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更新于：2025-07-02

Vandetanib

凡德他尼

更新于：2025-07-02

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-((1-methyl-4-piperidinyl)methoxy)-4-quinazolinamine、N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)quinazolin-4-amine、Vandetanib (JAN/USAN/INN)

+ [18]

靶点

BRK x EGFR x Eph x RET x SRC family x Tie-2 x VEGFR

作用方式

抑制剂、拮抗剂

作用机制

BRK抑制剂(酪氨酸蛋白激酶BRK抑制剂)、EGFR拮抗剂(表皮生长因子受体erbB1拮抗剂)、Eph抑制剂(配蛋白受体家族抑制剂)

治疗领域

肿瘤内分泌与代谢疾病其他疾病

在研适应症

RET突变阳性甲状腺髓样癌晚期甲状腺髓样癌转移性甲状腺髓样癌+ [2]

非在研适应症

晚期胆道癌晚期乳腺癌晚期结直肠腺癌+ [60]

原研机构

阿斯利康制药有限公司

在研机构

IPR Pharmaceuticals, Inc.

Genzyme Corp.Sanofi-Aventis Korea Co., Ltd.

+ [5]

非在研机构

AstraZeneca PLC

Celgene Corp.

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

权益机构

AstraZeneca PLC

Esteve Pharmaceuticals SA

Genzyme Corp.

+ [1]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2011-04-06),

甲状腺髓样癌

最高研发阶段(中国)临床3期

特殊审评孤儿药 (美国)、孤儿药 (日本)、孤儿药 (韩国)

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结构/序列

分子式C22H24BrFN4O2

InChIKeyUHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N

CAS号443913-73-3

关联

117

项与凡德他尼相关的临床试验

NCT06482086

/ Recruiting临床2期IIT

Precision Medicine Applied to Locally Advanced Thyroid Cancer Using Tumor-derived Organoids and In-vitro Sensitivity Testing: a Phase 2a, Single-center, Open-label, and Non-comparative Study

The current study aims to explore the potential advantages of anti-cancer therapy that is implemented based on drug sensitivity testing. This pertains to individuals with locally advanced thyroid cancer who have undergone conventional therapy in the past or unresectable patients .

开始日期2021-06-01

申办/合作机构

四川大学华西医院（四川省国际医院）

NCT03630120

/ Terminated临床2期IIT

Adaptive Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy In Patients With Advanced Progressive Thyroid Cancer

Participants will have been diagnosed with advanced progressive thyroid cancer and are about to start treatment with a tyrosine kinase inhibitor (TKI).
The purpose of this study is to evaluate the efficacy and tolerability of tyrosine kinase inhibitor therapy (Lenvatinib or Sorafenib for differentiated thyroid cancer [which includes papillary thyroid cancer, follicular thyroid cancer, and poorly differentiated thyroid cancer]; and Cabozantinib or Vandetanib for medullary thyroid cancer) through adaptive (intermittent) versus conventional (continuous) regimen.

开始日期2018-08-06

申办/合作机构

H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.

EUCTR2017-002517-64-GB

/ Not yet recruiting临床1/2期

An open label, single-arm, Phase I/II study of vandetanib-eluting radiopaque embolic beads (BTG-002814) in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) without curative options - VALENCIA

开始日期2017-12-15

申办/合作机构

Biocompatibles UK Ltd.

100 项与凡德他尼相关的临床结果

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100 项与凡德他尼相关的转化医学

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100 项与凡德他尼相关的专利（医药）

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1,793

项与凡德他尼相关的文献（医药）

2025-12-31·Virulence

Ponatinib and other clinically approved inhibitors of Src and Rho-A kinases abrogate dengue virus serotype 2- induced endothelial permeability

Article

作者: Awasthi, Mansi ; Modak, Ayan ; Sobha, Archana ; Sreekumar, Easwaran ; Mishra, Srishti Rajkumar

Severe dengue often presents as shock syndrome with enhanced vascular permeability and plasma leakage into tissue spaces. In vitro studies have documented the role of Src family kinases (SFKs) and RhoA-kinases (ROCK) in dengue virus serotype 2 (DENV2)-induced endothelial permeability. Here, we show that the FDA-approved SFK inhibitors Bosutinib, Vandetanib and Ponatinib, as well as the ROCK inhibitors, Netarsudil and Ripasudil significantly inhibit DENV2-induced endothelial permeability. In cultured telomerase immortalized human microvascular endothelial cells (HMEC-1), treatment with these inhibitors reduced the phosphorylation of VE-Cadherin, Src and myosin light chain 2 (MLC2) proteins that were upregulated during DENV2 infection. It also prevented the loss of VE-Cadherin from the inter-endothelial cell junctions induced by viral infection. In in-vivo studies using DENV2-infected AG129 IFN receptor-α/β/γ deficient mice, ponatinib, when administered 24 h post-infection onwards, demonstrated significant benefits in improving body weight, clinical outcomes, and survival rates. While all virus-infected, untreated mice died by day-10 post-infection, 80% of the ponatinib-treated mice survived, and approximately 60% were still alive at the end of the 15-day observation period. The treatment also significantly reduced disease severity factors such as vascular leakage, thrombocytopenia; mRNA transcript levels of proinflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α; and restored liver function. Comparable effects were observed even when ponatinib treatment was initiated after symptom onset. The results highlight ponatinib as an effective therapeutic option in severe dengue; and also a similar potential for other FDA- approved SFK and ROCK inhibitors.

2025-06-01·TISSUE & CELL

Baicalin reduced vandetanib induced myocardial injury by regulating redox balance and NLRP3 inflammasome pathway

Article

作者: Zhang, Xiaodong ; Zhuang, Ruijuan ; Huang, Guangyi ; Liu, Fengqi ; Du, Yingqiang ; Liu, Yankui ; Wang, Xiaoyan ; Xiao, Wang ; Sun, Jialong ; Ma, Yiyi ; Zhang, Zhixuan ; Liu, Qian ; Wang, Fen ; Gao, Changzheng ; Gu, Xin ; Li, Jianwei

Baicalin has garnered attention for its potential therapeutic effects on various cardiovascular conditions, including drug-induced cardiac injury. In this study, we utilized a murine model to explore the protective role of baicalin against cardiac dysfunction induced by vandetanib. Our findings indicate that baicalin administration effectively ameliorated vandetanib-induced cardiac injury. Echocardiographic assessments revealed significant improvements in the myocardial contraction in mice treated with baicalin compared with those receiving vandetanib alone. Histological analysis revealed reduced myocardial inflammation and fibrosis in baicalin-treated mice. Specifically, baicalin suppressed proinflammatory factors such as IL-6, IL-1β, and TNF-α, thereby attenuating the inflammatory response triggered by vandetanib. Moreover, baicalin inhibited myocardial apoptosis, as evidenced by decreased levels of Caspase-3, Bax, and p53, while concurrently elevated expression of the antiapoptotic protein Bcl-2. Mechanistically, baicalin-mediated inhibition of the NLRP3 inflammasome pathway has emerged as a crucial aspect of its cardioprotective action and promotes redox balance in myocardial cells under vandetanib-induced oxidative stress. It upregulated the expression of the antioxidant enzymes SOD1 and SOD2, thereby mitigating intracellular ROS accumulation and preserving cardiomyocyte viability. In conclusion, our study highlights baicalin as a promising therapeutic agent for mitigating vandetanib-induced cardiac injury through multiple mechanisms, including anti-inflammatory, antiapoptotic, antioxidant, and NLRP3 inflammasome inhibitory actions. Our findings will be further validated in clinical trials and explore the translational potential of baicalin in treating drug-induced cardiotoxicity in humans.

2025-05-01·Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism

Systemic therapies for medullary thyroid carcinoma: state of the art

Review

作者: Román-González, Alejandro ; Salgado, Sarimar Agosto ; Califano, Ines ; Concepción-Zavaleta, Marcio ; Pitoia, Fabian

Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a rare neuroendocrine tumor accounting for less than 5% of all thyroid cancers. An estimated 25% of cases are familial secondary to a germline mutation on the rearranged during transfection proto-oncogene ( RET ); this gene can be present as a somatic mutation in approximately 40%–60% of sporadic MTC tumors. There is an existing genotype-phenotype correlation in the clinical behavior of MTC, with the RET M918T variant associated with aggressive disease. The current systemic treatment profile for progressive metastatic MTC involves antiangiogenics multikinase inhibitors (MKI), specifically cabozantinib and vandetanib, and high-specific RET inhibitor therapy. Decisions on the timing of systemic therapy initiation in this population should involve multidisciplinary care and individualization on a case-by-case scenario; a comprehensive evaluation of performance status, tumor burden, progression rate, medical comorbidities, possible medication interactions, and goals of care must be considered in a patient-centered approach. This review summarizes the evidence on the safety, efficacy, and limitations of systemic therapies for MTC; the aim is to empower clinicians with the knowledge to optimally manage patients with advanced, progressive, or metastatic MTC.

项与凡德他尼相关的新闻（医药）

2025-06-30

·PRNewswire

ESTEVE to acquire medicine to treat medullary thyroid cancer

Caprelsa® (vandetanib) is a medicine that is used in adults and children above 5 years of age to treat aggressive and symptomatic medullary thyroid cancer1. This is a new step forward in ESTEVE's international growth journey focused on highly specialized treatments for high unmet medical and patient needs.  BARCELONA, Spain, June 30, 2025 /PRNewswire/ -- ESTEVE has entered into an agreement with Sanofi to acquire Caprelsa® (vandetanib) rights in more than 50 countries, a treatment that is used in adults and children above 5 years of age to treat aggressive and symptomatic medullary thyroid cancer1. Medullary thyroid carcinoma is a type of cancer that starts in the cells in the thyroid gland that produces the hormone calcitonin. This product is a 'protein tyrosine kinase inhibitor' that blocks the activity of enzymes known as tyrosine kinase. Consequently, the medicine reduces the blood supply to the cancer cells, slowing down the cancer's growth1. "Medullary thyroid carcinoma is a rare neuroendocrine tumor that can produce calcitonin from parafollicular cells. The primary treatment is surgery. However, treatments like vandetanib can often slow down or even partially reverse the tumour growth2. We at ESTEVE are proud to join the fighting effort of the patients diagnosed with this carcinoma and their healthcare professionals, with the ambition to continue improving patient's health and lives", confirms José María Giménez-Arnau, Chief Scientific & Medical Officer of ESTEVE.  In April 2024, ESTEVE acquired a business specialized in rare and ultra-rare diseases in the areas of endocrinology and onco-endocrinology, as a step forward towards becoming a highly specialized company. This acquisition added three new medicines to its portfolio addressing endogenous Cushing's syndrome and Adrenocortical Carcinoma.   Furthermore, last month, ESTEVE acquired a license for a biologic product used to treat children and adolescents from 2 to 18 years-old who suffer from severe primary insulin-like growth factor 1 deficiency3. Building on this, the company last month, the company secured an adjuvant therapy considered the standard of care for high-grade, resectable, non-metastatic osteosarcoma in patients between 2 and 30 years of age4. "We are proud to confirm that we are increasing our highly specialized therapies portfolio. Caprelsa® will help us to improve the lives of patients all around the world. This is a step forward in ESTEVE's international journey focused on highly specialized treatments for high unmet medical needs of patients", concludes Jacob Tolstrup, Chief Commercial Officer of ESTEVE. [The completion of the transaction is subject to obtaining customary regulatory clearances]. References Caprelsa | European Medicines Agency (EMA) Medullary Thyroid Cancer | American Thyroid Association Increlex | European Medicines Agency (EMA)   Mepact I European Medicines Agency (EMA) About ESTEVE ESTEVE () is a global pharmaceutical company with a clear purpose: to improve people's lives. Founded in 1929 and headquartered in Barcelona, ESTEVE has a strong international presence with pharmaceutical affiliates in Spain, Portugal, Italy, Germany, France, the UK, and the USA.   ESTEVE is focused on delivering highly specialized treatments that address significant unmet medical needs in several therapeutic areas. In addition, to our innovative pharma business, we offer comprehensive Contract Manufacturing services (CMO), specializing in the production of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) through world-class facilities in Spain, Mexico, and China.  ESTEVE's strong commitment to its core values—people matter, transparency, and accountability—remains at the heart of everything it does.  For more information: Irene Simón, Head of Global External Communications & ESG, ESTEVE Tel.+34 934 466 000 – [email protected] Gemma Mestre, External & Digital Communications Manager, ESTEVE Tel.+34 934 466 000 – [email protected] Logo - SOURCE ESTEVE WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

并购引进/卖出

2025-06-12

·漫游药化

学懂通路第一期：生长因子与受体酪氨酸激酶 (RTKs）

导读信号通路是研究药物作用机制的基础，全面学习和了解信号通路的组成是药学研究必不可少的一个环节。本期开始，我们将对18种重要的信号通路进行梳理。第一期我们首先讲解一种重要的酶联受体—RTKs及其与配体作用的通路。01分类受体酪氨酸激酶（RTKs）是最大的一类酶联受体，它既是生长因子的受体，也是能够催化下游靶蛋白磷酸化的酶。正常情况下，生长因子-RTKs介导的细胞信号通路参与正常细胞的生理功能；但是，肿瘤发生时能够促进肿瘤的发生发展。RTKs目前报道共有58种，可分为20个家族，包括大名鼎鼎的EGFR家族、PDGFR家族、VEGFR家族等。而目前发现的能够激活RTKs的生长因子则超过100种。（注：在这里我们将所有能够激活RTKs的统称为“生长因子”）。下表是RTKs的分类：图 1. RTKs共有20个家族02结构与功能所有的RTKs均由三个部分组成：含有配体（生长因子）结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区以及含有酪氨酸蛋白激酶活性的胞内结构域（TK domain）。其中，RTKs的细胞外部分包含多种具有特定氨基酸序列(富半胱氨酸结构域、酸性结构域、免疫球蛋白样结构域等)的结构域。如下图所示：上方是不同RTK家族受体对应的配体，下方是每一个RTK家族受体的示意图。图 2. 不同家族RTK的结构简图RTKs的激活机制大致都是相同的：配体结合胞外结构域后，两个RTK分子首先在膜上发生二聚化。二聚化之前，RTK激酶催化位点封闭，无法接触ATP（下图a）；二聚化以后，ATP可以进入其中一分子RTK的催化位点（下图b），并发挥激酶活性催化另一分子RTK磷酸化。以EGF激活EGFR二聚化为例，具体过程见下图。图 3. 两分子RTK发生二聚化的过程；上图是TK 结构域附近的具体细节；下图是以EGFR为例的整体过程；RTK的酪氨酸残基磷酸化后，能够被下游含有SH2结构域或含有磷酸酪氨酸结合结构域（PTB 结构域）的下游蛋白识别。目前含有SH2结构域的下游蛋白已经鉴定超过100种，而带有PTB结构域的下游蛋白已经鉴定出35种。识别后，RTK再次发挥激酶作用，将自身的磷酸转移到这两类蛋白上，引起下游的细胞内效应（大多数情况下如此）。这种传递模式包括一些细胞内酪氨酸激酶（即：非受体型酪氨酸激酶），例如：SRC激酶、JAK 激酶；也包括一些酪氨酸磷酸酶，例如SHP1；还包括其他一些需要通过磷酸化发挥活性的蛋白，例如: 磷脂酶C γ(PLCγ)。比较特殊的是，有一类含有SH2 或 PTB结构域的蛋白识别RTK磷酸化酪氨酸后，不通过RTK磷酸化进一步传递信号，而是作为接头蛋白去偶联RTK和下游蛋白。例如：在RTK-Ras-MAPK信号转导途径中，Grb2（生长因子受体结合蛋白2）的作用就是作为接头蛋白偶联受体酪氨酸激酶和Ras蛋白。另一个例子则是PI3K 通路中的p85调节亚基。03以表皮生长因子受体（EGFR）家族为例EGFR家族受体激活与二聚化能够激活EGFR家族受体的生长因子目前发现共有11种：EGF、TGFα、amphiregulin (AREG)、epiregulin (EREG)、HBEGF ( heparin-binding EGF )、β-cellulin (BTC)、epigen/ epithelial mitogen (EPGN) 以及四种神经调节蛋白(NRG1-4)。其中，EGF的前体是长达1207个氨基酸、含有9个egf结构域的长链，该长链经金属蛋白酶（如：ADAM17）剪切加工后，最终形成成熟的、带有53个氨基酸的表皮生长因子（EGF）。其他生长因子虽然也是由前体加工而来，但是前体均只含一个egf结构域。图 4. EGFR家族RTKs与配体的作用模式图根据上图可以看出：11个配体分别与4个EGFR家族受体作用：EGFR(ERBB1)、HER2(ERBB2)、ERBB3、ERBB4。图a 是二聚化前的情况，每个受体对应下游蛋白也在图中标注出。值得注意的是， ERBB2（HER2）并没有相应的配体，因此它一般难以发生同源二聚化，我们称之为“deaf” 受体；而ERBB3则是有配体结合，但是并没有激酶活性，我们称之为“dumb”受体，因为它发生同源二聚化之后不能传递信号，只能与其他ERBB发生异源二聚化，并借助其他ERBB的激酶活性传递信号。当受体激活而二聚化后（图 b），共有10种二聚化模式。每一条通路的重要性采用“+”进行标记。在这里我们还要介绍一个现象: ERBB受体内化作用。受体在配体激活后，往往会加速细胞通过胞吞作用将其内化，并转运至溶酶体，最终导致细胞表面的受体在逐步减少。目前认为这一现象主要通过网格蛋白介导。EGFR家族RTK与肿瘤EGFR家族受体的异常激活与多种肿瘤相关，也是肿瘤药物研究的重要靶点。例如，EGFR（ERBB1）在多种上皮性肿瘤中异常表达；ERBB1（HER2）在15–25 % 的乳腺癌中高表达，靶向HER2是乳腺癌的一种有效治疗方式。目前经FDA 批准上市的涉及到EGFR家族受体靶点的药物有：tucatinib（HER2 阳性乳腺癌）、dacomitinib（非小细胞肺癌）、brigatinib（非小细胞肺癌）、neratinib（HER2 阳性乳腺癌）、osimertinib（非小细胞肺癌）、afatinib（非小细胞肺癌）、vandetanib（甲状腺癌）、lapatinib（乳腺癌）、dasatinib（CML）、erlotinib（非小细胞肺癌，胰腺癌）、gefitinib（非小细胞肺癌）。参考文献：[1] Robert, Jacques. Textbook of Cell Signalling in Cancer [M]. Springer International Publishing, 2015.[2] Wagener C , Stocking C , O. Müller. Cancer Signaling - From Molecular Biology to Targeted Therapy[M]. 2017.[3] Amanda H . Cancer cell signalling[M]. Wiley Blackwell, 2014.[4] 龙春庭，邵敏，陆小云．激酶小分子抑制剂研究进展．药学学报.免责声明：图片版权归原作者所有，侵权必删。预告第二期：其他家族的RTKs概述；第三期：MAPK通路；

2025-06-12

·漫游药化

学懂通路第二期：生长因子与受体酪氨酸激酶 (RTKs）

导读上一期我们讲到RTKs的分类、结构功能，并以一个重要的家族—表皮生长因子受体（EGFR）家族RTK为例，阐述配体和受体的结合方式（学懂通路第一期）。本期我们对其他家族的RTKs进行概述。01血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体及相关受体家族上图是血小板衍生生长因子（PDGF）受体家族配体与受体激活模式示意图。目前鉴定出能够激活PDGFR的配体主要有四种：PDGFA、PDGFB、PDGFC与PDGFD。它们通过二硫键形成具有活性的同源二聚体(AA, BB, CC、DD)以及异源二聚体（AB）。当二聚体配体与受体结合后，引起受体不同亚型（PDGFR-α, PDGFR-β）的二聚化（αα, ββ，αβ），进一步将信号传递到细胞内，引起胞内效应产生。研究发现，PDGF与肿瘤发生生长过程关系密切，尤其是能够促进肿瘤血管生成。PDGFR通路与另一种肿瘤血管生成有关的信号通路—VEGFR通路关系密切。涉及PDGFR的药物大多为双靶点或多靶点，例如Sunitinib、Axitinib、Cediranib 。此外，除了上述PDGF的受体（PDGFR-α, PDGFR-β）外，本家族还包括SCF、Flt-3LG 和M-CSF/IL-34的受体（参见上期表1）。注：SCF ：Stem Cell Factor干细胞因子，也称作：KITLG (即：KIT配体)；受体为：KIT/ SCFR；FLT3LG: FMSlike tyrosine kinase-3 ligand，FMS样酪氨酸激酶3配体；受体为 FLT3；MCSF: 巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）和白介素- 34 (IL34) 受体均为 CSF1R；02血管内皮生长因子（VEGF）受体家族血管内表皮生长因子（VEGF）主要由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子PGF/PIGF 等5个成员组成（VEGF E和VEGF F是蛇毒来源，此处不作论述）。而血管内表皮生长因子受体（VEGFR）包括三种类型：VEGFR1, VEGFR2 及VEGFR3。VEGF与VEGFR的主要作用模式如上图所示。其中VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞，是VEGF的主要受体，VEGFA/VEGFR-2是诱导血管生成的最主要通路。由于肿瘤细胞生长代谢旺盛，需要通过新生血管供应能量，因此靶向VEGF/VEGFR 通路是一种抑制肿瘤生长的思路。前面我们也提到，很多RTKs通路之间存在交叉，VEGFR也不例外。目前FDA批准的涉及VEGFR靶点的药物均为多靶点药物：分别为midostaurin（急性髓细胞性白血病、肥大细胞白血病）、lenvatinib（分化型甲状腺癌）、nintedanib（特发性肺纤维化）、axitinib（肾细胞癌）、regorafenib（结肠直肠癌、肺细胞癌、胃肠道间质瘤）、cabozantinib（肾细胞癌、肺细胞癌、髓甲状腺癌）、ponatinib（慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病）、vandetanib（甲状腺癌）、pazopanib（肾细胞癌、软组织肉瘤）、sunitinib（肾细胞癌、胃肠道间质瘤、胰腺神经内分泌肿瘤）和sorafenib（甲状腺癌、肾细胞癌）。针对VEGF的单抗也已经批准上市，例如:贝伐珠单抗（Bevacizumab）能够高亲和力且特异性地结合VEGF，抑制肿瘤血管增生的作用，获批上市用于转移性结肠癌治疗。03胰岛素受体（INSR）家族胰岛素受体家族包括胰岛素受体( insulin receptor，INSR) ，胰岛素样生长因子受体( insulin-like growth factor receptor，IGFR)，胰岛素受体相关受体( insulin receptor-relatedreceptor，INSRR) 。胰岛素受体家族成员可以与各自的配体：胰岛素(Insulin，INS) 、胰岛素样生长因子( IGF-1或IGF-2)结合发挥激酶作用。配体INS、IGF1、IGF2与不同受体之间的作用模式图如上图所示。根据组织特异性，胰岛素受体（INSR）有A和B两种亚型，IGF-2和INS能够与许多上皮组织表达的INSR-A受体结合（诱导同源二聚化或与INSR-B异源二聚化)，促进细胞生长；而INSR-B是一种高度特异性的胰岛素受体，主要在INS敏感组织中表达，只有INS能够诱导INSR-B同源二聚体的产生，调节葡萄糖稳态。此外，IGF1和IGF2能够诱导IGF1R的同源二聚化，也可以诱导INSR（A或者B）与IGF1R的异源二聚化。写到这里肯定有读者要问：有没有IGF2R？其实是有的，但是IGF2R结合IGF2之后，并不能转录信号，反而引起通路抑制，因此我们这里就不提了。研究表明，INSR-A和IGF1R在肿瘤细胞高表达；PI3K途径（第四期介绍）是INS、IGF激活相应受体下游的主要通路。反之，IGF2R则表现出肿瘤抑制的功能。04成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体成纤维细胞因子家族一共有18种细胞因子，而与之对应的是4种成纤维细胞因子受体（FGR1、FGR2、FGR3、FGR4）。FGF-FGFR的主要功能是将FGF信号转导到RAS-ERK和PI3K-AKT等途径的信号级联放大。FGR1、FGR2、FGR3都存在两种b、c亚型，在间质(结膜)组织或上皮组织表达。简易的作用模式图如上图，图中仅展示了7种FGF。FGFR的功能异常在多种肿瘤中发现，其中基因扩增、基因突变以及染色体重排是导致FGFR异常激活的主要原因。目前，单一针对FGFR的抑制剂很少，大多是多靶点抑制剂。05肝细胞生长因子(HGF)和c-MET受体肝细胞生长因子(HGF)主要通过细胞膜上的特异性受体c-MET发挥生物学作用。c-MET是原癌基因c-MET编码的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，由50 KD的α亚基和145 KD的β亚基组成的异二聚体。HGF具有两个c-MET受体结合域，其前体经蛋白水解酶水解作用产生活性形式。成熟的HGF分子由分子量为96KD的α链和分子量为34KD的β链组成。HGF是由间质细胞分泌，但c-MET受体却主要在上皮细胞表达，故认为HGF是上皮-间质相互作用的介质。细胞癌变的一个典型标志是出现上皮-间质转化，而c-MET被认为在其中起到了关键驱动作用。研究发现，由于c-MET基因扩增、突变、染色体重排等导致c-MET在多种肿瘤中异常表达，而c-MET的不适当激活促进细胞增殖、细胞运动、侵袭性和血管生成，并与更具侵袭性的表型和较低的生存率相关。 06胶质细胞神经营养因子(GDNF)和RET受体胶质细胞神经营养因子（GDNF）家族包括 neurturin、persephin、artemin及 GDNF 四个成员。GDNF能够被胞外蛋白GFRα1/2/3/4特异性地结合,但由于GFRα1/2/3/4缺乏跨膜和胞内结构域，无法单独完成信号传导。因此，GFRα通过促进RET蛋白受体的磷酸化并使RET进入激活状态，激活下游通路。RET是由c-RET原癌基因编码的一种受体酪氨酸激酶，磷酸化的RET激活其下游的丝裂原活化蛋白激酶MAPK、P13激酶等，导致一系列胞内途径的激活，从而发挥GDNF家族神经营养因子的生理功能。RET的突变与II型多发性内分泌肿瘤相关，甲状腺髓样癌（MTC）中可观察到RET基因的突变，突变形式主要是点突变。总的来说，RET基因突变比较低频，主要的突变形式是与其他基因发生融合。07间变性淋巴瘤激酶受体（ALK）和白细胞受体酪氨酸激酶受体(LTK)ALK(间变性淋巴瘤激酶)和LTK(白细胞受体酪氨酸激酶)，最早是在淋巴瘤中被发现。在大部分正常细胞中ALK呈非活化状态，当ALK基因发生突变，常导致蛋白异常活化。ALK激活突变主要发生在神经母胶质瘤（neuroblastoma）中，在甲状腺癌、肺癌等肿瘤中也能检测到ALK激活型突变。由于没有鉴定出ALK的配体，长久以来ALK一直是一个孤儿受体（orphan receptor）（曾有研究人员鉴定出Pleiotrophin (PTN) 和Midkine (MK)可以与ALK结合，但是争议很大）。2015年1月，耶鲁大学医学院药理学系主任Joseph Schlessinger的研究团队在science发文称：herparin（肝素）是ALK真正的受体。目前已经上市的ALK 小分子抑制剂包括1代的克唑替尼（Crizotinib）；2代的塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）；以及3代的劳拉替尼（Lorlatinib）。国产的2代药恩沙替尼（Ensartinib）也已经在去年上市。08血管生成素(ANG)和TIE受体血管生成通过人体中存在的诸多互补和复杂的信号途径调节的。其中主要的三条通路有：血管内皮生长因子 (VEGF)- 血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 、血管生成素 (ANG)-TIE2 轴和 DLL4-Notch通路。ANG家族是唯一既含激动作用又含抑制作用的促血管生成因子，包含ANG1, 2 和 4三个成员，通过诱导内皮细胞上的酪氨酸激酶受体TIE-2同源二聚化，参与血管生成；同时，ANG-2也可以通过诱导TIE-1、TIE-2 异源二聚化，从而抑制血管生成。09肝配蛋白（Ephrins）及EPH受体促红细胞生成素产生肝细胞受体 (Eph)及其配体ephrins作为酪氨酸蛋白激酶受体家族最大的亚群，在细胞黏附、定位、迁移和分化过程中起关键作用。Ephrins可分为A、B两类，对应两类EPH受体，其相互作用模式目前还未完全研究清楚。EPH受体介导的分子内信号传递主要由细胞内酪氨酸激酶ABL及Rho GTP酶的鸟苷酸交换因子介导，对细胞的增值/迁徙产生激活或抑制作用。10神经营养酪氨酸激酶受体（NTRK）/ 原肌凝蛋白受体激酶(TRK )Tropomyosin receptor kinase （原肌球蛋白受体激酶，TRK ），也称作Neurotrophin receptor kinase（神经营养受体酪氨酸激酶，NTRK），是一类受体酪氨酸激酶家族，包括分别由NTRK1、NTRK 2和NTRK3基因编码的TrkA、TrkB和TrkC三种受体。在健康组织中，NTRK与神经生长因子（NGF）等配体组成的通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起重要的作用。在某些情况下，NTRK 基因与一个不相关的基因融合，导致 Trk 信号不受控制地激活，从而导致癌症发生。在常见的癌症如肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在NTRK 基因融合，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，因此NTRK也称为“钻石”基因。目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。11TAM受体 TAM受体包括三个成员，即：TYRO3、AXL和MERTK受体。与之对应的是两个配体：GAS6和PROS1。该受体家族的基因最初从白血病细胞中克隆出来的，并被认为是原癌基因，其表达水平与实体肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤的恶性程度有关，但未发现基因突变或重排。12盘状结构域受体（DDR受体）盘状结构域受体（discoidindomain receptors, DDRs）是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，包括 DDR1 和 DDR2，该类蛋白的胞外结构域上含有一个类似于盘基网柄菌凝集素盘状结构域 1的结构，也称盘状结构域（DR 区）；其次，在 DR 区与跨膜区之间有很长的近膜区（JM区）。 DDRs 在人和小鼠组织中表达广泛，能与多种胶原蛋白特异性结合并被激活,参与多种疾病过程,如肿瘤、炎性反应和纤维化的发生发展。13受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族包括ROR1、ROR2两个受体，与核受体中的ROR家族不同，ROR是一类膜受体，由于ROR蛋白最初发现时配体未知，所以被定义为孤儿受体。有研究表明：ROR1通过识别WNT蛋白介导的非经典WNT信号通路传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化等。14ROS 受体ROS受体是由原癌基因c-ROS编码的受体酪氨酸激酶，其配体未知。ROS基因重排在胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等多个恶性肿瘤中发现，导致激酶持续激活，上调多种下游信号通路，导致细胞持续增殖生。此外，ROS基因还与多个基因发生融合突变。参考文献：[1] Robert, Jacques. Textbook of Cell Signalling in Cancer [M]. Springer International Publishing, 2015.[2] Wagener C , Stocking C , O. Müller. Cancer Signaling - From Molecular Biology to Targeted Therapy[M]. 2017.[3] Amanda H . Cancer cell signalling[M]. Wiley Blackwell, 2014.部分信息图片来源于网络，侵权联系后台删除。下期预告第三期：MAPK通路；第三期：PI3K通路；感谢支持，欢迎“分享”和“点赞”

临床2期临床终止

100 项与凡德他尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06407	凡德他尼	L01XE12	DB05294

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
RET突变阳性甲状腺髓样癌	欧盟	Sanofi	2023-02-01
RET突变阳性甲状腺髓样癌	冰岛	Sanofi	2023-02-01
RET突变阳性甲状腺髓样癌	列支敦士登	Sanofi	2023-02-01
RET突变阳性甲状腺髓样癌	挪威	Sanofi	2023-02-01
晚期甲状腺髓样癌	韩国	Sanofi-Aventis Korea Co., Ltd.	2013-05-24
转移性甲状腺髓样癌	韩国	Sanofi-Aventis Korea Co., Ltd.	2013-05-24
甲状腺髓样癌	美国	Genzyme Corp.	2011-04-06

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	IPR Pharmaceuticals, Inc.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca AB	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	阿斯利康制药有限公司	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	美国	Genzyme Corp.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	中国	Genzyme Corp.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	IPR Pharmaceuticals, Inc.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	阿斯利康制药有限公司	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	AstraZeneca AB	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	日本	Genzyme Corp.	2013-09-17
分化型甲状腺癌	临床3期	巴西	Genzyme Corp.	2013-09-17

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03291379 (VEROnA, Pubmed) 人工标引	临床1期	肿瘤	8	Vandetanib-Eluting Radiopaque Embolics	膚餘簾糧積襯範夢網製(憲選膚網獵鹹簾鏇繭選) = There was 1 grade 3 adverse event (AE) before surgery and 18 after surgery; 6 AEs were deemed to be related to BTG-002814. 製鑰憲艱淵構醖鑰獵糧 (夢鏇憲顧衊蓋餘鑰積壓 )	积极	2022-05-05
NCT01934335 (CTgov)	临床2期	浸润性乳腺癌	12	Vandetanib (Vandetanib)	廠壓襯範簾餘築夢積積(構獵夢顧醖糧壓壓鹹淵) = 鹹鑰壓醖憲繭窪鏇遞鹽窪壓繭襯艱襯築選衊願 (築繭膚鹽願壓蓋鏇獵繭, 0.08) 更多	-	2021-11-01
				Placebo (Placebo)	廠壓襯範簾餘築夢積積(構獵夢顧醖糧壓壓鹹淵) = 顧觸願遞觸糧積鹽鬱壓窪壓繭襯艱襯築選衊願 (築繭膚鹽願壓蓋鏇獵繭, 0.05) 更多
NCT01586624 (CTgov)	临床1期	非小细胞肺癌	61	Selumetinib+Vandetanib (Dose Escalation Phase Cohort 1 (Steady State Dose of 100 mg OD Vandetanib + 25 mg BD Selumetinib))	遞淵構廠衊餘膚簾憲鏇 = 壓膚餘鹹齋壓觸築構餘醖範簾襯構繭鏇築醖積 (憲顧範糧選選夢範選醖, 願積鬱襯顧積淵糧遞鏇 ~ 鬱製構鬱夢製簾鹹襯範) 更多	-	2021-10-07
				Selumetinib+Vandetanib (Dose Escalation Phase Cohort 2 (Steady State Dose of 100 mg OD Vandetanib + 50 mg BD Selumetinib))	遞淵構廠衊餘膚簾憲鏇 = 餘獵鹽構夢糧糧齋艱簾醖範簾襯構繭鏇築醖積 (憲顧範糧選選夢範選醖, 廠獵齋鑰夢淵願壓夢夢 ~ 繭鑰獵壓鏇觸選壓顧膚) 更多
NCT01582191 (Pubmed \| ESMO Open) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	80	vandetanib+everolimus	鏇艱簾壓構夢鹹醖糧淵(餘積餘鏇願醖選窪齋窪) = 衊構選網構廠遞襯簾壓窪願繭夢衊鏇襯壓顧鬱 (窪範繭壓憲遞餘鹹觸醖, 3.4 ~ 7.3) 更多	积极	2021-04-01
NCT03291379 (VEROnA, CTgov)	早期临床1期	肝细胞癌 \| 转移性结直肠癌	8	BTG-002814	鏇顧構窪願糧鑰簾顧觸 = 蓋網觸壓餘壓鏇積願糧構艱獵獵鹽願淵願鏇鏇 (衊簾築憲憲夢淵積繭繭, 繭鏇製齋鹽選醖鹹簾願 ~ 製齋鑰糧鑰願憲餘憲簾) 更多	-	2021-02-03
NCT03630120 (CTgov)	临床2期	滤泡型甲状腺癌 \| 分化型甲状腺癌 \| 乳头状甲状腺癌 ... 更多	6	Sorafenib+Lenvatinib (Standard of Care: DTC)	糧艱積淵壓鑰夢鬱鬱襯(構觸艱鏇壓製襯選膚簾) = 構範選衊積製範襯鏇選齋醖製鏇醖觸製構選壓 (鑰觸糧淵鬱淵鏇膚觸積, 窪獵廠選遞觸積遞遞簾 ~ 壓構窪夢積壓壓窪壓鏇) 更多	-	2021-01-22
				Sorafenib+Lenvatinib (Adaptive Care: DTC)	糧艱積淵壓鑰夢鬱鬱襯(構觸艱鏇壓製襯選膚簾) = 衊廠範襯繭獵糧選糧築齋醖製鏇醖觸製構選壓 (鑰觸糧淵鬱淵鏇膚觸積, 遞簾鏇鏇積繭簾築願膚 ~ 網繭醖選鬱衊淵艱蓋範) 更多
NCT01183559 (CTgov)	临床1期	食管癌 \| 局部晚期胃食管交界处腺癌	9	External Beam Radiation Therapy (RT)+Carboplatin+Vandetanib+Paclitaxel+FU	範鬱願鑰築簾範鑰顧範 = 鑰夢餘淵壓壓選鑰遞齋鑰積築鑰壓鑰窪構構壓 (網簾遞蓋選簾夢構壓憲, 淵壓餘獵餘淵夢餘獵獵 ~ 製憲糧構繭構蓋糧構衊) 更多	-	2021-01-22
NCT01414426 (CTgov)	临床2期	口腔鳞状细胞癌 \| 疣状癌 \| 癌前状态	20	biopsy+vandetanib (Arm I (Chemoprevention))	廠壓築齋構簾顧顧繭鬱 = 顧選遞鏇艱遞艱顧願鬱築網鹹膚觸製積鹹鹽艱 (構壓窪醖簾積齋願醖餘, 廠獵鬱艱艱餘築蓋遞選 ~ 鹹獵糧顧選醖醖衊築觸) 更多	-	2021-01-14
				placebo (Arm II (Placebo))	廠壓築齋構簾顧顧繭鬱 = 衊夢製鹹鏇餘襯膚鏇繭築網鹹膚觸製積鹹鹽艱 (構壓窪醖簾積齋願醖餘, 築選窪觸簾齋選餘觸憲 ~ 網壓鑰艱淵襯觸觸鏇蓋) 更多
NCT00514046 (CTgov)	临床1/2期	家族性甲状腺髓样癌 \| 多发性内分泌瘤病2b型 \| 甲状腺髓样癌	17	Vandetanib (All Participants)	願獵蓋衊繭醖鑰簾構選 = 襯構壓築膚顧鑰蓋餘遞蓋積築鏇鑰構願遞鏇餘 (網顧壓觸選築顧觸製鬱, 鬱簾鑰鹹鏇憲觸憲製鹹 ~ 遞蓋獵襯繭鏇簾夢鑰鏇) 更多	-	2020-12-22
				Vandetanib (Vandetanib: First 100 mg/m^2, Then 150 mg/m^2)	簾鏇觸艱艱築簾選廠餘 = 築艱餘衊構夢壓願淵糧鑰壓衊鑰鏇壓餘獵繭範 (襯廠艱醖鏇襯夢膚艱獵, 壓鏇鏇壓窪蓋艱壓艱選 ~ 鏇襯鹹淵鑰觸簾淵觸蓋) 更多
NCT02530411 (FURVA, ESMO2020)	临床2期	ER阳性乳腺癌	165	Vandetanib 300mg + Fulvestrant 500mg	憲繭醖製衊積夢範簾觸(壓蓋範製簾襯醖餘鑰餘) = 廠憲積顧窪鑰鏇艱夢願壓廠積願餘願艱範醖鏇 (餘膚窪範構繭壓觸廠齋 ) 更多	不佳	2020-09-18
				Placebo + Fulvestrant 500mg	憲繭醖製衊積夢範簾觸(壓蓋範製簾襯醖餘鑰餘) = 積壓窪餘繭積膚鏇壓壓壓廠積願餘願艱範醖鏇 (餘膚窪範構繭壓觸廠齋 ) 更多