▎药明康德内容团队编辑本期看点1. Agenus公司公布新CTLA-4/PD-1免疫组合疗法治疗卵巢癌的积极早期结果,缓解率较既往其他同类免疫组合疗法在类似人群中的结果有大幅度提高。2. Viking Therapeutics公司GLP-1/GIP受体双重激动剂VK2735临床数据亮眼,给药不到一个月患者体重减轻7.8%(约16斤)。3. 治疗阿尔茨海默病的反义寡核苷酸疗法BIIB080展现积极早期临床结果,2期临床试验已经展开。药明康德内容团队整理Botensilimab:公布1b期临床试验数据Agenus公司公布了其在复发性铂类药物耐药/难治性卵巢癌患者中开展的1b期扩展研究的积极结果。该研究使用botensilimab(一种多功能CTLA-4抗体)联合巴替利单抗(balstilimab,一种PD-1抗体)的方案。Botensilimab是一种研究性的新型多功能CTLA-4抗体,旨在将临床获益扩展到既往对标准治疗或试验性疗法无反应的“冷”肿瘤。除与CTLA-4受体结合外,其Fc增强的结构能够诱导记忆免疫反应,下调调节性T细胞,并使T细胞更好地启动和活化,从而放大免疫反应。在一项超过300例患者的1b期临床研究中,botensilimab已经在9种实体肿瘤中证明了其临床应答,无论是单独使用还是与巴替利单抗联合使用。此次公布的研究结果显示,该免疫联合疗法在包含24名可评估的卵巢癌患者的队列中的总缓解率(ORR)为33%,包括1例完全缓解(CR)和7例部分缓解(PR)。而在既往其他试验中,其他PD-(L)1抗体联用CTLA-4抗体在类似可比较的患者人群中报告的缓解率仅为3-10%。该研究中,患者的疾病控制率(DCR)为67%,中位缓解持续时间尚未达到。此外,该免疫组合疗法具有可管理的耐受性特征。VK2735:公布1期临床试验数据Viking Therapeutics公司公布了其GLP-1/GIP受体双激动剂VK2735在单剂量递增(SAD)和多剂量递增(MAD)临床1期试验的积极结果。VK2735是一款基于多肽的在研胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体的新型双重激动剂,用于各种代谢紊乱的潜在治疗。GIP和GLP-1是调控血糖的天然肠促胰岛素激素。此次公布的数据显示,患者在使用皮下注射VK2735(最高使用剂量为10 mg)28天时,其体重与基线相较下降幅度达7.8%(平均体重下降约16斤)。接受VK2735治疗的队列也显示其平均体重较安慰剂组减轻,幅度最高达6.0%。在第43天随访时间点(VK2735末次给药后21天)时,VK2735组患者与安慰剂组患者相比,其体重下降程度得以维持或改善,且差异具统计学意义。基于此1期试验结果,公司计划于2023年中启动VK2735在肥胖患者中的2期研究。BIIB080(IONIS-MAPT):公布1b期临床试验数据渤健(Biogen)与Ionis Pharmaceuticals共同宣布其合作开发的在研反义寡核苷酸(ASO)疗法BIIB080(IONIS-MAPT)在治疗阿尔茨海默病的临床1b试验中展现出积极结果。阿尔茨海默病的主要神经病理学特征是存在细胞外的β-淀粉样蛋白(Aβ)和细胞内过度磷酸化的tau蛋白沉积。病理性tau蛋白的积累已被证明可造成神经元损伤和死亡。BIIB080是IONIS发现的一种在研ASO疗法,旨在靶向微管相关蛋白tau(MAPT)的mRNA以阻止tau蛋白的产生。此次公布的结果显示,BIIB080以剂量依赖和持续性的方式降低了脑脊液(CSF)中可溶性tau的生物标志物(t-tau和p-tau181),所有剂量组在长期扩展试验结束时显示其CSF中tau水平较基线降低约60%。通过正电子发射断层扫描(PET)测量发现,BIIB080在第25周时便对聚集的病理性tau蛋白产生影响,并一直持续至第100周长期扩展试验结束。当扩展试验结束时,在评估的所有脑复合终点中,BIIB080降低了所有剂量组的病理性tau蛋白水平。安全性方面,大多数不良事件的严重程度为轻度或中度,其中最常见的是头痛、背痛和腰椎穿刺后综合征(PLPS)。CBP-4888:IND申请获得FDA许可CBP-4888是Comanche Biopharma公司开发的用于治疗先兆子痫的新型siRNA疗法。先兆子痫是一种普遍存在的妊娠期高血压疾病,其主要病因是胎盘过量产生的可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFLT1)蛋白进入了孕妇的血液,目前尚无可以改变疾病进程的治疗方法。CBP-4888是一种皮下递送的siRNA疗法,可减少胎盘中sFLT1蛋白的产生。CBP-4888有望改善先兆子痫的症状,包括高血压和对肾脏和肝脏等器官的损害,并可能安全地延长妊娠期。BDC-1001:公布1期临床试验数据Bolt Biotherapeutics公司公布了其抗体-免疫刺激偶联物(ISAC)候选药物BDC-1001针对表达HER2的实体瘤开展的剂量递增研究的积极结果。Bolt公司的ISAC技术平台结合了抗体靶向的精确性,与激发先天性和适应性免疫系统反应的作用。ISAC由三个主要组成部分:靶向肿瘤抗体、稳定且不可降解的连接子(linker)、和用于激活患者先天免疫系统的专有免疫刺激剂。BDC-1001能够靶向HER2,其包含的免疫刺激剂旨在募集和激活骨髓细胞。激活的骨髓细胞将释放细胞因子和趋化因子,吸引其他免疫细胞并降低免疫反应激活阈值的化学信号,开始前馈循环。这将重新编程肿瘤微环境并引发针对肿瘤的适应性免疫反应,以达到为癌症患者提供持久反应的目的。此次公布的结果显示,BDC-1001无论是作为单一疗法还是与纳武利尤单抗联合使用均具有良好的耐受性。此外,BDC-1001作为单一疗法和与纳武利尤单抗联合治疗多种表达HER2的实体肿瘤实现了客观的临床缓解,包括多个达到PR的患者和达到长期疾病稳定(SD)状态的患者。Bolt公司计划将BDC-1001推进到乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和胃食管癌的2期研究。MDNA11:公布1/2期临床试验数据Medicenna Corp公司公布了其下一代长效IL-2超级激动剂MDNA11治疗晚期实体肿瘤的新临床结果。MDNA11具有优秀的CD122(IL-2受体β)结合作用,而没有CD25(IL-2受体α)亲和力,从而能优先刺激癌症杀伤效应T细胞和NK细胞。在该研究中,MDNA11第5个剂量递增队列的药代动力学数据与前4个队列的发现相一致,MDNA11继续表现出长期的、选择性的和剂量依赖性的抗肿瘤免疫作用。前4个队列中,14例可评估的患者中有5例实现了肿瘤控制。其中,1例转移性胰腺导管腺癌患者(4线)达到了PR,并获得了持续缓解,非靶转移病灶实现了完全消退,还有1例转移性黑色素瘤患者(3线)保持SD状态超过70周。迄今为止,没有观察到由于安全问题导致的剂量限制性毒性、剂量中断、剂量减少或治疗中断。该研究的第6个剂量递增队列目前正在进行给药。ZP8396:公布1期临床试验数据Zealand Pharma公司公布了其研究性的强效、长效胰淀素(amylin)类似物ZP8396的首次人体1期临床试验的积极结果。此前的研究显示,胰淀素类似物具有作为治疗肥胖的单一药物和联合疗法的潜力。ZP8936已在肥胖和糖尿病的临床前模型中证明其具有减轻体重和改善血糖的潜力。此次公布的结果显示,给予单剂量的ZP8396后,患者的体重较基线时有剂量依赖性的下降,平均降低4.2%(安慰剂校正后为4.8%)。ZP8396的血浆半衰期为230小时,适合每周给药一次。此外,ZP8396在该研究中的耐受性良好,没有严重的不良事件,也没有患者退出试验。最常见的不良事件是食欲下降、恶心和呕吐,大多数事件是轻微且短暂的。CLN-617:IND申请获得FDA许可CLN-617是Cullinan Oncology开发的细胞因子疗法,由单个分子中的两种有效的抗肿瘤细胞因子IL-2和IL-12组成。该候选疗法的给药方式为肿瘤内注射,并采用胶原结合和尺寸增强的结构域,旨在将其分子保留在肿瘤内,从而提高疗效并降低毒性。临床前研究表明,尽管CLN-617为局部给药,但它同样会引发广泛的免疫反应,这不仅有助于根除注射区域的肿瘤,还可以攻击远处的肿瘤。此外,当CLN-617与检查点抑制剂联合使用时,它具有增强疗效的潜力。Cullinan公司计划在针对晚期实体瘤患者开展的1期临床试验中评估CLN-617。VYN201:公布1a期临床试验的初步结果VYNE Therapeutics公司公布了其用于治疗非节段性白癜风的在研新型BET抑制剂VYN201的早期临床试验的积极结果。VYN201是一种泛溴结构域BET抑制剂,通过局部给药降低其全身暴露量,用于治疗涉及多种不同炎症细胞信号通路的疾病。在临床前模型中,VYN201已被证明具有局部活性,能够持续减少促炎和疾病相关生物标志物,并改善疾病的严重程度。此次公布的结果显示,在五个递增剂量组中,局部使用VYN201没有检测到高于测定的量化下限(0.25 ng/ml)的可量化的药物血浆浓度。此外,该实验中,包括血小板计数在内的所有血液学参数均在正常范围内,而血小板计数偏低是全身给药的泛溴结构域BET抑制剂常见的剂量限制性不良事件。该结果支持VYN201的局部给药方案。ALG-055009:公布1期临床试验的初步数据Aligos Therapeutics公司公布了其治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的候选药物甲状腺受体-β(THR-ß)激动剂ALG-055009的1期临床数据。结果显示,ALG-055009在健康受试者和高脂血症受试者中表现出良好的安全性和药代动力学特征。此外,研究人员在该研究中还观察到了预期的拟甲状腺素效应,包括致动脉粥样化脂质(atherogenic lipids)的剂量依赖性减少。VTP-300:公布1b/2a期临床试验的新数据Vaccitech Limited公司宣布其针对慢性乙型肝炎(HBV)感染者的候选疫苗VTP-300在1b/2a期临床试验中达到了主要和次要终点。VTP-300是一种与疫苗作用机制非常类似的免疫疗法。利用Vaccitech的黑猩猩腺病毒载体(ChAdOx1)和改良牛痘安卡拉病毒(MVA)载体表达乙肝病毒抗原,激发抗HBV的免疫应答,有望为慢性乙肝患者带来功能性治愈。此次公布的数据显示,VTP-300能够诱导慢性乙型肝炎患者的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)持续减少,基线时HBsAg较低的患者的下降程度最为显著。此外,在该试验中,VTP-300的耐受性良好,给药后没有发生与VTP-300相关的3级不良事件或严重不良事件。HPV16 RG1-VLP:IND申请获得FDA许可HPV16 RG1-VLP是PathoVax公司基于RGVax技术开发的预防性通用HPV疫苗,该技术衍生自约翰霍普金斯大学和维也纳医科大学的疫苗研究。RGVax技术及其配方已被证明可针对至少18种高风险HPV类型提供全面的保护,并且在无需加强针的情况下,其免疫原性能够维持一年以上。PathoVax公司认为这种额外的保护最终有望为许多患者建立新的护理标准。 大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务,服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求,欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求,请长按扫描上方二维码,或点击文末“阅读原文/Read more”,即可访问业务对接平台,填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用,请长按扫描上方二维码,即可访问“药明直播间”,观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料(可上下滑动查看)[1] Cullinan Oncology Announces U.S. FDA Clearance of Investigational New Drug Application for CLN-617, a Novel Fusion Protein Harnessing IL-2 and IL-12 Cytokines. 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