MEDI-547

摘要：抗体-药物偶联物（ADCs）代表了一类新型的癌症治疗药物。它们的设计包括一个针对肿瘤的特异性抗体、一个连接子和一个细胞毒性有效载荷。它们的设计目的是允许高度有效的细胞毒性药物特异性地靶向肿瘤细胞，同时避免对正常细胞的损害。已有报告称，ADC的任一组成部分都可能驱动常见的毒性。目前有50多个ADC正在进行积极的临床开发，另有约20个已被终止。在这篇综述中，分析了ADC的报告毒性，并详细探讨了它们的作用机制。讨论了减少毒性的方法，包括剂量策略和药物设计。对活跃和已终止药物报告的毒性很重要，以推动合理设计并提高未来ADC的治疗指数。 1.引言 抗体-药物偶联物（ADCs）是肿瘤治疗领域的新成员。目前，已有3种药物获得许可：吉妥单抗-奥佐加米辛（CMA-676, Mylotarg®），除了日本外，已在所有地区撤回；本妥昔单抗-维多汀（BV; SGN-35, Adcetris®）和阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛（T-DM1, Kadcyla®）。然而，ADC 开发领域正在迅速扩展，约有55种活跃的临床化合物，约20种已终止临床试验，还有更多在临床前阶段显示出前景。ADC 的设计旨在利用抗体靶标的特异性与化疗药物的细胞毒性，因此应表现出高度特异性和低毒性。这一理想在实践中难以实现，因为ADC反复诱发限制这些化合物治疗窗口或阻碍进一步临床开发的毒性。有许多ADC在早期临床前阶段显示出前景并短暂进入临床试验，但未能取得进展或突然终止。这些终止的原因多种多样，包括财务和战略原因，但也有一些可能因不可预见或不可接受的毒性而失败。重要的是，这些失败化合物的结果需要公开，以便ADC研究和开发不再重复过去的错误。 在这篇综述中，确定了35种活跃和已终止化合物的报告毒性，并全面评估了ADC的每个组成部分对所展示毒性的作用。正如预期的那样，有效载荷通常驱动毒性效应；然而，靶标和连接子可能决定毒性的器官特异性，这将在详细讨论。了解每个组成部分在ADC中的作用将有助于通过提高疗效和降低毒性来开发具有改善治疗指数的ADC。设计ADC的新技术正在推动下一代进入临床。随着ADC设计领域的发展，评估过去ADC的毒性将变得越来越重要，以便设计未来的ADC。 2.ADC设计 ADC由三个明确定义的组成部分组成：抗体、连接子和有效载荷，这些已经在 Sievers 等人的综述中进行了全面回顾。一个理想的ADC要实现最大疗效和最小毒性，需要适当组合这三个组成部分。 2.1.抗体 在毒性的背景下，抗体需要准确地高效地结合到肿瘤细胞上的抗原，同时避免正常细胞。因此，非常重要的是抗体结合到一个合适的靶标抗原，该抗原优先或仅在肿瘤细胞上表达。抗体可能不适用的原因包括不适当或低亲和力结合、肿瘤细胞上抗原表达不足或结合后缺乏内化。然而，一些ADC可能不需要内化就能释放有毒有效载荷。正如CEACAM5被认为不内化，Immunomedics 抗CEACAM5的 labetuzumab govitecan (IMMU-130) 可能在抗体结合后释放有效载荷，无需内化。CEACAM5 也是 SAR408701 的靶标，该药正在进行1期研究。 不适当的结合可能是由于靶标抗原在正常细胞上的表达或对 Fc 受体（FcR）或凝集素受体，如甘露糖受体的非特异性结合。此外，具有特定生物学效应的抗体如果非特异性或不适当地结合到正常细胞上的靶标抗原，可能会引起毒性效应，而与有效载荷的传递无关。事实上，MEDI-547，一种针对 EphA2 的 ADC，与 MMAE 结合，在非常低的剂量下表现出毒性，这可能表明是抗体介导的生物学效应而不是细胞毒性有效载荷的传递。 2.2.连接子 连接子化学对于及时从抗体释放有效载荷非常重要。像抗体一样，有效的连接子将通过确保准确释放有效载荷来提高ADC的治疗指数。虽然连接子本身似乎不会引起毒性，但连接子的稳定性对随后由有效载荷施加的毒性有相当大的影响。更稳定的连接子将以目标特异性方式释放其有效载荷，引起更特定的毒性，而不太稳定的连接子更有可能经历非特异性裂解，导致更广泛的毒性概况。增加连接子的空间位阻（例如，SPDB-DM4 连接子有效载荷结构）可以提高 ADC 在循环中的稳定性，目标是减少非特异性毒性。可裂解连接子主要通过各种机制在内体或溶酶体室中从有效载荷裂解，包括酸性降解（腙）；通过组织蛋白酶 B 裂解的蛋白酶裂解（二肽）；巯基-二硫交换反应（二硫键，碳酸盐）。相反，不可裂解连接子（MC 和 SMCC）需要完全的溶酶体蛋白水解抗体，生成带有带电赖氨酸或半胱氨酸的有毒有效载荷（表1）。 2.3.有效载荷 ADC中使用的有效载荷是高度有效的细胞毒素，对生存所需的关键细胞过程产生影响（表1）。大多数当前临床测试中的化合物使用 either maytansine derivatives (DM1/DM4) or auristatins (MMAE/MMAF)，它们都是微管抑制剂。这些通常通过在 G2/M 期引起细胞周期停滞，诱导正在有丝分裂的细胞凋亡。最近的工作表明，微管抑制剂也可能扰乱间期的非分裂细胞。这些发现为微管抑制剂如何对缓慢复制或非分裂的肿瘤细胞具有细胞毒性提供了解释。 ADC中使用的其他类别的细胞毒素包括 enediynes (calicheamicin), duocarmycin derivatives, pyrrolobenzo diazepines (PBDs) 和 indolinobenzodiazepines，所有这些针对 DNA 的小沟，以及 quinoline alkaloids (SN-38)，它抑制拓扑异构酶 I。 ADC中使用的大多数有效载荷非常有效，通常在皮摩尔范围内具有细胞毒性，这是必要的，因为只有非常少的量（<1%）的注射剂量的抗体定位到肿瘤。然而，正是这种效力驱动了 ADC 的毒性，导致大多数毒性被有效载荷的类别所表征。 2.4.考虑其他组成部分 ADCs 的结合过程导致具有多个药物-抗体比率的异质性构建物群体。事实上，第一个获得 FDA 批准的 ADC，吉妥单抗-奥佐加米辛，平均 DAR 为 2-3，但几乎一半的抗体没有药物附加。每个抗体结合的细胞毒素分子数量的变化可能对 ADC 的处置产生显著影响，对毒性有影响。 结合位点是目前正在进行的密集审查领域，随着对这种方式作为控制特定药代动力学（PK）概况的增加，人们越来越重视。将 ADC 工程化以在已知位点上包含每个抗体的特定数量的有效载荷分子，将产生一个同质的 ADC 群体，这可能导致更好的治疗窗口（增加疗效 vs. 降低毒性）。目前正在研究的 ADC 特异性结合技术包括使用工程化半胱氨酸、非天然氨基酸和添加硒代半胱氨酸、谷氨酰胺或醛标签。添加一个工程化半胱氨酸位点以产生工程化硫（THIOMAB）抗体结合物结果是每个抗体大约有 2 个药物的 ADC。有几种使用这种技术的 ADC 正在进行临床前测试。 唯一在临床中披露使用特异性结合技术的 ADC 是 SGN-CD33A 和 SGN-CD70A，它们使用工程化半胱氨酸将每个抗体特异性结合 2 个 PBD 二聚体。 随着 ADC 的发展，越来越明显的是，没有一个 ADC 的组成部分将驱动疗效或确实毒性。相反，每个都有一定的作用，肿瘤和靶标抗原的生物学也可能影响 ADC 的活性。提高 ADC 的治疗指数需要优化每个组成部分与其他部分的结合，以产生针对特定疾病适应症的最佳 ADC。 3.毒性机制 ADCs 的毒性可能由药物的任何组成部分介导。靶标抗原在正常细胞上的低水平表达可能导致特定的毒性，而连接子的早期裂解释放游离药物可能产生更广泛的毒性。ADC 可能通过 Fc 和甘露糖受体结合诱导毒性的其他方式。大多数 ADC 毒性被认为源自有效载荷。正常的快速分裂细胞因微管抑制剂而面临毒性风险，因为它们对快速增殖的细胞产生细胞毒性作用。通常受标准化疗和 ADCs 影响的正常细胞包括消化道内衬细胞，导致胃肠道症状；毛囊中的细胞，导致脱发；以及骨髓细胞，导致骨髓抑制。不同有效载荷发现了一些关键毒性（表2）。特别是，MMAE 诱导周围神经病变和中性粒细胞减少症；MMAF 与血小板减少症和眼部毒性相关；DM1 根据连接子和随后的代谢产物，导致胃肠道效应以及血小板减少症和中性粒细胞减少症；DM4 偶联的 ADCs 最常见的不良事件是眼部毒性；卡利霉素导致血小板减少症和肝功能障碍；来自 SN-38 偶联药物的早期迹象表明中性粒细胞减少症是一种常见的毒性。 ADCs 如何以及为什么会对不同细胞类型产生这些毒性，在试图最小化未来药物开发的毒性时具有相当大的兴趣，一些已知因素在下面进行了讨论。 3.1.血小板减少症 血小板减少症可能是由于血小板的增强破坏或减少产生引起的。它表现为增加的瘀伤和出血（牙龈和鼻出血），在严重情况下可能导致粘膜出血。ADCs 诱导的血小板减少症被认为是由于抑制巨核细胞分化和巨核细胞前体的凋亡。它是利用卡利霉素的 ADCs 的关键毒性，以及使用不可裂解连接子的强大微管作用剂。在 MMAF 和 DM1 结合的 ADCs 的情况下，毒性是通过毒性代谢产物 cys-mc-MMAF 或 lys-SMCC-DM1 分别介导的。在接受 MMAF ADCs AGS-16M8F,SGN-75,和 ABT-414,治疗的患者中，血小板减少症（所有等级）的报告分别为32%、26%和11%。在 SGN-75 试验中，没有累积效应随着重复周期。在 SGN-CD19A 的情况下，3级血小板减少症的发病率约为10%。血小板减少症对于含有卡利霉素的 ADCs 比含有 MMAF 的更为普遍。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中进行的 inotuzumab ozogamicin 的2期试验中，77%的患者经历了血小板减少症，其中53%为3级，并导致22%的患者停止治疗。恢复是可变的，但在大多数患者中，3个月后治疗后降低到1级或得到解决。同时，几乎所有（99%）接受吉妥单抗-奥佐加米辛治疗的急性髓性白血病（AML）患者都经历了3级血小板减少症，15%的患者经历了3级出血。来自 PF06647263 的首次人体研究的早期结果表明，33%的患者经历了血小板减少症。 此外，血小板减少症已报告为 DM1 结合物 ado-trastuzumab emtansine 和 lorvotuzumab mertansine。有趣的是，接受 ado-trastuzumab emtansine 治疗后血小板减少症的发病率在亚洲人中高于高加索人（分别为3级45%和12%）。Trastuzumab 和 ado-trastuzumab emtansine 已被证明可以结合巨核细胞前体上的 FcgRIIa，但只有 ado-trastuzumab emtansine 影响了血小板的产生，表明这种 ADC 诱导的血小板减少症是由于 DM1 或其代谢产物 lys-SMCC-DM1。相反，使用可裂解连接子的微管抑制剂，如 vc-PAB-MMAE 或二硫键连接的 DM4 结合物，血小板减少症在临床上并不特别重要。 3.2.中性粒细胞减少症 骨髓中微管功能在有丝分裂期间的干扰导致中性粒细胞减少症。降低的中性粒细胞计数增加了感染的发生率，包括发热性中性粒细胞减少症和败血症。这是利用 MMAE 的 ADCs 一致的毒性。人们认为这是由于血浆中缬氨酸瓜氨酸可裂解连接子的不稳定性或由于这些结合物中存在的高药物负载物种的快速清除，导致游离药物的系统释放，从而产生更广泛的毒性谱。积极分裂的造血细胞受到 MMAE 的影响，导致中性粒细胞减少症，这在很大程度上是可逆的，随着治疗周期之间中性粒细胞数量的改善而改善。中性粒细胞减少症已报告用于 BV、pinatuzumab vedotin、polatuzumab vedotin、glembatumumab vedotin 和 PSMA-ADC（表2）。 在靶标依赖性毒性中，CD33 特异性 ADCs 吉妥单抗-奥佐加米辛和 SGN-33A 也已知通过与髓系前体细胞表面的 CD33 结合诱导中性粒细胞减少症，而 AVE9633 未观察到骨髓抑制。 3.3.眼部毒性 已报告 ADCs 和各种靶标存在眼部毒性（表2）。最近对 ADCs 报告的眼部毒性的全面回顾强调了与 ADCs 相关的各种眼部事件，其中视力模糊、角膜炎、干眼和微囊性上皮损伤是最常报告的。存在明确的有效载荷关联，通常由包括 DM4 和 MMAF 的 ADCs 诱导眼部毒性。两者倾向于使用稳定的连接子：在 SPDB-DM4 的情况下是稳定的可裂解二硫键连接，在 mc-MMAF 的情况下是不可裂解的连接。SPDB-DM4 最终释放中性可扩散的代谢产物（DM4 和 S-甲基-DM4），这些代谢产物具有旁观者杀死邻近细胞的潜力，而 mc-MMAF 在细胞内产生半胱氨酸-mc-MMAF 作为带电活性代谢产物，没有旁观者效应。目前尚不清楚为什么眼睛对这些有效载荷的毒性特别敏感，但对于 MMAF 结合的 ADC，毒性可能与药物在细胞内的积累有关。相反，使用 MMAE 的 ADCs 很少描述眼部事件。 眼部毒性已被报告为 ABT-414（角膜沉积物）的剂量限制毒性（DLT）；AGS-16C3F；cantuzumab ravtansine（视力下降、角膜沉积物和角膜炎）；mirvetuximab soravtansine（点状角膜炎和视力模糊）；和 coltuximab ravtansine。SGN-75 的眼部毒性的中位发病时间为 44 天，随后多次给予 SGN-75。对于这次试验，眼部事件的发病率为 57%（3级，21%），导致 15% 的患者停止治疗。毒性包括干眼（30%）、角膜上皮病变（15%）、视力模糊（11%）和角膜炎（9%），并且是可逆的，中位解决时间为 79 天。预防性类固醇眼药水已成功用于减少 ABT-414 和 SGN-CD19A 的眼部事件的发生率，而 DM4 结合药物 SAR3419 和 IMGN853 的剂量调整已成功用于减少眼部毒性的发生率和严重程度（见下面关于剂量调整以最小化毒性的部分），并且向 SPDB 连接子添加硫酸基已在 IMGN853 中使用，作为减少眼部毒性的手段（专利号 US20120282282A1）。 许多驱动癌症生长的关键信号分子在眼部组织中表达，特别是表皮生长因子受体（EGFR）在角膜基底上皮细胞中表达，通过该受体的信号传导在许多眼部功能中很重要（例如，皮脂腺、毛囊、结膜、毛细血管）。针对 EGFR 的 ADCs 可能特别容易受到眼部毒性的影响；然而，两种处于临床开发中的 ADCs（AMG-595 和 ABT-414）旨在限制与野生型 EGFR 的结合，从而减少眼部毒性。AMG-595 特别结合 EGFR 的一种突变形式 EGFRvIII，这种形式由一些胶质母细胞瘤患者表达，并且不应该结合野生型 EGFR，这可能防止眼部事件。ABT-806，ADC ABT-414 中使用的抗体，结合到 EGFR 的一个表位，该表位只在激活的和肿瘤特异性的 EGFR 上暴露，不结合正常组织上的野生型 EGFR。36 ABT-414 通过 mc 连接子与 MMAF 结合，而 AMG-595 使用带有 SMCC 连接子的 DM1。ABT-414 的初步结果表明，眼部干扰确实是这种化合物的重要毒性，有 89% 的患者报告眼部事件，这似乎比已报告的其他 MMAF 结合的 ADCs 更多（见上文），但由于报告的差异和小数量的结果，很难得出明确的结论。 AMG-595 的毒性尚未报告。这两种化合物在临床测试中的头对头比较将确定是否针对这种突变会减少毒性，特别是与 EGFR 野生型 ADCs 相关的眼部毒性。 3.4.周围神经病变 肢体麻木和刺痛，蔓延引起刺痛和肌无力，是周围神经病变的特征。这主要见于微管抑制剂药物，如 auristatins 和 maytansinoid 衍生物（表2），以及 taxanes 和 vinca alkaloids。虽然这些药物通常对高度增殖的细胞有效，但成年神经元不积极分裂，但微管在神经元的存活和功能中起着重要作用，通过介导从细胞体到远端突触的蛋白质的主动运输。周围神经病变被认为是由于间期微管功能的破坏而发生的。它特别与具有蛋白酶可裂解连接子（例如，缬氨酸瓜氨酸）的 MMAE 结合物相关。可裂解连接子比其他连接子不稳定，允许游离药物系统释放。 在用 BV 治疗的患者中广泛报告周围神经病变，影响高达 50% 的患者，但 polatuzumab vedotin 和 glembatumumab vedotin 的发生率较低，分别影响 9% 和 4% 的患者。对于 BV，周围神经病变的发生率是累积的，任何级别周围神经病变的中位发病时间超过 12 周。2 和 3 级神经病变的发病时间分别为 27 周和 38 周。周围神经病变导致 10% 的患者减少剂量，13% 延迟剂量，9% 的患者停药。大多数患者的周围神经病变有解决或改善；然而，只有 50% 的患者注意到完全解决。 3.5.皮肤毒性 EGFR 信号通路和受体酪氨酸激酶在表皮细胞的正常功能中很重要。因此，针对这些途径的 ADCs 可能会表现出更高的皮肤毒性发生率，例如 bivatuzumab mertansine，由于正常角质形成细胞上 CD44v6 的表达，它引起了非常严重的皮肤毒性。这种 ADC 针对 CD44v6，它在各种实体瘤中表达，并正在进行头颈鳞状细胞癌和转移性乳腺癌的临床测试。在猕猴的临床前测试中，由于正常角质形成细胞上 CD44v6 的表达，显示了可逆的皮肤毒性。根据临床前数据，预计在临床上会有轻度至中度的皮肤毒性，并且在大多数患者中都有体验；然而，在剂量递增中，一名患者在 140 mg/m2（低于平行研究中确定的 MTD）发展为 4 级表皮坏死，并随后死亡。在这种情况下，人类角质形成细胞上 CD44v6 的表达导致 bivatuzumab mertansine 非常有效的靶向细胞毒性，但目标是不恰当的，导致不可接受的毒性。这突出了在引入临床之前需要彻底评估靶标抗原在正常表达的要求。 3.6.对内皮细胞的毒性 MEDI-547，一种潜在的实体瘤治疗候选药物，针对 EphA2，即受体酪氨酸激酶家族的成员。该抗体在体外与包括大鼠、小鼠和猕猴在内的各种物种的 EphA2 发生交叉反应。第一个人体研究从 0.08 mg/kg 的剂量开始，这比大鼠和猕猴预测的最高非严重毒性剂量低十倍。然而，在人类中，这个剂量超过了最大耐受剂量，接受治疗的患者出现了过度出血、出血和鼻出血。这种意外的毒性被认为是由 ADC 的抗体部分引起的，而不是 auristatin 有效载荷。这表明有时从动物研究预测的毒性水平与人类患者观察到的水平不同，并强调了继续开发合适的动物研究的必要性，这可能更准确地预测人类反应。 3.7.胃肠道 大多数患者在化疗后会经历胃肠道毒性。恶心和呕吐可能影响超过 90% 的患者，特别是那些接受顺铂、环磷酰胺或达卡巴嗪治疗的患者，即使在预防性抗呕吐药物存在的情况下，仍有 20% 的患者出现症状。大多数 ADCs 也会诱发胃肠道毒性，但它们大多是 1 或 2 级的严重程度。胃肠道毒性，包括恶心、呕吐、腹泻和便秘，最常报告用于 MMAE、卡利霉素和 DM1 结合的 ADCs（表2）。ADCs 诱发胃肠道毒性的机制尚未探讨，但可能源于微管抑制剂对胃肠道内快速增殖细胞的非特异性效应。有各种机制被认为会诱发化疗毒性，但 ADCs 诱发这种毒性的机制尚未确定。 值得注意的是，大约 30% 的接受伊立替康单药治疗的患者会出现腹泻，而来自 SN-38 结合的 ADCs 的早期迹象表明，它们的腹泻发生率比伊立替康显著降低（表3），可能表明 ADC 在胃肠道的分布比裸小分子细胞毒素低。 3.8.肝脏异常，包括肝窦阻塞症 当对肝脏窦状内皮细胞的有毒损伤导致内皮细胞脱落时，就会发生肝窦阻塞症。这些细胞随后栓塞至肝静脉，并导致小静脉纤维化，导致肝充血和无法清除毒素或其他废物。它已被报告为 inotuzumab ozogamicin 和 gemtuzumab ozogamicin,的毒性。其他报告肝转氨酶升高的化合物包括 cantuzumab mertansine、AVE963330 和 bivatuzumab mertansine.已提出这种效应是通过表达在肝脏窦状细胞上的甘露糖受体的 ADCs 摄取介导的。 4.临床前毒性 许多处于临床和临床前阶段的 ADCs 的抗体并不与小鼠或大鼠发生交叉反应，这阻碍了对“靶向”毒性的评估，并且只允许在这些物种中观察到非特异性、抗原无关的效应。对小鼠进行毒性评估可能对不太稳定的 ADCs 有用，但随着更具体、更稳定的 ADCs 开始进入临床，将需要更好地了解动物毒性，并且可能需要更好的临床前模型。 关于耐受性/毒性研究的最佳信息可能来自非人类灵长类动物模型，特别是猕猴，尽管这些模型在预测人类的毒性方面并不准确，例如 MEDI-547、bivatuzumab mertansine（如上所述）。阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛的第一个1期临床研究的起始剂量是通过猕猴研究确定的。这些毒理学研究发现了坐骨神经的微观轴突变性，这表明周围神经病变将是剂量限制毒性（DLT）。预计人类和猕猴胶质细胞以及周围神经纺锤细胞上低水平的 HER2 表达将驱动这种毒性。然而，在患者中观察到的 DLT 是血小板减少症，在动物模型中很少见。这被认为是一种抗原无关效应，因为阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛和使用相同连接子-有效载荷（SMCC-DM1）的 ADC 随后在体外被证明会干扰巨核细胞成熟。 5.ADCs 与标准治疗的毒性比较 标准化疗方案的疗效和耐受性都是剂量依赖性的，即，可能通过更高剂量实现更好的疗效，但毒性风险也会增加。由于 ADCs 的靶向特性，它们的耐受性可能与临床结果无关。因此，重要的是确保 ADCs 的毒性比标准治疗更不致残。目前有许多试验正在进行中，将目前批准的药物方案与 ADCs 进行比较，但这些试验的大多数尚未报告结果。随着这些研究的成熟，将 ADCs 的毒性与标准治疗进行比较将变得重要。目前，可以将阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛、ino-阿霉素-奥佐加米辛和 glembatumumab vedotin 的毒性与对照组进行比较。对照组可能包含与 ADCs 相同或不同的机制的药物。像许多 ADCs 一样，紫杉醇类药物（例如多西他赛）和长春花生物碱（例如长春新碱）是微管抑制剂，因此具有类似的类别效应毒性。其他类别的化疗药物，如酪氨酸激酶抑制剂（例如拉帕替尼）、核苷类似物（例如吉西他滨）和烷化剂（例如苯达莫司汀）每种都有自己的关键毒性，可能比研究中的 ADC 更或更少致残。阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛诱导了更多的血小板减少症和 AST 升高，但比其他方案包括曲妥珠单抗加多西他赛或拉帕替尼加卡培他滨的中性粒细胞减少症和腹泻更低（表4）。 Inotuzumab ozogamicin（抗 CD22-卡利霉素 ADC）在 INO-VATE ALL 研究中报告的急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者的肝窦阻塞症发生率高于强化化疗（分别为 15% 和 1%）。这项试验显示出比对照组显著更好的反应。在一项针对复发/难治性 NHL 患者的3期试验中，ino-阿霉素-奥佐加米辛与更高发病率的血小板减少症相关，但与苯达莫司汀或吉西他滨的对照组相比，中性粒细胞减少症的发病率较低。这项研究因在这些主要难治性 NHL 患者中的无效性而终止。 在 Emerge 试验中，严重预处理的乳腺癌患者接受了 glembatumumab vedotin 或研究者选择的治疗，后者包括 eribulin（nD15）、ixabepilone（nD7）、gemcitabine（nD5）、vinorelbine（nD5）、doxorubicin（nD3）或与白蛋白结合的紫杉醇（nD2）。接受 glembatumumab vedotin 治疗的患者经历的血小板减少症（4%）、中性粒细胞减少症（29%）和白细胞减少症（10%）低于研究者选择的（分别为 15%、44% 和 27%）。相反，glembatumumab vedotin 治疗的皮疹发生率为 47%，而对照组为 2%，周围神经病变的发生率几乎是研究者选择的两倍（23% 对比 12%）。 在一项针对霍奇金淋巴瘤前线治疗的 BV 结合研究中，患者接受了包含多柔比星、博来霉素、长春新碱和氮烯咪胺（ABVD）加上 BV 或修改方案的多柔比星、长春新碱和氮烯咪胺（AVD）加上 BV 的标准方案。接受 BV 加 ABVD 的患者经历了不可接受的肺毒性效应（44% 的患者），这比单独使用 ABVD 通常看到的比率高。博来霉素以其对肺部的不良影响而闻名，将 BV 添加到含有博来霉素的 ABVD 方案中增强了这种效应。从 BV 组中去除博来霉素消除了肺部效应，并没有减少完全反应的数量。目前有一项新试验正在进行，比较 BV 加 AVD 与单独 ABVD。 SN-38 是伊立替康的活性代谢产物，可以对使用 SN-38 有效载荷的 ADCs（labetuzumab govitecan 和 sacituzumab govitecan）与伊立替康单药治疗的毒性进行直接比较。最显著的区别是，与单药治疗相比，接受 ADCs 的患者经历的腹泻减少（表3）。 尽管这些研究规模较小，但这一研究组表明 ADCs 的毒性表现出一些限制性分布，而不是与对照组看到的总体细胞毒性。然而，仍然清楚的是，在迄今为止开发的 ADCs 中，主要毒性是由有效载荷代谢产物驱动的，表明 ADCs 的非特异性。下一代 ADCs，具有更好的靶向抗体、更稳定的连接子，并对最终有毒代谢产物的化学性质给予关注，希望能够显示出更少的有效载荷特异性毒性。相反，毒性可能更具有器官或细胞类型特异性，可以预测，并且在必要时，可以通过预防性护理进行管理。 6.调整剂量以尽量减少毒性 药代动力学（PK）的评估对于在最小化毒性的同时优化药物的疗效非常重要。IMGN853 和 SAR3419 都有较窄的治疗窗口，但有效的剂量调整降低了高峰血浆浓度并最小化了毒性。IMGN853（mirvetuximab soravtansine）是一种靶向叶酸受体α（FRα）的 ADC，通过磺酸-SPDB 连接子与 DM4 结合，目前正在进行针对 FRαC 铂耐药卵巢癌患者的1期临床研究。使用全体重来确定剂量的早期测试显示，与 mirvetuximab soravtansine 的高早期暴露水平相关的高度可逆的眼部毒性。在较低剂量下观察到临床效益，眼部毒性的发生率较低。基于调整后的理想体重计算的剂量调整减少了血浆浓度的变异性，并将它们保持在眼部毒性的阈值以下。由于这种剂量调整，1期剂量扩展队列继续进行，有早期迹象表明在严重预处理的 FRαC 铂耐药卵巢癌中具有临床效益，总响应率（ORR）为 40%。 另一种为限制毒性而进行剂量调整以最大化抗肿瘤效果的药物是 SAR3419（coltuximab ravtansine）。这是一种靶向 CD19 的 ADC，使用 DM4/SPDB 有效载荷/连接子组合。最初的1期研究每3周（q3w）剂量一次，实现了 22% 的 ORR，并通过增加剂量频率同时减少剂量来尝试提高这一比例。每周一次的 coltuximab ravtansine 给药导致药物累积，由于半衰期长 7 天和清除缓慢，这反过来又导致在第 7 或第 8 周晚发性（3级）周围神经毒性的发展。通过在最初每周一次给药 4 周后，将剂量减少到每2周一次，维持了血浆浓度在稳定水平。这种最佳剂量计划与每周给药相比，减少了神经系统和眼部毒性的发生率，并将 ORR 提高到 33%，与 q3w 给药相比。 吉妥单抗-奥佐加米辛被批准用于首次复发的 CD33 阳性 AML 患者，他们不是其他治疗的候选者。推荐剂量是两次输注，每次 9 mg/m2 吉妥单抗-奥佐加米辛，间隔至少 2 周。接受此剂量药物的患者经历的关键毒性包括血小板减少症（99%）和中性粒细胞减少症（97%），通常持续时间较长。肝脏事件很常见，有 23% 的患者出现 3 级或 4 级高胆红素血症，17% 的患者有 3 级或 4 级丙氨酸转氨酶或天门冬氨酸转氨酶水平升高。26 还有很高的肝窦阻塞症发生率，特别是在接受吉妥单抗-奥佐加米辛治疗后接受造血干细胞移植的患者中。26 最近，对吉妥单抗-奥佐加米辛的分次剂量进行了研究，以便患者接受 9 mg/m2 分为 3 次剂量的 3 mg/m2，分别在第 1、4 和 7 天。65 这种剂量调整导致血小板减少症的发生率降低，肝功能异常指标减少。对吉妥单抗-奥佐加米辛和 inotuzumab ozogamicin 的 PK 分析表明，毒性是由峰值血浆浓度驱动的，而疗效是由 AUC 驱动的。因此，减少剂量将降低峰值血浆浓度并减少毒性，而更频繁的给药将允许更长时间的药物暴露，以维持疗效。 总体而言，研究结果表明，通过剂量调整来优化血浆浓度，从而增加 ADCs 的治疗窗口，并在限制毒性的同时增强临床效益。在1期之后，继续监测患者的 PK 概况将对管理在试验扩展期间观察到的毒性非常重要。 7.降低毒性的药物修改 Agensys, Inc.，Astellas Pharma Inc. 的子公司，已开发 AGS-16M8F 和 AGS-16C3F 用于治疗肾细胞癌。这些是完全人 IgG2k 抗 ENPP3 抗体，通过 mc 连接子与 MMAF 结合。AGS-16C3F 在中国仓鼠卵巢细胞中产生，与杂交瘤衍生的 AGS-16M8F 相比，允许增加生产。在临床前测试中，它们显示出类似的 PK 和毒理学概况，但1期研究确实显示出一些差异。在最初的1期研究中，使用 AGS-16M8F，4.8 mg/kg 未达到 MTD，但有显著的眼部毒性，导致 3/8 的受试者停止治疗。然而，4.8 mg/kg 超过了 AGS-16C3F 的 MTD，导致降低剂量以找到 1.8 mg/kg 的 MTD。AGS-16C3F 报告的副作用是疲劳和血小板减少症。由于观察到疾病控制，AGS-16C3F 正在继续进行临床试验。给予任一种药物的患者血小板减少症的发生率相似，这可能表明诱导眼部毒性和血小板减少症的机制不同。这两种化合物的毒性差异令人惊讶，因为临床前结果发现 AGS-16M8F 和 AGS-16C3F 的抗体结合、细胞毒性和肿瘤大小减少相似。尚不清楚为什么这些化合物有不同的 MTDs，但可能是由于蛋白质糖基化的差异。差异表明制造过程以及 ADC 的每个组成部分在驱动毒性方面的作用。这是一个需要进一步调查的领域。 Cantuzumab mertansine（Can M）和 cantuzumab ravtansine（Can R）是两种靶向 CanAg 的 ADC，CanAg 在结肠和胰腺肿瘤上过度表达。它们在有效载荷和连接子组合上有所不同。虽然 Can M 有一个相对不稳定的二硫键连接在 SPP 连接子和 DM1 之间，但 Can R 有一个更受阻碍的、相对稳定的二硫键，通过将 DM4 连接到 SPDB 形成。这两种药物有不同的毒性概况；在 Can M 的情况下是转氨酶升高，而在 Can R 的情况下是眼部毒性。转氨酶升高的发生率在有肝转移的患者中最高，表明对正常肝细胞的旁观者效应。两种化合物都没有超过1期，可能是由于它们的抗肿瘤效果最小。 8.在不同疾病类型中的不同毒性 在不同疾病类型中使用相同药物可能出现不同的毒性。在 polatuzumab vedotin 的剂量递增过程中，CLL（慢性淋巴细胞性白血病）患者的剂量限制毒性（DLTs）出现在比 NHL（非霍奇金淋巴瘤）低得多的剂量下。NHL 的最大耐受剂量（MTD）定义为 2.4 mg/kg，但在 5 位接受 1.8 mg/kg 治疗的 CLL 患者中，有 2 位经历了 4 级中性粒细胞减少症和 4 级真菌感染的 DLTs。这导致 CLL 的 MTD 为 1.0 mg/kg，低于所需的临床效益水平。对 PK 概况的分析显示，与 NHL 相比，CLL 患者的暴露量更低，清除速度更快，这与由于 CLL 中循环 B 细胞数量更多而导致的靶标介导清除一致。 在一项针对 43 名黑色素瘤患者使用 glembatumumab vedotin（CDX-011）的研究中，皮疹作为不良事件的发生率是 74%，在 30% 的患者中这是 3 级或更高严重程度，影响了超过 50% 的体表面积，而乳腺癌患者的发生率为 47%，只有 4% 为 3 级。研究发现，皮疹的发生率与黑色素瘤患者的改善 ORR（客观响应率）和无进展生存期以及乳腺癌患者总体生存期的改善相关。黑色素瘤患者还经历了更高水平的瘙痒（63%）和脱发（65%），而乳腺癌患者分别为（21% 和 25%）。两组患者的血液学不良事件的发生率相似，大约 30% 的患者经历了中性粒细胞减少症（其中 20% 为 3 级）和 5% 的患者经历了血小板减少症。 来自 sacituzumab govitecan（IMMU-132）的早期报告表明，不同的患者群体中中性粒细胞减少症的发生率可能存在差异，三阴性乳腺癌患者中有 30%，胃肠道癌症患者中有 24%，肺癌患者中有 18% 报告了中性粒细胞减少症。由于患者数量较少，现在下结论这些是真正的差异性毒性可能为时过早，随着每个疾病群体中更多患者的加入，需要进一步监测。 9.ADCs 的未来，临床前证据 减少 ADC 的 DAR（药物-抗体比率）异质性可能会导致更好的临床概况，无论是在疗效还是毒性方面。目前大多数正在进行临床测试的 ADC 是不同 DAR 的化合物的异质混合物，通常范围是每个抗体 0-8 个药物。多种 ADC 变体可能导致广泛的 PK 值，这可能限制治疗窗口。 设计 ADC 的新技术，能够生产每个抗体具有特定数量药物的化合物，可能会产生具有更好治疗指数的 ADC。例如，对一系列传统结合的 CD30-MMAE ADCs 的研究表明，DAR 为 2、4 或 8，DAR 8 在小鼠研究中比 DAR 4 或 2 更快地被清除，治疗指数更低。通过位点特异性结合或改进连接子设计，可能通过减少高 DAR ADCs 的疏水性，从而增加药物在体内的暴露量，提高 ADCs 的治疗指数。 有几种潜在的方法可以位点特异性结合 ADC，包括用半胱氨酸（THIOMAB）或非天然氨基酸替换氨基酸，以及使用细菌转谷氨酰胺酶进行酶促结合。使用 THIOMAB 技术，通过将重链丙氨酸 114 替换为半胱氨酸，产生了一个平均 DAR 为 1.6 的 THIOMAB 药物结合物（TDC），相比之下，原始抗 MUC16 ADC 的 DAR 为 3.5。在小鼠异种移植模型中，TDC 显示出优于原始 MUC16 ADC 的体内效果和耐受性，肝脏和骨髓毒性较低。使用细菌转谷氨酰胺酶方法将 cAC10（与 BV 中的抗体相同）与 MMAE 结合，产生一个 DAR 为 4 的均一 ADC。在大鼠中，这种新的 ADC 显示出比 BV 更好的肿瘤摄取，并且在肝脏和脾脏中的非靶向摄取更低，这允许更高的最大耐受剂量。 第一个公开披露的正在进行临床开发的位点特异性 ADC 是 SGN-33A，这是一种靶向 CD33 的 ADC，它使用位点特异性工程化半胱氨酸稳定地连接到 PBD 二聚体。这产生了每个抗体有 2 个 PBD 二聚体的 ADC。已经报告的初始毒性包括中性粒细胞减少症（表 2）。SGN-70A 也使用了这项技术，但毒性尚未报告。 10.结论 这篇综述表明，对于大多数化合物而言，毒性是由有效载荷和最终代谢产物的性质驱动的。有一些特定的例子是靶标介导的毒性。了解 ADC 的不同部分在药物毒性中所起的作用（除了对疗效所需的作用），将有助于设计具有更好安全概况的候选药物。在可行的情况下，讨论了与其他治疗选择的比较。进入 3 期测试的化合物（BV、ino-阿霉素-奥佐加米辛、阿多-曲妥珠单抗-埃姆坦辛和 glembatumumab vedotin）确实比标准治疗的毒性更少。然而，大多数 ADC 处于 1 期临床测试中，其中一些报告的毒性是无法管理的，可能会导致它们无法进展。随着该领域扩展到包括具有特定 DARs 的更合理设计的 ADC，监测毒性将变得重要，以确保药物的改进靶向将提高治疗指数。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

截至目前，关于ADC在实体瘤中的毒副作用及防范措施，已知如下：①ADC的适应症正在迅速扩大，逐渐从晚期阶段转向早期阶段，从单一疗法转向联合策略。②大多数ADC的毒性特征与其有效载荷的细胞毒性相似。③某些ADC也可以观察到非常规和潜在的危及生命的毒性，需要对这些事件有更多的了解，并优化诊断和管理实践。④业界正在寻求多种药理学修饰策略以试图改善ADC的耐受性，包括抗体部分，接头和/或细胞毒性有效载荷的分子改变。⑤在随机试验中探索不同剂量以及研究适应反应的剂量策略可以优化ADC的使用，这可以最大限度地提高其对每种适应症的治疗价值。⑥目前正在进行广泛的努力，以确定接受ADC治疗的患者的毒性生物标志物，并开发能够预测和/或早期发现毒性的诊断工具。  01  已获批实体瘤ADC：结构、主要毒性、原因解读到目前为止，FDA和EMA已批准六种ADC药物用于实体瘤患者。下图描述了每种ADC的组成（就靶向抗原，单克隆抗体类型，有效载荷和接头而言）、目前批准的适应症、每种药物观察到的最常见毒性（如图1和表1）。每个ADC的不良反应特征通常是靶向和脱靶效应的混合，后者通常决定最大耐受剂量。在许多ADC中不同程度地观察到的常见不良反应包括疲劳，脱发，血细胞减少和胃肠道紊乱。 图1：目前获批于实体瘤的ADC结构和主要毒性（图注：CINV，化疗引起的恶心和呕吐；GGFG，Gly-Gly-Phe-Gly；DAR，药物与抗体的比例；DXd，deruxtecan；ILD，间质性肺病；MCC，马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸酯；MMAE，单甲基auristatin E；TOPO1，拓扑异构酶1；Trop2，滋养层细胞表面抗原2；VCit，缬氨酸瓜氨酸。）表1 ：FDA批准的ADC在实体瘤患者中的毒性（表注：ADC，抗体-药物偶联物；AE，不良事件；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸转氨酶；DXd，deruxtecan；FRα，叶酸受体-α；GGFG，Gly-Gly-Phe-Gly；HR，激素受体；ILD，间质性肺病；MCC，马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸酯；MMAE，单甲基auristatin E；NSCLC，非小细胞肺癌；TNBC，三阴性乳腺癌；Trop2，滋养层细胞表面抗原2。a仅批准。b包括三例与治疗相关的死亡。c. Data仅在会议摘要中提供。）鉴于分子量较大，ADC通常通过静脉注射给药。体内实验的数据表明，这种给药途径可能与某些ADC的活性降低和严重的皮肤毒性有关。注射后，理想地ADC应当在循环中保持完整，并且仅在靶向肿瘤细胞内或附近释放其细胞毒性有效载荷。ADC结构的微小改变通常会导致药物的药代动力学和/或药效学特征发生巨大变化（表2）。注射后，ADC通常作为完整ADC（>组成的90%），未结合药物（或药物接头）和解离抗体的动态混合物在血流中循环。从循环中，ADC逐渐扩散到身体组织的间质空间，最终到达靶向肿瘤细胞，估计实体瘤的比例约为0.1%。一旦ADC到达肿瘤微环境（TME），通常认为它会结合癌细胞表面表达的靶抗原，在内体内发生内化，并通过溶酶体中的化学或酶促裂解释放有效载荷，最终导致坏死或凋亡，这取决于有效载荷的作用机制和靶位点达到的浓度。更疏水的有效载荷（例如单甲基auristatin E（MMAE）和exatecan衍生物）能够在细胞内与抗体解偶联后扩散到靶细胞之外，从而对抗原阴性细胞产生“旁观者杀伤”作用，可以增强某些ADC的抗肿瘤活性。这种效应也构成毒性的决定因素：释放的有效载荷也可以通过被动扩散或转运蛋白介导的摄取进入相邻的非恶性细胞，可能导致脱靶细胞毒性。除了传统上公认的肿瘤细胞内靶向有效载荷释放机制之外，某些ADC不需要抗原参与和内化就能释放细胞毒性有效载荷。例如，sacituzumab-govitecan被证明可以在TME内细胞外释放其SN-38有效载荷，这种机制可能解释了这种和其他ADC的活性和毒性。表2 ：ADC毒性的药理学决定因素如上所述，ADC的大多数部分不到达肿瘤细胞，并且通过特异性和非特异性机制的组合逐渐降解，然后消除，包括靶介导的清除，Fcγ受体（FcγR）介导的摄取和/或位于各种组织中的巨噬细胞的胞饮作用。重要的是，在进行降解和排泄之前，利用巯基马来酰亚胺化学物质（占大多数批准的ADC）从ADC释放的有效载荷-连接子复合物可以与血清白蛋白的游离半胱氨酸残基反应，从而产生长寿命的白蛋白-连接子-有效载荷加合物。  02  谈一谈ADC的毒性（从结构入手）ADC具有模块化的结构，对其任何关键组件的微小修改都可能导致临床特征的重大变化（图2）。在本节中将剖析每个ADC成分的相对贡献，以及患者特征在所观察到的毒性类型和严重程度中的作用。 图2:ADC毒性的决定因素（图注：Cit，瓜氨酸；谷胱甘肽；MMAE，单甲基auristatin E；MMAF，单甲基auristatin F；Trop2，滋养层细胞表面抗原2。高度稳定的接头与某些不良反应的发生率增加有关，包括眼部毒性，神经毒性或肝毒性，具体取决于特定的药物。）2.1 有效载荷根据ADC开发背后的基本原理，预期靶向抗原将确定药物的毒性特征。但是临床经验表明，与ADC相关的大多数不良事件在频谱、发生率和严重程度上与有效载荷主干相似，并且共享相同有效载荷的不同ADC通常具有相似的毒性特征，而不管目标抗原的差异如何。这些毒性可以大致分为与抗体靶向的抗原无关的脱靶，脱瘤效应，以及由抗体与位于非恶性组织中的同源抗原结合产生的靶向，脱瘤效应。脱靶，肿瘤外毒性在大多数ADC的毒性特征中占主导地位，通常导致类似有效载荷的不良反应特征。ADC的脱靶，肿瘤外毒性的关键机制被认为至少部分与体循环中有效载荷的过早解偶联有关，这导致游离细胞毒性有效载荷扩散到肿瘤外区室。这种有效载荷通常是亲脂性分子，能够渗透质膜并进入非靶向非恶性细胞。如前所述，部分有效载荷也可能与血清白蛋白和其他含有巯基的循环血浆蛋白结合，这可以增加有效载荷-接头复合物的半衰期，并可能导致有效载荷沉积在非恶性组织中。除了荷载从ADC中解离的机制外，还有其他机制被认为介导非恶性细胞对细胞毒性荷载的暴露，包括非特异性内吞作用，在非恶性细胞内完整ADC的内吞作用；以及靶外、受体介导的摄取作用，这是由抗体骨干的Fc区与免疫细胞表达的Fc受体相互作用引起的。后一种机制可能与高度稳定的ADC更相关，这些ADC与荷载的过早解离和释放进入循环有限相关，因此更有可能将完整的ADC遇到非恶性组织。无论机制如何，非恶性细胞对有效载荷的脱靶暴露程度最终决定了药剂的耐受性，使得有效载荷的选择成为任何ADC设计中的关键决策。2.2 链接子如上所述，在接受ADC的患者中导致脱靶毒性的主要机制可能与从缀合物释放有效载荷的时间和定位有关。这些特征在很大程度上取决于接头的稳定性和药理结构，因此可能对ADC的毒性特征产生重大影响。理想的接头足够稳定以将有效载荷递送至预期部位，但也足够不稳定以在肿瘤内或肿瘤附近释放有效量的有效载荷。一般来说，不太稳定的接头导致游离有效载荷较早释放到循环中，细胞毒素峰值浓度较高，典型的化疗相关毒性（如血细胞减少症，脱发和/或胃肠道毒性）增加。更稳定的接头可以导致完整ADC的长时间循环，有效载荷稍后释放。这方面可能解释了某些高度稳定的ADC的特殊毒性特征，其中一些已被发现具有有限的化疗相关毒性，但眼部毒性的发生率出乎意料地高。这些发现表明，在试图确定ADC稳定性时应保持平衡，ADC有效载荷的过度释放和保留都可能导致意外的毒性。除了接头稳定性之外，用于将有效载荷与抗体连接的特定化学物质以及药物与抗体的比率（DAR）都可能对ADC的毒性特征产生影响。2.3 抗体ADC的大部分毒性由接头-有效载荷复合物决定，但是尽管是具有相同有效载荷和接头的ADC，由于靶向，非肿瘤毒性，其不良反应也可能有很大差异。这些事件与特定靶标的参与或有效载荷在表达ADC靶标的非恶性组织中的积累有关，因此根据靶抗原而变化很大。在某些情况下，靶向毒性可能主导ADC的安全性：基于EphA2靶向MMAF的ADC MEDI-547就是这种情况，即使在低剂量下，它也与危及生命的出血和凝血事件有关，这可能与EphA2的靶向参与有关，EphA2是一种与新血管生成有关的受体。为了最大程度地降低这种靶向毒性的风险，需要仔细选择ADC靶标，优先推荐肿瘤细胞（理想高表达）和非恶性细胞（理想低表达或不表达）之间表达的抗原。总体而言，尽管抗体相关毒性通常不会主导ADC的不良反应，但已经观察到几种严重的靶向，肿瘤外毒性或抗体Fc部分介导的毒性。这些观察结果突出了这些化合物作用机制的复杂性以及每个ADC组分与耐受性概况的相关性。2.4 患者相关因素除了在各种ADC中观察到的毒性特征的差异之外，在接受相同ADC的不同患者中发生的不良反应的频谱和等级中也存在相关程度的异质性。多种与患者相关的因素可能会影响这些药物的药代动力学和药效学，包括基线器官功能，合并症的存在，参与ADC代谢或其分解代谢的酶的多态性等。最后，已发现种族会影响ADC代谢：例如，与其他国家的患者相比，日本种族患者的平均血清T-DXd浓度增加了20%，这一发现可能解释了在该患者人群中观察到的ILD发生率较高。  03  与联合用药策略相关的不良反应ADC为联合策略提供了多种机会，目的是实现加性或协同抗肿瘤活性。然而，这些组合还存在增加方案毒性的风险，这可能是由于重叠的不良反应或意外的协同作用。在本节中，我们概括了与不同类别的抗癌剂一起施用的ADC组合的可用毒性数据（表3和表4）。3.1 ADC联合化疗结合不同类型的化疗是克服耐药性和提高治疗效果的既定方法。然而，将ADC与化疗相结合会带来一些与重叠毒性相关的挑战。大多数试验的数据似乎表明，当ADC与传统化疗相结合时，毒性增加不可忽略，这可能是由于ADC有效载荷的脱靶、肿瘤外效应导致的重叠毒性。表3 ：ADC联合化疗在实体瘤患者中的毒性观察（表注：5-FU，5-氟尿嘧啶；ADC，抗体-药物偶联物；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸转氨酶；Dato DXd，datopotamab deruxtecan；DLT，剂量限制性毒性；ILD，间质性肺病；LABC，局部晚期乳腺癌；MBC，转移性乳腺癌；NSCLC，非小细胞肺癌；NR，未报告；T-DM1， ematansine；T-DXd，曲妥珠单抗-德鲁替康。）3.2 ADC联合内分泌治疗内分泌治疗是一种常见的治疗策略，其总体目标是通过阻断激素产生或激素促进肿瘤细胞生长的能力来抑制激素依赖性癌症的生长。这种药剂通常耐受性良好，并且频繁给药于患有乳腺癌或前列腺癌的患者。总的来说，ADC与内分泌治疗相联合似乎与毒性增加无关。3.3 ADC与免疫疗法相结合ADC与化疗具有引发免疫原性细胞死亡的潜力，同时还通过抗体的Fc结构域具有潜在的免疫刺激功能，从而为与免疫检查点抑制剂（ICI）的组合提供了思路。迄今为止，还没有观察到ICI和T-DXd、Dato-DXd或sacituzumab-govitecan的组合具有协同毒性的相关信号。该领域的进一步数据预计来自正在进行的随机III期试验（NCT05629585、NCT05382286和NCT05633654），这些试验有望澄清除T-DM1外将ICI与ADC结合的方案的毒性特征。3.4 ADC与靶向治疗联合在目前批准的ADC中，T-DM1是与靶向制剂联合使用时，具有最多活性和安全性证据的制剂。T-DM1与HER2酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼的组合在Ib期试验中进行了测试，发现其是可耐受的，尽管存在频繁的胃肠道和肝脏毒性。HER2CLIMB-02的 Ib期试验中，T-DM1还与CDK4和CDK6抑制联合进行了测试，没有观察到DLT。在一项纳入转移性TNBC患者的Ib期试验中，将西妥珠单抗戈韦替康与PARP抑制剂塔拉佐帕尼联合使用，导致多发性DLT（大多数入选患者患有发热性中性粒细胞减少症）。最后，在涉及铂耐药性卵巢癌患者的Ib期试验中，评估了将抗VEGFA抗体贝伐单抗添加到米韦妥昔单抗-索拉韦坦辛中，产生了与ADC单独的毒性相当的毒性特征。表4 ：ADC联合其他疗法对实体瘤患者的毒性观察（表注：ADC，抗体-药物偶联物；不良事件，不良事件；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸转氨酶；ET，内分泌治疗；FRα，叶酸受体-α；HR，激素受体；ILD，间质性肺病；NACT，新辅助化疗；T-DM1，曲妥珠单抗ematansine；T-DXd，曲妥珠单抗-德鲁替康；TNBC，三阴性乳腺癌。）  04  优化ADC安全性的新兴策略在临床实践中，已经采取了几种策略来预防或优化管理与ADC相关的毒性（图3）。 4.1 剂量优化策略考虑到与ADC相关的许多毒性的剂量依赖性，人们相当关注剂量和给药方案的优化，试图提高治疗指数。为此，已经采用了五种经典的剂量优化策略，包括体重剂量上限、治疗持续时间上限、剂量频率优化、反应引导的剂量适应和随机剂量发现研究。4.2 优化ADC设计ADC工程和其他优化策略是最大化制剂的疗效和安全性的重要方法。事实上，每个ADC成分的设计创新可以实现药理学特性的微调，并对耐受性产生潜在影响。4.3 抗体部分的创新目前批准和研究的大多数ADC都针对在非恶性组织中不同程度异质表达的靶点。探针-药物偶联物（PDC）的产生提供了一个可能降低靶向、非肿瘤毒性发生率的工程策略的例子。除了掩蔽抗体的结合区之外，目前正在尝试沉默抗体Fc结构域，以减少与免疫细胞Fc介导的ADC摄取相关的脱靶、肿瘤外毒性。另一种改善ADC向肿瘤部位的递送并潜在地降低靶向毒性发生率的策略是将有效载荷与双特异性抗体而不是常规抗体结合。与常规抗体相比，双特异性抗体在肿瘤细胞中具有更高的选择性和更好的内化。4.4 连接子技术的创新目前正在开发多种旨在提高ADC在系统循环中稳定性的策略，以优化安全性。这些方法能够制备具有可预测DAR和有效载荷附着位点的同质ADC，这可能与改善耐受性和更可预测的药代动力学有关。临床前证据表明，这些结合策略可以改善安全性。临床前数据表明，使用该策略开发的ADC保留了活性并改善了药代动力学特性，目前正在进行临床测试。4.5 有效载荷方面的创新为了提高单个有效载荷ADC的治疗指数，已经开发了具有与同一单克隆抗体连接的两种不同类型有效载荷的新构建体。临床前数据已经证实了这种方法的可行性和高抗肿瘤活性，其构建体例如与MMAE和MMAF偶联的HER2靶向抗体和与MMAE及α-鹅膏菌素偶联的FGF2靶向抗体。此外，除了抗微管剂、拓扑异构酶I抑制剂和DNA嵌入剂之外，还正在探索新的有效载荷。这些有效载荷包括其他细胞毒性分子（如拓扑异构酶II抑制剂或抑制转录或翻译的试剂）以及具有非常规有效载荷的ADC，如免疫刺激分子、异源双功能蛋白质降解剂和酪氨酸激酶抑制剂。ADC与有效载荷中和抗体片段的联合给药是另一项旨在提高ADC耐受性的创新。临床前数据表明，当在异种移植物模型中将HER2靶向的基于MMAE的ADC与人源化抗MMAE Fab片段ABC3315联合给药时，化疗相关毒性降低，小鼠模型中体重减轻得到改善，并保留了活性。4.6 药物基因组学识别ADC治疗后发生不良事件风险最大的患者是改善此类患者临床管理的重要一步。总体而言，数据表明，药物基因组参数可能对某些ADC的安全性产生相关影响。随着新型ADC的开发，在设计早期试验时考虑纳入药物基因组图谱可能是一种合理的方法，可以确保安全性不会在特定人群和/或个体间遗传变异中受到过度影响。4.7 诊断工具早期检测和更好地管理ADC诱导的不良事件的另一种潜在方法涉及使用可穿戴生物传感器（WBS）。这些技术的快速发展可能有助于对有风险的患者进行ILD的早期诊断，有助于识别ILD的急性加重，并支持实时临床决策。  总结与展望  ADC在一系列实体瘤中改善了传统化疗方案的活性。尽管它们具有理想的靶向作用机制，但大多数ADC仍然具有频繁且有时危及生命的毒性。鉴于其适应症的迅速扩大，对这些不良反应及其管理的认识以及预防和减轻ADC相关毒性的努力至关重要。这些包括在将ADC与其他抗癌药物联合使用时仔细注意协同或重叠毒性的风险，以及在早期疾病中开发和测试新型ADC时的谨慎，其中每个适应症都需要专门平衡风险和收益。ADC设计，药物基因组学测试和WBS的创新，以及通过专门的前瞻性试验对ADC剂量优化的更多关注，可能有助于利用这类极具前景的抗癌药物的潜力，而这类药物仍远未得到充分探索。 主要参考文献 [1] Tarantino P, Ricciuti B, Pradhan SM, Tolaney SM. Optimizing the safety of antibody-drug conjugates for patients with solid tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Aug;20(8):558-576. doi: 10.1038/s41571-023-00783-w. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37296177.[2] Jiang, Z. et al. A multiple center, open-label, single-arm, phase II clinical trial of MRG002,an HER2-targeted antibody-drug conjugate, in patients with HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 40, 1102–1102 (2022).[3] Yamaguchi, K. et al. Trastuzumab deruxtecan in anti–-human epidermal growth factor receptor 2 treatment-naive patients with human epidermal growth factor receptor 2-low gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: exploratory cohort results in a phase II trial. J. Clin. Oncol. 41, 816–825 (2023).[4] Nguyen, T. D., Bordeau, B. M. & Balthasar, J. P. Mechanisms of ADC toxicity and strategiesto increase ADC tolerability. Cancers 15, 713 (2023).[5] Hasan, M. M., Laws, M., Jin, P. & Rahman, K. M. 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