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近日，普众发现医药科技（上海）有限公司1类新药「注射用AMT-676 」在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。据公开资料，AMT-676是普众发现研发的一款CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），其针对晚期实体瘤的1期临床研究已在澳大利亚启动。
普众发现是一家专注于ADC药物开发的临床阶段公司，拥有MabArray、T-Moiety两大技术平台，其中MabArray技术平台用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建First-in-Class靶标，其可以实现传统方法无法完成高分辨率抗原筛选，并识别高难度抗原如多次跨膜，特殊构象，糖蛋白等，一次性覆盖人类细胞表面膜蛋白（潜在药靶）~50%，推动细胞表面抗原识别抵达新境界。T-Moiety是一种高亲水性自裂解连接子修饰技术，用于开发ADC的新型Linker。T-Moiety连接子具有更优的“疏水屏蔽效应”与稳定性，可以大幅度提高ADC治疗效果，以及延长药物作用时间，且能够克服多重肿瘤耐药性，不增加毒副作用。
基于上述技术平台，普众发现已开发出多款创新ADC，如靶向FRα的AMT-151、靶向MUC18的AMT-253、靶向HER3的AMT-562、靶向CDH6的AMT-707/CUSP06、靶向CD44v9的AMT-116、靶向TF的AMT-754。
值得一提的是，普众发现对外达成两次授权：2022年6月，将AMT-707在大中华区以外的全球开发和商业化权利独家授权给昂阔医药；2024年8月，将AMT-754在大中华区以外的全球开发和商业化权利独家授权给Adcendo。
关于CDH17
CDH17，即钙黏蛋白17，最早于1994年由Dietmar等通过分子克隆技术从鼠肝细胞cDNA文库中分析得到，由于在小鼠仅表达于肝脏和小肠，故命名为肝肠钙黏蛋白。
人CDH17基因位于染色体8q22. 1，其结构与钙黏蛋白家族成员具有同源性，但又有其独特性：CDH17的胞外部分含有7个钙黏蛋白重复区域，而经典钙黏蛋白和桥粒钙黏蛋白为5个；CDH17氨基末端的细胞黏附识别区，决定细胞黏附特性的HAV序列由AAL序列代替；CDH17细胞质尾仅含有20个氨基酸残基，经典钙黏蛋白有150-160个。
CDH17作为多肽转运器和细胞粘附分子来维持上皮组织的完整性，但与经典钙粘蛋白的粘附机制不同，CDH17在不与其他细胞质成分相互作用的情况下仍能保持其粘合功能，而经典钙粘蛋白需要与α和β-钙粘蛋白复合。
CDH17主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达。在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达。研究发现，CDH17在不同肿瘤组织中的表达程度不同，而且其表达水平与患者预后和风险评估密切相关。
目前，CDH17在肿瘤中的作用机制还未完全阐明。研究发现：在在胃癌中，CDH17通过激活NF-κB 信号通路，诱导胃癌的发生和淋巴结转移；在结直肠癌组织中，CDH17处于低表达状态，使得肿瘤发生及进展时肿瘤细胞间的黏附减弱，导致结直肠癌细胞浸润和转移；在肝癌中，CDH17 mRNA过表达与肝癌的发生及侵袭密切相关，应用RNA干扰技术使CDH17基因沉默，发现Wnt/β-catenin信号通路失活，肿瘤生长受到抑制。
CDH17靶向药进展
CDH17被认为是消化道肿瘤药物研发的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已开发出多款新药，如ARB-101、ARB-102、ARB-202、ARB-001、BI-905711、CHM-2101、CHM-2301、TORL-3-600。其中ARB-101和ARB-102是Abele开发的CDH17靶向单抗。
ARB202是Abele开发的一款CDH17/CD3靶向双抗，其对CDH17和CD3独特的差异结合亲和力使其具有高特异性和细胞毒性，同时避免了T细胞的“脱靶”过度激活。
临床前数据显示：ARB202能有效增强T细胞与表达CDH17的胃肠道肿瘤细胞系之间的相互作用，从而导致T细胞的活化并释放IL-2，有效的产生肿瘤细胞杀伤，通过体内注射低剂量ARB202 抗体可以有效地抑制肿瘤的生长。
1a期研究的初步数据显示：ARB 202在血液循环中的耐受性Cmax高达150ng/ml，这表明在这些浓度下没有临床显著的脱靶T细胞活化。
BI905711是勃林格殷格翰开发的双特异性、四价治疗性抗体，可同时靶向促凋亡肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2（TRAILR2）和CDH17。TRAILR2与CDH17交联诱导CDH17依赖性TRAILR2聚集，在共表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中诱导激活选择性凋亡。
临床前研究显示：BI 905711在体外可诱导CDH17阳性肿瘤细胞凋亡，抑制pt来源的结直肠癌(CRC)异种移植物中的肿瘤生长，并且未观察到肝毒性。
CHM-2101是Chimeric Therapeutics开发一款第三代 CDH17靶向CAR-T疗法，具有CD28和4-1BB共刺激结构域。临床前研究显示：CHM-2101能够根除七种癌症模型中已形成的肿瘤，并且对正常组织没有毒性。
CHM-2301是Chimeric Therapeutics开发的一款CDH17靶向CAR-NK疗法，目前处于临床前研究阶段。
TORL-3-600是TORL BioTherapeutic开发的一款新型CDH17靶向ADC。临床前研究表明，TORL-3-600在CDH17阳性人结直肠癌模型中能诱导显著消退和肿瘤生长抑制，而且这些模型的反应在停止治疗后可持续长达九周。此外，本研究中测试的每种剂量在小鼠中均具有良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。
总结
作为消化道肿瘤药物研发的潜力靶点，相较Claudin 18.2、HER2等，CDH17靶点进展较慢，在研药物大多处于临床早期阶段。不过，在研CDH17靶向药类型比较丰富，涉及单抗、双抗、CAR-T、CAR-NK、ADC等。目前，布局CDH17靶点的企业还比较少，期待在药企的不懈坚持下，CDH17靶点可以早日取得重大突破。
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来源：CPHI制药在线
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