100 项与 Monovalent influenza modRNA vaccine (BioNTech/Pfizer) 相关的临床结果
100 项与 Monovalent influenza modRNA vaccine (BioNTech/Pfizer) 相关的转化医学
100 项与 Monovalent influenza modRNA vaccine (BioNTech/Pfizer) 相关的专利(医药)
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项与 Monovalent influenza modRNA vaccine (BioNTech/Pfizer) 相关的新闻(医药)据 Insight 数据库统计,本周(7 月 2 日—7 月 8 日)全球共有 48 款创新药(含改良新)研发进度推进到了新阶段,其中 3 款获批上市,3 款申报上市,11 款获批临床,10 款申报临床。下文中,Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分,本周共有 49 款创新药(含改良新)研发进度推进到了新阶段,其中 5 款获批上市,3 款申报上市,11 款获批临床,12 款申报临床。本周国内首次启动临床的 5 款创新药(含改良新)来自:Insight 数据库网页版(下文如无特殊标注,为同一来源) 获批上市国内首个 GLP-1 减重适应症!华东医药「利拉鲁肽」获批新适应症7 月 4 日,NMPA 官网显示,华东医药子公司中美华东的「利拉鲁肽注射液」(商品名:利鲁平®)获批新适应症,用于肥胖或超重。利鲁平® 为人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,与人 GLP-1 具有 97% 的序列同源性,被获批用于改善成年人 2 型糖尿病(T2DM)的血糖控制及肥胖或体重超重患者的治疗。此前,国内尚无针对利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症上市,华东医药为国内首家提交利拉鲁肽生物类似药两个适应症(糖尿病适应症、肥胖或超重适应症)注册申请并成功获批的企业。据 Insight 数据库显示,随着利拉鲁肽专利到期,国内已有 13 家企业布局相关类似药,目前只有华东医药利鲁平®突出重围,率先实现双适应症获批上市。不仅国内,利拉鲁肽在海外市场也颇受青睐。这是华东医药第 2 个实现海外授权的产品。2022 年 6 月,华东医药授予中东知名企业 Julphar 利拉鲁肽注射液产品糖尿病及减肥两个适应症在阿联酋、沙特阿拉伯、埃及、科威特、阿曼、巴林等中东和北非地区 17 个国家的开发、生产及商业化权益。目前,华东医药已经以 GLP-1 靶点为核心,打造了全球领先的肥胖、糖尿病和糖尿病并发症创新药物研发平台,搭建涵盖口服、注射剂等多种剂型的长效和多靶点全球创新药和生物类似药相结合的 GLP-1 及相关靶点产品管线,包括 4 个临床阶段项目和 2 个 IND 开发项目。华东医药 12 款 GLP-1 药物的适应症布局热力图 拟纳入优先审评华东医药:「索米妥昔单抗」拟纳入优先审评7 月 3 日,据 CDE 官网显示,华东医药递交的索米妥昔单抗注射液上市申请拟纳入优先审评,用于治疗既往接受过 1-3 种系统治疗的叶酸受体 α(FRα)阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。索米妥昔单抗(HDM2002/MIRV/ELAHERE®)是华东医药与 ImmunoGen 合作开发的全球首个针对叶酸受体 α 阳性卵巢癌 ADC 药物,该产品已于 2022 年 11 月获得美国 FDA 加速批准上市,用于治疗叶酸受体 α(FRα)阳性且既往接受过 1-3 线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。索米妥昔单抗医药交易此前,华东医药披露的 SORAYA 临床研究数据显示,在既往接受过 1~3 种治疗方案的 PROC 患者中,研究者评估的索米妥昔单抗方案的客观有效率(ORR)为 32.4%,中位持续缓解时间(DOR)为 6.9 个月,中位总生存期(OS)达到 15 个月,2 年生存率达到 37%。在安全性方面,最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)包括视力模糊、角膜病变和恶心,而报告的 ≥ 3 级 TRAEs 仅 9%。基于该研究,索米妥昔单抗被 2023 年最新 NCCN 指南首选推荐用于单药或联合治疗 FRα 阳性 PROC,同时指南新增推荐对所有复发性卵巢癌患者应行 FRα 检测。SORAYA 临床结果目前,华东医药还在探索索米妥昔单抗在其他癌种的疗效,如三阴性乳腺癌。HDM2002 全球项目开发进度甘特图 申报上市信立泰:「沙库巴曲阿利沙坦钙片」报上市7 月 7 日,据 CDE 官网显示,信立泰递交的沙库巴曲阿利沙坦钙片上市申请获受理(受理号:CXHS2300060)。沙库巴曲阿利沙坦钙片(SO86)为血管紧张素 II 受体-脑啡肽酶双重抑制剂,目标适应症为高血压和慢性心衰,是全球第二个进入临床的 ARNi 类小分子化学药物。据 Insight 数据库显示,SO86 在 2018 年 9 月首次获批临床,同年 12 月首次启动临床,并于近日申报上市。SO86 全球项目开发进度甘特图今年 1 月,信立泰宣布,S086 治疗轻、中度原发性高血压适应症的随机、双盲、阳性药平行对照、多中心的 Ⅲ 期临床研究已完成揭盲和统计分析。截至新闻稿发布,该研究共纳入 1197 例受试者。所有受试者均已完成双盲治疗,揭盲后的初步统计分析结果显示达到主要终点,提示 S086 片降压疗效显著,且呈剂量依赖性。同时临床试验提示 S086 片整体安全性良好。该产品上市后,将进一步丰富信立泰在心血管领域的创新产品管线。此外,当前信立泰还在开展 S086 治疗射血分数降低心力衰竭的 III 期临床研究(登记号:CTR20220374)。目标入组人数为 714 人,已于去年 6 月完成首例受试者的入组工作。CTR20220374 试验历史时光轴 启动 III 期临床1、诺和诺德:复方制剂 CagriSema 国内启动 III 期临床7 月 5 日,据 Insight 数据库显示,诺和诺德在国内启动了一项 CagriSema 对比司美格鲁肽在中国超重或肥胖受试者中评价有效性和安全性的 III 期临床试验(登记号:CTR20232030)。CagriSema 司美格鲁肽与长效 Amylin(胰淀素)类似物 cagrilintide 组成的一款复方药物。从全球来看,CagriSema 已启动了 REDEFINE 1、REDEFINE 2、REDEFINE 3 这 3 项 III 期临床试验,其中 REDEFINE 2 已完成受试者的招募工作。CagriSema III 期临床试验此前,诺和诺德披露了 CagriSema 治疗 2 型糖尿病的 II 期临床研究结果表明,CagriSema 降糖和减重效果优于司美格鲁肽。CagriSema 组受试者平均 HbA1c较基线降低 -2.18%,且患者平均体重减轻了 15.6%,效果显著优于司美格鲁肽单药的 -1.79% 以及 -5.1%。NCT04982575 试验结果在国内,CagriSema 于去年 6 月首次申报临床,同年 8 月首次在国内获批临床,并于本周首次启动 III 期临床。2、安进/百济:CD3/DLL3 双抗国内启动 III 期临床,针对小细胞肺癌7 月 7 日,据 Insight 数据库显示,安进/百济 CD3/DLL3 双抗 Tarlatamab 在国内启动一项 III 期临床(登记号:CTR20232049)。这是一项在接受含铂一线化疗后的复发性小细胞肺癌受试者中比较 Tarlatamab 与标准疗法的随机、开放性 III 期 DeLLphi-304 研究。不过,早在今年 2 月已在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了该项研究(登记号:NCT05740566),本周启动的是国内部分。据 Insight 数据库显示,在国内,Tarlatamab 早在 2018 年就已首次获批临床,针对小细胞肺癌(受理号:JXSL1800031),此后,于今年 5 月 24 日,再次获批临床,拟用于接受含铂一线化疗后的复发性小细胞肺癌受试者(受理号:JXSL2300054)。并于本周启动临床。Tarlatamab 全球开发进度甘特图Tarlatamab/AMG757 是安进/百济合作开发的一款靶向 DLL3 和 CD3 的潜在「first-in-class」双特异性 T 细胞衔接蛋白(BiTE)。针对 SCLC,相关 I 期临床试验结果已于今年 1 月发表在临床肿瘤学期刊上,并引起业内人士广泛关注。目前,据 Insight 数据库显示,Tarlatamab 正在开展 5 项针对 SCLC 的临床研究,包括去年 4 月启动的一项与阿替利珠单抗联用的 I 期临床试验(登记号:NCT05361395)。Tarlatamab 临床试验据 Insight 数据库显示,全球共有 5 款靶向 DLL3 的双特异性抗体进入临床阶段,包括 3 款 DLL3/CD3 双抗。进展最快的当属 Tarlatamab,其余处于早期研发阶段。进入临床阶段的 5 款靶向 DLL3 的双特异性抗体除 Tarlatamab 外,另两款 DLL3/CD3 双抗分别为勃林格殷格翰制药 BI 764532 以及齐鲁制药 QLS31904。 首次启动临床翰森制药:超 14 亿元引进!EGFR/c-Met 双抗首次启动临床7 月 5 日,据 Insight 数据库显示,翰森制药的 EGFR/c-Met 双抗首次启动临床,针对晚期恶性实体瘤(试验登记号:CTR20231924)。PM1080(HS-20117)是翰森制药从普米斯生物普米斯生物技术(珠海)有限公司的 1 类新药。根据协议条款,翰森制药将获得 PM1080 在大中华区的开发和商业化独家权利,并向普米斯支付 5,000 万元人民币的首付款及高达 14.18 亿元人民币的开发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款,以及基于净销售额的分级特许权使用费。PM1080 医药交易PM1080 是一种 EGFR/cMet 双特异性抗体药物,具有能够同时阻断 EGFR 和 c-Met 的信号传导,抑制肿瘤生长和存活等作用的治疗潜力。Insight 数据库显示,当前全球共有 9 个尚在活跃状态的临床阶段 EGFR/c-Met 双靶点药物,强生的埃万妥单抗(Amivantamab)已经获批上市。国内企业中,嘉和生物、贝达药业、岸迈生物、钟根堂制药和翰森制药这 5 家企业有临床布局;国外企业中,阿斯利康则是重磅参与者,且独具特色,同时布局双抗 ADC AZD9592 和放射性核素偶联药物 FPI-2068,为 EGFR-TKI 耐药开发新的解决方案。 获批临床亚盛医药:「奥雷巴替尼」关键 III 期临床获批,一线治疗 Ph+ ALL7 月 5 日,亚盛医药宣布,其核心品种奥雷巴替尼(商品名:耐立克®)获 CDE 临床试验许可,将开展联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗新诊断费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)的患者的关键注册性 III 期临床研究,这意味着耐立克有望成为国内首个用于一线治疗 Ph+ ALL 的 TKI 药物。Ph + ALL 在成人 ALL 患者中,约占 20%-30%,具有复发率高、无病生存期短、预后差等特点。在小分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(TKI)问世之前,经化疗达完全缓解(CR)后行异体造血干细胞移植(allo-HSCT)被认为是 Ph+ ALL 患者的一线治疗方法,但移植前复发和缺乏移植机会的患者约占总体 70% 以上,5 年 OS 不到 30%。TKI 的应用显著改变了 Ph+ ALL 的治疗前景,但一代以及二代 TKI 治疗存在一定局限性,复发率较高以及远期生存率依然不够满意,3-5 年 OS 约 50% 左右,主要与其较低的完全分子学缓解率(CMR)和 T315I 激酶结构域突变有关,因此 Ph+ ALL 的治疗尚有相当大的提升空间。目前国内尚没有 TKI 被批准用于一线治疗 Ph+ ALL 患者。耐立克®是亚盛医药原创 1 类新药,为口服第三代 TKI,是中国首个且唯一获批上市的第三代 BCR-ABL 抑制剂。耐立克®在中国的商业化推广由亚盛医药和信达生物制药共同负责。其治疗任何 TKI 耐药、并伴有 T315I 突变的慢性髓细胞白血病(CML)慢性期(-CP)或加速期(-AP)成年患者的适应症已于 2021 年 11 月获 NMPA 批准上市。此前,该药物已获《CSCO 恶性血液病诊疗指南》推荐,用于治疗 Ph+ ALL 患者。奥雷巴替尼获批适应症境外创新药进展境外部分,本周共有 11 款创新药(含改良新)研发进度推进到了新阶段,其中 2 款获批上市,1 款申报上市,6 款获批临床。 获批上市卫材:Aβ 单抗获 FDA 完全批准7 月 6 日,卫材与渤健共同宣布 FDA 在确认临床疗效后,已将 Leqembi(Lecanemab)由加速批准转为完全批准,成为 20 年来首款获 FDA 完全获批的阿尔茨海默病新药。今年 1 月,Lecanemab 获 FDA 加速批准,用于治疗阿尔茨海默病。6 月 9 日 FDA 召集咨询委员会外部专家,共同讨论 Clarity AD 研究(Study 301,登记号:NCT03887455)能否证实 Lecanemab 在 AD 治疗中的获益。会上,专家以 6:0 一致性的投票结果,认同 Clarity AD 研究结果支持 Lecanemab 完全批准。Clarity AD 研究的结果公布于 2022 年 9 月 28 日。除 Aducanumab 的 EMERGE 研究之外,这是第一个在确证性 III 期临床中取得积极结果的同类药物,具有里程碑意义。其详细数据已经在去年 11 月的阿尔茨海默病临床试验(CTAD)会议上发布。研究结果显示,治疗 18 个月后,主要终点 CDR-SB 较基线的平均变化分别为 1.21 和 1.66 分,较安慰剂组,Leqembi 显著改降低体认知与功能量表评分 0.45 分,降幅达 27%。详见下图:III 期临床试验 Clarity AD 结果 @Insight 数据库安全性数据来自:卫材官网这一项目的最终决策权属于卫材,该公司是 Lecanemab 全球开发和监管提交的领导者;渤健将与卫材共同实现商业化推广。 启动 III 期临床针对肥胖!礼来 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶激动剂同时启动 2 项 III 期临床据 Insight 数据库显示,礼来 Retatrutide(LY3437943)近日同时启动 2 项 III 期临床,针对肥胖或超重患者,试验代号分别为 TRIUMPH-1 和 TRIUMPH-2。6 月 27 日,该药的 II 期临床数据刚刚公布,每周注射 12 mg Retatrutide 的受试者经过 48 周的治疗,平均体重减轻 24.2%。这也是 Retatrutide 首次进入到 III 期临床开发阶段。本次登记的两项 III 期临床试验,TRIUMPH-1 针对肥胖症/超重,纳入患者亚组包括膝关节炎(OA)、睡眠呼吸阻塞(OSA)亚组;TRIUMPH-2 针对肥胖/超重的 2 型糖尿病患者,同样包含 OSA 亚组。前者预计入组 2100 例,后者预计入组 1000 例,两项试验开展地区都包含中国。此前,在为期 48 周的随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床研究(登记号:NCT 04881760)中,评估了 Retatrutide 在治疗肥胖或带有至少一项体重相关共病的超重成人患者的疗效、耐受性与安全性。该研究在美国开展,共纳入 338 位受试者,并按 2:1:1:1:1:2:2 的比例随机接受 Retatrutide 1mg、4mg(初始剂量 2mg)、4mg(初始剂量 4mg)、8mg(初始剂量 2mg)、8mg(初始剂量 4mg)、12mg(初始剂量 2mg)或安慰剂,每周皮下注射一次,持续 48 周。主要研究终点是体重从基线到 24 周时变化的百分比。次要终点包括安全性、体重从基线到 48 周时的变化百分比,以及体重减少≥5%、≥10%、≥15% 的比例。结果显示,治疗 24 周时,Retatrutide (1mg、4mg、8mg 或 12mg) 在肥胖或超重(糖尿病除外)成年患者中达到疗效评估的主要终点,平均体重减轻 17.5%。在次要终点方面,在治疗 48 周时,接受每周注射 12mg Retatrutide 治疗的受试者平均体重减轻 24.2%。安全性方面,Retatrutide 治疗组中最常见的不良事件是胃肠道不良事件,严重程度一般为轻至中度,通常发生在剂量递增期间。NCT04881760 试验结果礼来对 GLP-1 赛道的布局可谓是面面俱到,从领先的双靶激动剂替尔泊肽(Tirzepatide),到率先进入 III 期临床开发的 GLP-1RA 小分子 Orforglipron,再到如今的 Retatrutide。 临床试验结果第一三共/阿斯利康:Dato-DXd 首个 III 期临床结果积极,达到 PFS 主要终点7 月 3 日,第一三共/阿斯利康共同宣布,在研 TROP2 ADC 德达博妥单抗(Dato-DXd)用于晚期 NSCLC 患者的 TROPION-Lung01 III 期临床试验达到 PFS 主要终点。TROPION-Lung01 研究(登记号:NCT04656652)旨在评估 Dato-DXd 与多西他赛在既往至少接受过一次治疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的有效性和安全性。主要终点为 BICR 评估的 OS 和 PFS。结果显示,研究达到 PFS 主要终点,且具有统计学意义的改善。而 OS 主要终点当前尚未成熟,不过在中期分析中已观察到有利于 Dato-DXd 的趋势。在安全性方面,Dato-DXd 的安全性与此前临床试验一致,未发现新的安全信号。间质性肺病(ILD)多数为低分事件。具体数据将在即将召开的医学会议上公布。Dato-DXd 是第一三共和阿斯利康共同开发的 TROP2 ADC,载荷为拓扑异构酶 1 抑制剂,通过肿瘤特异性的可裂解 linker 相连,DAR 值 ~4。来自:阿斯利康官网资料针对 Dato-DXd,第一三共/阿斯利康的布局策略是首先攻占 NSCLC。TROPION-Lung01 针对 2-3L NSCLC,将是 Dato-DXd 的首发适应症。此外,在 NSCLC 领域,第一三共也在探索 Dato-DXd 与免疫检查点抑制剂联用的疗效。来自:第一三共官网免责声明:本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查!多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文,立刻解锁!
7 月 3 日,据 CDE 官网显示,华东医药递交的索米妥昔单抗注射液上市申请拟纳入优先审评,用于治疗既往接受过 1-3 种系统治疗的叶酸受体 α(FRα)阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。来自:CDE 官网索米妥昔单抗(HDM2002/MIRV/ELAHERE®)是华东医药与 ImmunoGen 合作开发的全球首个针对叶酸受体 α 阳性卵巢癌 ADC 药物,该产品已于 2022 年 11 月获得美国 FDA 加速批准上市,用于治疗叶酸受体 α(FRα)阳性且既往接受过 1-3 线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。索米妥昔单抗医药交易来自:Insight 数据库网页版(下同)此前,华东医药披露的 SORAYA 临床研究数据显示,在既往接受过 1~3 种治疗方案的 PROC 患者中,研究者评估的索米妥昔单抗方案的客观有效率(ORR)为 32.4%,中位持续缓解时间(DOR)为 6.9 个月,中位总生存期(OS)达到 15 个月,2 年生存率达到 37%。在安全性方面,最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)包括视力模糊、角膜病变和恶心,而报告的 ≥ 3 级 TRAEs 仅 9%。基于该研究,索米妥昔单抗被 2023 年最新 NCCN 指南首选推荐用于单药或联合治疗 FRα 阳性 PROC,同时指南新增推荐对所有复发性卵巢癌患者应行 FRα 检测。SORAYA 临床结果目前, 华东医药还在探索索米妥昔单抗在其他癌种的疗效,如三阴性乳腺癌。HDM2002 全球项目开发进度甘特图封面来源:企业 logo免责声明:本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。编辑:HebePR 稿对接:微信 insightxb投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查!多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文,立刻解锁!
ADC依赖于抗原的丰度而呈现趋势获益,这已经是很明确的事情了。从以上的两张图片中来看,随着抗原表达的提高,其mPFS获益是非常明显的。同时,ORR层面可能也会有一定获益。比如,SAR408701(信达引进赛诺菲的CEACAM5抗体偶联药物)也呈现了靶点丰度药效依赖性,在治疗non-squamous non-small cell lung cancer (NSQ NSCLC)患者中,高表达CEACAM5患者 的ORR为20.3%,中表达ORR为 7.1%。最为经典的是,2019年3月1日,ImmunoGen宣布
FORWARD I 临床试验未能达到主要终点。MIRV(IMGN853,Mirvetuximab
soravtansine)治疗组患者ORR为22%,化疗组为12%(P=0.015),但是主要临床终点PFS(HR:0.981,
P=0.897)和总生存期OS(HR:0.815,
P=0.248),均未显示出统计学意义上的临床差异。ImmunoGen随即又对该临床试验数据重新进行分析,发现在高表达FRα的亚组中,与化疗相比,MIRV组呈现出更高的ORR(24%vs10%, P=0.014)),PFS(4.8个月vs3.3个月,HR:0.693,P=0.049)和最终分析的OS数据为MIRV治疗组为17.3个月,化疗组为12.0个月(HR:0.71;P=0.063)。于是,又开启了新的临床研究SORAYA,针对FRα高表达铂耐药卵巢癌患者,最终临床结果由盲独立审查(BICR)委员会评估,95名患者的ORR为31.6%(95%CI,22.4%-41.9%),其中CR率为5.3%,PR率为26.3%,共有 55.8% 的患者实现了 SD,8.4%
的患者经历了疾病进展。BICR评估的中位 DOR为11.7个月(95%CI,5.0-NR),中位PFS为5.5个月(95%
CI,3.8-6.9)。如今已经上市。可见抗原高表达对于ADC的临床成功是至关重要的。所以,这也可以拿来大致判断一个ADC或者PDC项目的初步数据。国内同宜医药在2023年的ASCO上公布了其双靶点PDC CBP-1008的数据。CBP-1008是同宜医药首创的一款双特异性配体药物,同时靶向FRα和TRPV6,以MMAE作为有效载荷。ORR的数据没有什么太大的问题,其mPFS有点短,仅3.7个月。其实这都不是我所担心的点,引发担忧的点在于,在34例FRα表达≥25%且既往治疗线数≤3的卵巢癌患者中,ORR为32.4%,mPFS仍为3.7个月(95% CI:3.3-7.3)。在FRα表达≥25%人群中,我们没有看到更优的mPFS数据。且与现有的FRα抗体ADC的数据存在一定差距。回到我们文章最初的开始,ADC现有的临床数据已经证明是一定存在抗原表达获益趋势的。目前的数据只能说,有一点不好的趋势,后续还需要继续探索更细分的表达亚组来获取更多的临床数据。只有这些数据拿到了,才能真正的给这个项目一个结论。但是PDC的隐患一直都在,半衰期太短,我们现在清楚ADC是依赖扩散蓄积,最后很少的一点点药物集聚在肿瘤,绝大多数是不能到达肿瘤的。这对于ADC或者PDC的半衰期是有要求的,显然目前的一些数据显示PDC想依靠其良好的浸润性来弥补半衰期的短板还是很难的。前些天我写过一篇文章,名为《ADC越稳定越好吗?》,其实这个名字是不太准确的,我其实更想表述的是payload一个释放效率或者释放出来的毒素毒性的问题。无论是SN38还是exatecan(DX8951),这两个的释放都相比于原来的毒性是有所减弱的,这句话如果不理解就不理解了,不要问我,因为没有文献。而在我说的《ADC越稳定越好吗?》这篇文章中,SN38又会因为linker与payload的连接位置的不同的导致payload理化性质的差异,使其效果又非常大的不同。这个有点算是题外话,但这对于我们未来开发真正属于我们自己的ADC是非常有借鉴意义的。而体外这种血清稳定性并不能拿来完全当作PK参考的一个数据。实质性的参考意义是不大的。ADC的优势,除了提供一个靶向作用,还提供了长的半衰期。所以ADC不稳定是不行的,但多稳定算是达到要求,目前似乎也很难确认。我这里也不是砸谁家的买卖,单一的定点偶联平台目前,并不具备仅依靠这一点就想扭转一个颓势的ADC。我跟国内几家公司的研发人员也都有过交流,观点基本类似。过度炒作一种技术,我觉得这种行为,是不好的。某些定点偶联技术,例如糖定点偶联,从目前的一些临床前药效数据来看,几乎没有优势,而且其工艺开发方面也很难达到100%的纯度,也就是说它依旧是混合物,有一部分是没法偶联上linker-payload的。而且linker-payload过于聚集,使得本来就倾向于疏水的linker-payload因为聚集变得更为疏水,也使得整个ADC疏水性增强,从而影响药效的发挥。接着返回头来说PDC,在一年前我写过文章《ADC带来新的治疗变革》,提到:要理解ADC,首先要了解大分子药物的代谢机制。小于50kD的多肽及蛋白质会通过肾小球滤过作用,完成其主要代谢作用,所以这就造成一些多肽类药物半衰期极短。要克服这种因素,需要对多肽药物,包括PDC,进行必要的改造,来改善半衰期。正因此,造成了PDC不可避免的一些短板,即便通过改造,挽救的程度也有限。相比于150kD的抗体,自然不会通过肾脏代谢,而其主要的代谢器官在于肝脏。当然,还有一些非靶标介导的清除,如Fc受体和靶标介导的清除。在ADC代谢清除的过程中必然就会造成小分子的释放,所以ADC的给药窗口,在于最终释放的小分子毒素的剂量和毒性。从TROP2 ADC与其它ADC的数据来看,对于一些靶点,靶点本身也是限制其剂量的一个重要因素。所以,这也就可以理解为什么一些高亲和力的靶点抗体PK较差,因为其更容易造成靶向组织的on target清除。目前来看,PDC仍然一个非常难做的赛道。且不说超越ADC,能够持平都是非常大的挑战。
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