the 92nd European Atherosclerosis Society (EAS)2024; 26-29 May, Lyon, France [Abstract 1584][13] Verma S, et al. Presented at the American Heart Association Annual Meeting 2024, November 16–18[14] Kahn SE, et al. Effect of Semaglutide on Regression and Progression of Glycemia in People With Overweight or Obesity but Without Diabetes in the SELECT Trial. Diabetes Care. 2024 Aug 1;47(8):1350-1359[15] Plutzky J, et al. Presented at ECO 2025, Malaga, Spain, 11–14 May 2025[16] Timo D Müller.et al. Nat Rev Drug Discov. 2022 Mar;21(3):201-223.[17] Hiatt WR, et al. JAMA. 2012 Sep 19;308(11):1099-100[18] Bergmann NC, et al. Diabetes Obes Metab. 2023;25:18-35[19] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial. Nat Med. 2024 Jul;30(7):2049-2057[20] Deanfield J, et al. Obes Facts. 2024; 17 Suppl 1: 491-492.[21] https://mp.weixin.qq.com/s/p0dE5wmSz8NGdyuVq_hZqQ.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

The European Medicines Agency said Friday that the product information for Novo Nordisk’s Ozempic and Wegovy should be updated to list a serious eye condition as a “very rare” side effect. A flurry of studies have examined a possible association between eye-related conditions and the popular GLP-1 drugs. The EMA’s safety committee concluded this week that non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION) “is a very rare side effect of semaglutide (meaning it may affect up to 1 in 10,000 people taking semaglutide).” NAION can cause the sudden loss of vision in one eye. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, or PRAC, said it came to the conclusion after reviewing data “from non-clinical studies, clinical trials, post-marketing surveillance and the medical literature.” “Results from several large epidemiological studies suggest that exposure to semaglutide in adults with type 2 diabetes is associated with an approximately two-fold increase in the risk of developing NAION compared with people not taking the medicine,” the committee said . PRAC’s recommendation to update semaglutide’s product information will now be reviewed by the EMA’s Committee for Medicinal Products for Human Use and the European Commission. A Novo Nordisk spokesperson told Endpoints News that it takes “all reports about adverse events from the use of our medicines very seriously,” and that it will work with the EMA to update the labels. The spokesperson added that semaglutide was studied in “robust clinical development programs with more than 52,000 semaglutide-exposed patients,” and post-marketing data have also been collected. “Based on the totality of evidence, Novo Nordisk concluded that the data did not suggest a reasonable possibility of a causal relationship between semaglutide and NAION and that the ‘benefit-risk profile of semaglutide remains favorable,’” the spokesperson said. An observational study published in JAMA Ophthalmology this week suggested GLP-1s such as semaglutide may be associated with a higher risk of a different eye condition called neovascular age-related macular degeneration (nAMD) in patients with diabetes. But the overall occurrence of nAMD was low, and the study’s authors emphasized that the data do not prove causation. The researchers conducted a retrospective study in Canada of 139,002 patients who were 66 years or older who had been diagnosed with diabetes. The study ran from 2020 to 2023. Of the patients who had been exposed to a GLP-1, 0.2% were newly diagnosed and treated for nAMD during that time period, as opposed to 0.1% in the non-GLP-1 group. A majority of patients in the trial received semaglutide, with a small group of patients receiving lixisenatide. The study had limitations — for example, the researchers were unable to account for other nAMD risk factors such as smoking or sun exposure. “I think that patients shouldn’t be scared of these complications,” Rajeev Muni, a vitreoretinal surgeon at St. Michael’s Hospital and other hospitals in Toronto and co-author on the study, said in an interview. “This is more about education and screening and kind of managing these issues when they arise,” he said. “But we in no way would suggest to anyone that they shouldn’t be on these drugs, even if they have a potentially higher risk of neovascular AMD, because their systemic health is, of course, very important as well.”