Long‐term persistence of immune response to the AS04‐adjuvanted HPV‐16/18 vaccine in Chinese girls aged 9‐17 years: Results from an 8‐9‐year follow‐up phase III open‐label study

4区 · 医学

Article

作者: Jiang, Yunyu ; Folschweiller, Nicolas ; Jiang, Johny ; Jastorff, Archana ; Poncelet, Sylviane ; Xu, Yabin ; Ma, Zhilong ; Xie, Yan ; Xiao, Hui ; Zhang, Yanqiu ; Karkada, Naveen ; Hu, Yuemei ; Struyf, Frank ; Lu, Xiangbin ; Zhang, Xiang ; Borys, Dorota ; He, Yilin

Abstract:

Aim:

In 9‐17‐year‐old Chinese girls, the AS04‐adjuvanted HPV‐16/18 vaccine (AS04‐HPV‐16/18) given as three‐dose schedule induced high antibody levels, which were noninferior 1 month after the third dose to those observed in 18‐25‐year‐old Chinese women in a large efficacy study. We assessed the persistence of antibodies 8‐9 years after vaccination in the same subjects.

Methods:

This follow‐up phase III, open‐label study (NCT03355820) included subjects who had received three doses of AS04‐HPV‐16/18 in the initial trial (NCT00996125). Serum antibody concentrations were assessed by ELISA and compared to antibody persistence observed in 18‐25‐year‐old Chinese women 6 years after first vaccination in the efficacy study (NCT00779766).

Results:

Out of the 227 enrolled subjects, 223 were included in the per‐protocol immunogenicity analysis. Mean interval from first AS04‐HPV‐16/18 dose to blood sampling was 101.4 months (8.5 years). For antibodies against HPV‐16 and ‐18, 8.5 years after first vaccine dose all subjects remained seropositive and antibody. Geometric mean concentrations (GMCs) were 1236.3 (95% confidence interval [CI]: 1121.8; 1362.4) and 535.6 (95% CI: 478.6; 599.4) ELISA Units/mL, respectively. These seropositivity rates and antibody GMCs were higher than those observed 6 years after first vaccination of 18‐25‐year‐old women.

Conclusion:

Sustained anti‐HPV‐16 and ‐18 immune responses were observed 8‐9 years after AS04‐HPV‐16/18 vaccination of 9‐17 year‐old Chinese girls that were higher than the ones observed 6 years after first vaccination in Chinese adult women in whom AS04‐HPV‐16/18 efficacy against cervical intraepithelial neoplasia of grade ≥2 was demonstrated.

2020-05-01·European journal of medicinal chemistry

A series of novel aryl-methanone derivatives as inhibitors of FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia

Article

作者: Spiekermann, Karsten ; Elz, Sigurd ; Kuster, Bernhard ; Pilsl, Bernadette ; Sellmer, Andreas ; Dove, Stefan ; Böhmer, Frank D ; Beyer, Mandy ; Henninger, Sven Julian ; Mahboobi, Siavosh ; Pongratz, Herwig ; Fiebig, Heinz-Herbert ; Polzer, Harald ; Krämer, Oliver H ; Wirth, Lukas ; Klaeger, Susan

Mutants of the FLT3 receptor tyrosine kinase (RTK) with duplications in the juxtamembrane domain (FLT3-ITD) act as drivers of acute myeloid leukemia (AML). Potent tyrosine kinase inhibitors (TKi) of FLT3-ITD entered clinical trials and showed a promising, but transient success due to the occurrence of secondary drug-resistant AML clones. A further caveat of drugs targeting FLT3-ITD is the co-targeting of other RTKs which are required for normal hematopoiesis. This is observed quite frequently. Therefore, novel drugs are necessary to treat AML effectively and safely. Recently bis(1H-indol-2-yl)methanones were found to inhibit FLT3 and PDGFR kinases. In order to optimize these agents we synthesized novel derivatives of these methanones with various substituents. Methanone 16 and its carbamate derivative 17b inhibit FLT3-ITD at least as potently as the TKi AC220 (quizartinib). Models indicate corresponding interactions of 16 and quizartinib with FLT3. The activity of 16 is accompanied by a high selectivity for FLT3-ITD.

2019-01-01·JAMA oncology1区 · 医学

Combining Immune Checkpoint Blockade and Tumor-Specific Vaccine for Patients With Incurable Human Papillomavirus 16–Related Cancer

1区 · 医学

Article

作者: Kim, Young Uk ; Tran, Hai ; Kies, Merrill ; Massarelli, Erminia ; Feng, Lei ; Rodriguez Canales, Jaime ; William, William ; Lee, J. Jack ; Zecchini Barrese, Tomas ; Wang, Jing ; Johnson, Faye ; Bernatchez, Chantale ; Guo, Ming ; Glisson, Bonnie ; Wistuba, Ignacio ; Melief, Cornelis J. ; Ferrarotto, Renata ; Haymaker, Cara ; Li, Lerong ; Curran, Michael ; van der Burg, Sjoerd H.

Importance:

In recurrent human papilloma virus (HPV)-driven cancer, immune checkpoint blockade with anti-programmed cell death 1 (PD-1) antibodies produces tumor regression in only a minority of patients. Therapeutic HPV vaccines have produced strong immune responses to HPV-16, but vaccination alone has been ineffective for invasive cancer.

Objective:

To determine whether the efficacy of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint antibody, is amplified through treatment with ISA 101, a synthetic long-peptide HPV-16 vaccine inducing HPV-specific T cells, in patients with incurable HPV-16-positive cancer.

Design, Setting, and Participants:

In this single-arm, single-center phase 2 clinical trial, 24 patients with incurable HPV-16-positive cancer were enrolled from December 23, 2015, to December 12, 2016. Duration of follow-up for censored patients was 12.2 months through August 31, 2017.

Interventions:

The vaccine ISA101, 100 μg/peptide, was given subcutaneously on days 1, 22, and 50. Nivolumab, 3 mg/kg, was given intravenously every 2 weeks beginning day 8 for up to 1 year.

Main Outcomes and Measures:

Assessment of efficacy reflected in the overall response rate (per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1).

Results:

Of the 24 patients (4 women and 20 men; 22 with oropharyngeal cancer; median age, 60 years [range, 36-73 years]), the overall response rate was 33% (8 patients; 90% CI, 19%-50%). Median duration of response was 10.3 months (95% CI, 10.3 months to inestimable). Five of 8 patients remain in response. Median progression-free survival was 2.7 months (95% CI, 2.5-9.4 months). Median overall survival was 17.5 months (95% CI, 17.5 months to inestimable). Grades 3 to 4 toxicity occurred in 2 patients (asymptomatic grade 3 transaminase level elevation in 1 patient and grade 4 lipase elevation in 1 patient), requiring discontinuation of nivolumab therapy.

Conclusions and Relevance:

The overall response rate of 33% and median overall survival of 17.5 months is promising compared with PD-1 inhibition alone in similar patients. A randomized clinical trial to confirm the contribution of HPV-16 vaccination to tumoricidal effects of PD-1 inhibition is warranted for further study.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov identifier: NCT02426892.

项与 A-002 (eTheRNA) 相关的新闻（医药）

2024-08-06

·生物制品圈

LNP开发|解析北大团队最新LNP递送HPV DNA疫苗平台开发

导读：宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，约90%的宫颈癌由人乳头瘤病毒（HPV）引起。预防性HPV已大规模流程接种，但对于已经感染HPV的人群，目前市场上还没有治疗性HPV疫苗上市。治疗性HPV疫苗中进展最快的一批已处于III期临床，如NOVIO研发的HPV DNA疫苗VGX-3100。NOVIO采用的电穿孔递送方式是DNA疫苗开发推广的主要限制因素。随着mRNA新冠疫苗的成功，基于可电离脂质的LNP递送系统得到越来越的认可。目前，经FDA批准上市的基于LNP递送系统的药品有四款，一种用于递送siRNA（Patisiran），其余三种用于递送mRNA（BNT162b2、mRNA-1273及mRESVIA）。那么，LNP能否用于DNA疫苗的递送呢？ 2024年6月17号，北京大学人民医药妇产科魏丽惠团队在Vaccine上面发表文章：Lipid Nanoparticles Outperform Electroporation in Delivering Therapeutic HPV DNA Vaccines，他们证实相比于电穿孔，采用LNP递送HPV DNA疫苗可实现更高的递送效率和更强的免疫治疗效果。 01 研发背景宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，全球新发病例为60.4万例，死亡病例为34.2万例。约90%的宫颈癌由HPV引起，70%由HPV-16和18等高危基因型引起。HPV预防性疫苗产生针对衣壳蛋白L1的中和抗体，有效预防HPV感染，并为未暴露的女性提供实质性保护。然而，对于已经感染HPV的患者，预防性疫苗缺乏治疗效果。目前市场上还未有治疗性HPV疫苗上市，一些候选治疗性HPV疫苗主要针对HPV16和HPV18的早期蛋白E6和E7，旨在在刺激E6和E7特异性CD8+T细胞的产生，这些CD8+T细胞在消除HPV感染的宿主细胞方面起着至关重要的作用。目前，国内拿到NMPA临床试验批件的治疗性HPV mRNA疫苗有3个：RG002(仁景生物)，ARC01(远大奥罗)，AFN0328(阿法纳)。实际上，NOVIO研发的VGX-3100HPV治疗性DNA疫苗早已进入三期临床。相比mRNA疫苗，DNA疫苗最大的优点稳定性高，更加易于生产，但是，也存在一个非常严重缺陷—直接肌内注射的免疫原性差。为解决这一问题，NOVIO公司采用电穿孔（EP）给药，EP增加细胞膜通透性，促进DNA疫苗进入细胞，从而提高转染效率并增强免疫原性。当然，这也EP给药方式也带来一系列的问题：引起肌肉收缩、注射部位疼痛、不可逆的细胞损伤，并且需要专门的设备。因此，魏丽惠团队关注于这一临床痛点，开发了一种用于DNA疫苗的LNP递送载体。他们以高危型HPV-16和HPV-18的E6/E7为抗原靶点，将编码 HPV16 E6/E7 或 HPV18 E6/E7 的 DNA 序列插入AVL0318质粒中，采用三种不同的LNP体系（MC3、ALC-0315及SM102）包封质粒，构建HPV16或者HPV18治疗性疫苗。检测三种不同给药方式下疫苗诱导的免疫反应： ·直接肌内注射裸质粒（IM） ·肌内注射裸质粒+电穿孔(EP) ·肌内注射LNP包封的裸质粒 02 LNP的递送效率评估根据LNP递送的DNA质粒的临床前体内实验，选择的治疗剂量为10μg。HPV16E6/E7和空载体（EV）裸质粒每周IM注射1次，共3次。最后一次给药后一周，收获脾细胞并用 E6/E7 肽池再刺激，然后通过 ELISpot 检测的 IFN-γ 分泌来评估细胞免疫反应。与空载体免疫组小鼠相比，无论是采用16E6肽池还是16E7肽池刺激，16E6/E7裸质粒注射组小鼠脾脏分泌的免疫斑点数量要明显更高。然而，对HPV18E6/E7裸质粒肌内注射组小鼠脾脏分泌的免疫斑点数量与空载组无显著差异。为进一步增强HPV DNA疫苗的免疫作用，研究人员在小鼠体内肌内注射裸HPV18E6/E7质粒后进行电穿孔，以直接肌内注射为对照。与直接肌内注射裸质粒的小鼠免疫组相比，采用肌内注射裸质粒+电穿孔(EP)免疫小鼠的脾脏分泌的免疫斑点数量明显要高于只用肌内注射方式免疫小鼠组。上述实验表明，与直接肌内注射相比，肌内注射加电穿孔可显著增强裸质粒HPV DNA疫苗的免疫效果。 03 DNA-LNP疫苗的免疫反应接下来，研究人员想知道如果采用LNP包封质粒DNA是否会更进一步增强HPV DNA疫苗触发的免疫反应呢？与电穿孔注射免疫小鼠相比，ALC-0315 LNP递送的18E6/E7质粒免疫小鼠脾脏在18E6肽池或者E7肽池刺激下分泌的免疫斑点数量明显更高。上述实验表明，与电穿孔给药相比，ALC-0315 LNP B包封质粒给药可显著增强HPV DNA疫苗的免疫效果。 04 DNA-LNP递送组分的筛选优化既然ALC-0315 LNP递送HPV DNA疫苗的免疫效果优于电穿孔递送，那是否还可以找到递送效果更好的LNP呢？研究人员用DLin-MC3-DMA LNP（A）、ALC-0315 LNP(B) 和SM-102 LNP (M)三种商业化的LNP分别递送HPV DNA疫苗，并对其粒径、PDI及包封效率展开检测。三种包封HPV16E6/E7质粒和HPV18E6/E7质粒的LNP粒径均在66.11-98.28 nm，PDI在0.087-0.206之间，包封效率均超过98%。首先在体外检测了HPV DNA LNP在细胞水平表达HPV16或HPV18 E7蛋白的情况。结果显示，DLin-MC3-DMA LNP A组的蛋白表达水平较低（分别为1.87%和0.49%），ALC-0315 LNP B组蛋白表达水平较高（分别为39.1%和22.4%），SM-102 LNP M组蛋白表达水平最高（分别为69.0%和64.2%）。与裸质粒注射组相比，采用HPV DNA LNP免疫组小鼠是否都可诱导有效的免疫反应呢？采用HPV16 E6肽池再刺激时，SM-102 LNP M组免疫小鼠分泌的斑点数同裸质粒注射组相比出现明显增加。采用HPV16 E7肽池再刺激时，SM-102 LNP M组和ALC-0315 LNP B组免疫小鼠分泌的斑点数同裸质粒注射组相比出现明显增加。这些数据表明，ALC-0315 LNP B和SM-102 LNP M，但不包括DLin-MC3-DMA LNP A包封的HPV16 E6/E7 DNA疫苗可成功诱导HPV 16 E6和E7抗原特异性免疫反应。相反的是，研究人员发现DLin-MC3-DMA LNP A、ALC-0315 LNP B和SM-102 LNP M包封的HPV18 E6/E7 DNA疫苗均显著诱导HPV18 E6和E7抗原特异性免疫反应。综上所述，在用多肽库刺激HPV DNA疫苗免疫小鼠脾脏时，SM-102 LNP M组的斑点数最多，ALC-0315 LNP B组的斑点数较少，DLin-MC3-DMA LNP A组的斑点数最少，这些结果与体外细胞转染效率呈正相关。也就是说，不同LNP包封的HPV DNA疫苗表现出不同的免疫作用。在这项研究中，用于递送HPV DNA疫苗的SM-102 LNP 显示出最强的免疫效应。 ELISpot 检测到的 IFN-γ水平反映了 HPV 抗原特异性 T 细胞对治疗性 HPV DNA 疫苗的反应。直接IM注射的裸HPV DNA疫苗只能诱导非常低的免疫反应。肌内注射加电穿孔增强了裸HPV DNA疫苗的免疫效果。用于递送HPV DNA疫苗的LNP封装（例如ALC-0315 LNP B和SM-102 LNP M）显示出很强的免疫作用。总之，LNP包封是递送治疗性HPV DNA疫苗的最佳方法。 05 总结目前市场上没有治疗性HPV疫苗，最有希望的候选药物是DNA疫苗VGX-3100，它已经完成了两项III期试验。这些试验表明，VGX-3100已达到其主要终点，表明它可能成为市场上第一种治疗性HPV疫苗。VGX-3100 靶向 HPV16 和 HPV18 的 E6/E7 蛋白，通过电穿孔通过肌内注射给药。这种方法包括肌肉注射疫苗，然后使用专门的电穿孔装置通过产生电场脉冲来增强细胞摄取，从而增强疫苗的免疫反应。肌内注射联合电穿孔确实可以增强治疗性HPV疫苗的免疫效果。然而，治疗性HPV疫苗的实际接种存在三个缺点：（1）电穿孔给药可能会引起肌肉收缩或疼痛，导致明显的不适和患者依从性降低;（2）对专用电穿孔设备的要求增加了疫苗给药的整体成本;（3）基于电穿孔的给药需要对医务人员进行专门培训，以确保正确给药。操作不当可能会导致严重的局部电池损坏甚至死亡。因此，基于电穿孔技术的治疗性HPV疫苗的推广将面临一定的困难，特别是在低收入和中等收入国家。这项研究为解决电穿孔接种方式的限制性，采用LNP包封HPV DNA质粒，并且发现LNP介导的HPV DNA疫苗触发的免疫反应要明显强于电穿孔递送方式。并且，发现不同LNP介导的PV DNA疫苗在小鼠体内触发的免疫反应是不相同的，SM-102 LNP 是递送治疗性HPV DNA疫苗最有效的材料。采用LNP包封质粒DNA疫苗可简化和加速DNA疫苗接种过程，提升疫苗免疫效果，未来一定会加速以质粒为载体的药物或者疫苗的临床转化应用。参考文献 [1] Li M, Liu L, Li X, Li J, Zhao C, Zhao Y, Zhang X, He P, Wu X, Jiang S, Wang X, Zhang X, Wei L. Lipid Nanoparticles Outperform Electroporation in Delivering Therapeutic HPV DNA Vaccines. Vaccines (Basel). 2024 Jun 17;12(6):666. doi: 10.3390/vaccines12060666. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床3期疫苗信使RNA上市批准siRNA

2024-01-31

·药明康德

数十亿美元推进针对脂肪肝等代谢性疾病的RNAi疗法；反义寡核苷酸疗法欧美上市申请递交在即... | RNA疗法月报

▎药明康德内容团队编辑在刚刚过去的1月份，RNA疗法领域迎来了诸多新进展，例如：用于治疗遗传性血管水肿（HAE）患者的反义寡核苷酸（ASO）疗法达3期临床终点，不日将向欧美监管机构递交上市申请；诺华（Novartis）、勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）等大型生物医药企业达成数十亿美元的大额合作和许可协议，积极推进针对心血管和代谢疾病的RNA干扰（RNAi）疗法开发；开发可潜在治疗9种疾病的ASO疗法的新锐Vico Therapeutics完成了6000万美元B轮融资，等等。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计。统计周期：2024/1/1-2024/1/31。如有遗漏，欢迎补充。———✦新药进展✦———◇ Dyne Therapeutics公布了其在研抗体偶联ASO药物DYNE-101在1/2期临床试验中获得积极数据。DYNE-101由与片段抗体（Fab）偶联的反义寡核苷酸组成，Fab与肌肉上高表达的转铁蛋白受体1（TfR1）结合。它旨在实现靶向肌肉组织递送，目的是减少细胞核中的有毒DMPK RNA、释放剪接蛋白、允许正常mRNA处理和正常蛋白翻译，并有可能阻止或逆转疾病进展。DYNE-101已被欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗强直性肌营养不良1型（DM1）。此次公布的结果显示，DYNE-101在DM1患者中表现出剂量依赖性的剪接矫正、肌肉递送和DMPK敲除。在3个月时，每四周接受3.4 mg/kg剂量治疗队列的所有可评估患者，在22个基因中表现出一致的剪接矫正，平均改善19%。6个月时，在接受最低剂量的ACHIEVE队列中，观察到患者肌强直（vHOT）以及疲乏（MDHI）改善。此外，DYNE-101展现出了有利的安全性特征。◇ Ionis Pharmaceuticals公布了其在研ASO疗法donidalorsen用于治疗遗传性血管水肿患者的3期研究OASIS-HAE中的积极结果。Donidalorsen是一款在研、潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致HAE攻击的通路。PKK在激活与HAE急性发作相关的炎症介质中起重要作用。通过沉默PKK的产生，donidalorsen有望成为治疗HAE的有效预防方法。此前，donidalorsen已获得美国FDA授予的孤儿药资格，在欧盟的孤儿药资格正在审评中。此次公布的结果显示，该试验达到其主要终点，即与安慰剂相比，接受每4周一次（Q4W，p<0.001）或每8周一次（Q8W，p=0.004）donidalorsen（80 mg）皮下注射治疗患者的血管性水肿发作率显著降低。基于这些数据，Ionis正准备向美国FDA递交新药申请（NDA），而拥有donidalorsen在欧洲商业化独家权利的大冢（Otsuka）亦准备向欧洲药品管理局（EMA）递交上市许可申请（MAA）。◇ Vanda Pharmaceuticals公司宣布，FDA已经批准了其新型ASO疗法VCA-894A的IND申请，该药将用于治疗由IGHMBP2基因中的隐性剪接位点变异引起的2S型腓骨肌萎缩症（CMT2S）患者。IGHMBP2突变在CMT2S的表现中起着关键作用，可能是由于α-运动神经元的缺失，进而导致周围神经系统恶化。ASO具有调节基因表达的能力，可用于罕见病的个体化治疗。VCA-894A能够通过特异性靶向IGHMBP2的一个隐性剪接位点变体发挥作用。◇ VSA003是维亚臻生物正在研发的一款siRNA药物，通过靶向降解ANGPTL3信使RNA，增加对LDL-C和甘油三酯（TG）等的清除，因此具有针对高胆固醇血症、高甘油三酯血症、纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）等心血管领域未满足医疗需求的治疗潜力。2024年1月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，维亚臻生物申报的VSA003注射液拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为成人纯合子型家族性高胆固醇血症，可用于在饮食疗法和其他降脂治疗基础上且需要进一步降低LDL-C的HoFH患者，或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH患者。◇ Strand Therapeutics宣布，美国FDA已批准其多机制合成的自我复制mRNA疗法STX-001的IND申请，将启动首个人体试验。STX-001是基于Strand公司实体瘤平台研发的首款药物，它能够直接在肿瘤细胞内表达所需的任何治疗性蛋白质。新闻稿称，STX-001能够提供治疗剂量的IL-12，其疗效优于传统的mRNA疗法。STX-001与PD-1/PD-L1检查点抑制剂联用时还能诱导持久的抗肿瘤反应并增强疗效。此外，STX-001的自我复制mRNA技术还可诱导免疫原性癌细胞死亡，并促进T细胞和NK细胞在肿瘤微环境中的招募和活化。◇ ARC01是远大医药附属公司奥罗生物旗下的一款mRNA治疗性肿瘤疫苗，通过脂质体纳米颗粒（LNP）递送技术，将编码人类乳头瘤病毒16型（HPV-16）中E6和E7抗原的mRNA转染自体细胞并翻译出相应的抗原，在TriMix免疫佐剂共同作用下刺激机体产生特异性的体液免疫和细胞免疫，最终达到抗肿瘤的效果。其中，远大医药自主研发的LNP递送技术与TriMix佐剂技术能显著增强机体的免疫应答反应，从而提高疫苗的免疫治疗效果。2024年1月23日，CDE官网公示显示ARC01已获批临床，拟用于治疗复发和转移性HPV-16阳性实体瘤。———✦研发合作✦———图片来源：123RF◇ 专注于下一代RNAi疗法发现和开发的生物技术公司舶望制药（Argo Biopharma）宣布，已与诺华签订两项独家许可和合作协议。根据第一项协议，舶望制药授予诺华公司开发和商业化一项针对心血管疾病的1期项目全球开发和商业化权益独家许可。诺华还将获得针对心血管疾病的最多2个额外靶点的化合物潜在许可选择。根据第二项协议，舶望制药授予诺华公司一项心血管疾病治疗的1/2a期临床阶段项目大中华区以外开发和商业化权益独家许可。这些项目是利用舶望制药的先进RNAi技术发现和开发的，将加强和扩大诺华在心血管和代谢性疾病（CVM）方面的RNAi管线。舶望制药将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总额高达41.65亿美元。◇ 苏州瑞博生物技术股份有限公司及瑞博国际研发中心与勃林格殷格翰共同宣布达成研发合作，共同开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的RNAi疗法。瑞博生物的RIBO-GalSTAR技术平台能够开发RNAi疗法，特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制其mRNA。这一合作潜在数额可超过20亿美元。◇ GenEdit公司宣布与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司达成全面的多年合作和许可协议。该合作将利用GenEdit公司的NanoGalaxy平台，开发和发现创新纳米颗粒，用于递送基因泰克公司的核酸类治疗药物，以治疗自身免疫疾病。GenEdit将收到1500万美元的前期付款，并在整个合作期间还可能获得高达6.29亿美元的潜在里程碑付款。———✦新锐融资✦———◇ Comanche Biopharma宣布完成7500万美元的B轮融资，获得的资金将用于开发治疗先兆子痫（preeclampsia）的RNAi疗法。Comanche公司的主要RNAi候选药物CBP-4888由两种siRNA构成，靶向胎盘产生的sFLT1 mRNA亚型。它通过减少胎盘产生的sFLT1蛋白，降低母体血液中的sFLT1蛋白水平。该公司计划于今年晚些时候启动CBP-4888在妊娠先兆子痫患者中的临床研究。该公司最近已完成一项在育龄女性健康志愿者中进行的1期临床试验。新闻稿指出，该疗法有望成为首款治疗这一疾病根本原因的疗法。◇ Vico Therapeutics宣布完成6000万美元B轮融资。Vico Therapeutics是一家临床阶段的基因药物公司，为患有严重神经系统疾病的患者开发ASO RNA调节疗法。该公司的主要候选产品VO659目前正处于1/2a期临床开发阶段，用于治疗脊髓小脑共济失调3型（SCA3）和1型（SCA1）以及亨廷顿病（HD）。据新闻稿报道，这是临床上用于靶向治疗由CAG重复扩增引起的九种已知多聚谷氨酰胺疾病的首个ASO药物。此次融资将用于支持公司的整体运营，包括推进正在进行的VO659临床1/2a期多中心、开放标签篮子试验，以及支持该公司进一步拓展其在其他遗传性神经疾病领域的产品管线。◇ 安龙生物宣布完成数千万人民币的A+轮融资。安龙生物成立于2019年，致力于利用分子生物学的突破性进展进行基因药物的研发，包括应用基因调控、基因治疗、基因编辑等技术。安龙生物自主研发的AAV基因治疗药物AL-001眼用注射液正在中国开展针对年龄相关性黄斑变性（湿性）的临床试验。此次融资获得的资金将用于推进AAV基因治疗产品AL-001的临床试验以及小核酸创新药物的研发。◇ GenEdit公司宣布完成2400万美元的A1轮融资，这笔资金将支持其NanoGalaxy平台的持续开发和临床前候选药物的研发。NanoGalaxy平台包含了大量化学上各不相同的亲水性纳米颗粒（HNPs），每种都具有独特的特性，适用于针对不同组织和细胞类型，同时可携带不同类型的基因药物载荷。GenEdit已经在体内实现了针对神经系统、免疫系统以及其他肝外系统递送siRNA、mRNA和基因编辑系统，并且正在通过内部研发和合作项目积极开展多个治疗领域的研究。◇ Resalis Therapeutics公司宣布完成了1000万欧元（约1100万美元）的A轮融资。此轮融资所得款项将用于启动和完成其主要产品RES-010在肥胖症领域的首个人体1期临床试验，并为2期临床试验做好准备。RES-010是一种基于非编码RNA的ASO，靶向在调节脂质代谢和能量消耗中起核心作用的miR-22。RES-010旨在为肥胖症提供一种疾病调节方法，能更持久地减轻体重，并能与GLP-1受体激动剂等已获批准的治疗药物联合使用，延长治疗的持久性。◇ 虹信生物宣布完成数千万人民币的Pre-A轮融资。虹信生物成立于2021年12月，是一家聚焦于核酸药物递送和治疗性mRNA创新药物的研发公司，其首个肿瘤治疗性药物HN2201已完成临床前研发，即将进入临床试验阶段。此次融资获得的资金将用于其核心产品HN2201的临床开发以及基于工程化细胞靶向递送平台（EnC-LNPs）的临床前药物开发。除了上述动态，RNA疗法领域还在1月迎来其他进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Ultragenyx Announces Completion of Enrollment in Global Phase 1/2 Trial of GTX-102 in Pediatric Patients with Angelman Syndrome. Retrieved January 31, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/03/2803223/20739/en/Ultragenyx-Announces-Completion-of-Enrollment-in-Global-Phase-1-2-Trial-of-GTX-102-in-Pediatric-Patients-with-Angelman-Syndrome.html[2] PepGen Announces First Patient Dosed in CONNECT1-EDO51 Phase 2 Clinical Trial of PGN-EDO51 for Duchenne Muscular Dystrophy Patients Amenable to Exon 51 Skipping. Retrieved January 31, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/08/2805272/0/en/PepGen-Announces-First-Patient-Dosed-in-CONNECT1-EDO51-Phase-2-Clinical-Trial-of-PGN-EDO51-for-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Patients-Amenable-to-Exon-51-Skipping.html[3] Dyne Therapeutics Announces Positive Initial Clinical Data from ACHIEVE Trial in DM1 Patients and DELIVER Trial in DMD Patients Demonstrating Promise of the FORCE™ Platform in Developing Therapeutics for Rare Muscle Diseases. 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寡核苷酸临床3期孤儿药临床2期信使RNA

2024-01-29

·医药观澜

阿斯利康、百时美施贵宝、华夏英泰等公司1类新药获批临床

▎药明康德内容团队编辑根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，在上周，有十余款1类新药首次在中国获得临床试验默示许可。这些新药来自阿斯利康、百时美施贵宝、诺华、华夏英泰、中吉智药等公司，涵盖小分子药物、抗体偶联药物、多肽偶联药物、mRNA疫苗、基因疗法、TIL疗法等多种新分子类型。本文将挑选其中部分新药作介绍，仅供读者参阅（排名不分先后）。截图来源：CDE官网百时美施贵宝：alnuctamab注射液作用机制：BCMA和CD3靶向双特异性T细胞接合器适应症：多发性骨髓瘤Alnuctamab是百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）管线中一款靶向BCMA和CD3的双特异性T细胞接合器（TCE）。这种相互作用旨在通过诱导T细胞活化和促炎性细胞因子以及溶细胞酶的释放来驱动骨髓瘤细胞死亡。Alnuctamab最早由新基（Celgene）公司研发，2019年百时美施贵宝以740亿美元收购新基，从而囊获这款产品。该产品本次获批临床，拟开发用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。华夏英泰：YTS104细胞注射液作用机制：STAR-T细胞疗法适应症：髓系白血病YTS104是华夏英泰自主开发的LILRB4特异性合成性T细胞受体抗原受体（STAR）T细胞治疗产品。LILRB4是一种免疫抑制受体，在单核细胞急性髓系白血病（AML）母细胞（FAB M4和M5 AML亚型）上高度表达，因此可作为单核细胞AML的理想治疗靶点。此外，与当前细胞治疗领域常用的CAR-T技术相比，STAR-T更具有天然T细胞的特性，具有天然双靶点、毒性低、耗竭慢、浸润性强的特点，更有可能实现对实体瘤治疗的突破。该产品本次获批临床针对的适应症为复发/难治髓系白血病。惠永制药：注射用LN005作用机制：GRP78靶向PDC适应症：恶性肿瘤LN005是惠永制药开发的一款多肽偶联药物（PDC），由pH敏感接头结合归巢肽 VAP与阿霉素（DOX）组成，靶向葡萄糖调节蛋白78（GRP78）。研究显示，GRP78在许多肿瘤中高表达，并且与肿瘤细胞的增殖和转移以及耐药性密切相关。LN005本次获批临床针对的适应症为恶性肿瘤。图片来源：123RF百吉生物：BST02注射液作用机制：TIL细胞治疗产品适应症：晚期肝癌BST02是百吉生物研发的一款基于患者自身肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）扩增的T细胞治疗产品。该药采用过继性免疫细胞治疗技术，具有治疗所有类型肝癌的潜力。与传统的TIL药物相比，BST02具有更多的优势，例如作为冻存产品突破了距离的限制、无需高剂量白介素-2辅助用药等。该产品本次获批临床针对的适应症为晚期肝癌（包括肝细胞癌和肝内胆管癌）。阿斯利康：AZD3470薄膜衣片作用机制：新一代PRMT5抑制剂适应症：实体瘤AZD3470是阿斯利康（AstraZeneca）开发的一款特异性靶向甲基硫代腺苷（MTA）和蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）复合物的新一代PRMT5抑制剂。研究表明，PRMT5在多种癌症中过度表达，包括膀胱癌、三阴性乳腺癌、以及淋巴瘤和髓系血液癌症等。PRMT5还被发现可与甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）、代谢酶蛋氨酸腺苷基转移酶2α（MAT2A）等多个基因突变构成“合成致死”搭档。该产品本次获批临床，拟开发用于MTAP缺陷型晚期/转移性实体瘤。远大医药：ARC01注射液作用机制：mRNA治疗性肿瘤疫苗适应症：HPV-16阳性实体瘤ARC01是远大医药附属公司奥罗生物开发的一款mRNA治疗性肿瘤疫苗，通过脂质体纳米颗粒（LNP）递送技术，将编码人类乳头瘤病毒16型（HPV-16）中E6和E7抗原的mRNA转染自体细胞并翻译出相应的抗原，在TriMix免疫佐剂共同作用下刺激机体产生特异性的体液免疫和细胞免疫，最终达到抗肿瘤的效果。该产品本次获批临床，拟开发用于复发和转移性HPV-16阳性实体瘤。图片来源：123RF 诺华：HRO761作用机制：WRN抑制剂适应症：微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷型实体瘤HRO761是诺华（Novartis）在研的一款靶向Werner综合征RecQ解旋酶（WRN）的口服药物。WRN是近年来发现的“合成致死”新靶点，对微卫星高度不稳定型（MSI-H）肿瘤具有“合成致死”作用。MSI-H是由于修复DNA错配的基因出现变异，导致在DNA中出现异常重复核苷酸序列。WRN是一种具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶，在维持基因组稳定性的各种细胞过程中发挥重要作用。该产品本次获批临床，拟开发用于晚期不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷型实体瘤。中吉智药：GMCN-508B自体造血干祖细胞注射液作用机制：LVV基因疗法适应症：输血依赖型β-地中海贫血GMCN-508B是中吉智药研发的一款慢病毒载体（LVV）基因疗法。对于输血依赖型的β-地中海贫血患者，目前有效的治疗方法为异基因造血干细胞移植和基因治疗。GMCN-508B主要是利用LVV转导系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗输血依赖型β-地中海贫血的目的。该产品本次获批临床，拟开发用于输血依赖型β-地中海贫血。爱科瑞思：注射用ACR246作用机制：5T4靶向ADC适应症：晚期实体瘤ADC2154是爱科瑞思研发的一款针对肿瘤起始细胞（TIC）的抗体偶联药物（ADC），靶向高表达于多种实体瘤的5T4。ADC2154结构采用全新结构的拓扑异构酶抑制剂为载荷和全新释放机制的连接子，具有循环系统稳定、靶向肿瘤组织和胞内释放的特点。该产品在本次获批临床，拟开发用于晚期实体瘤，包括但不限于食管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌。除了上述产品，还有其它1类新药获批临床试验。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些在研疗法后续进展顺利，早日惠及患者。聚焦前沿，群星璀璨！JPM大会期间于旧金山举行的“2024药明康德全球论坛”上，数千名行业人士齐聚现场，30多位行业领袖带来独家洞见。为了更多行业同仁能够跨越时空观看精彩内容，北京时间2月1日10:00-14:30，我们将提供“2024药明康德全球论坛”限时免费线上回放。产业大咖为何对2024年保持乐观？GLP-1激动剂的火热给我们带来了哪些启示？在癌症和更广泛的疾病领域，新兴疗法将如何重塑治疗格局？还有哪些技术和方向可能在新一年里迎来爆发？欢迎扫描结尾二维码查看完整议程并注册预约观看！▲本次论坛面向全球观众免费开放，长按识别上方二维码，即可申请观看。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved Jan 27，2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

细胞疗法免疫疗法疫苗信使RNA并购

100 项与 A-002 (eTheRNA) 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HPV16阳性实体瘤	临床申请批准	中国	南京奥罗生物科技有限公司	2024-01-24
头颈部肿瘤	临床前	比利时	eTheRNA immunotherapies NV	2020-12-01