Varicella zoster virus vaccine (Chengda Biotechnology)

2024年，曾经帮助中国首富登顶的万泰生物，突然失速了。4月11日，万泰生物发布公告，总收入22.45亿元，同比下降59.25%，创下了上市5年来新低；归母净利润1.06亿元，同比下降91.49%，创下10年新低。营收大幅下降的原因是万泰生物的疫苗业务收入去年减少了85%以上。2020年万泰生物推出的首个国产二价HPV疫苗，一时成为风尚。随后HPV疫苗市场开始饱和，竞争也越来越激烈，万泰生物高开低走。去年，疫苗板块市场调整，政府集采及九价HPV疫苗扩龄，都影响了二价HPV疫苗的销售。眼下，万泰生物想要重新崛起，只能寄希望于后续9价HPV疫苗的获批上市。不过，如今9价HPV疫苗也已出现了滞销的迹象，万泰生物想靠9价HPV疫苗重现国产替代的奇迹，怕是没那么容易。转换了营收支柱万泰生物主要分为疫苗、体外诊断两个板块。疫苗业务一直是营收支柱，2023年疫苗收入占到71.8%。但没想到2024年疫苗突然塌方，收入只有6.06亿元，同比降低84.69%；体外诊断业务反倒有不错的增幅。2019年12月30日，万泰生物的二价HPV疫苗“馨可宁”获批上市，成为国产HPV疫苗的拓荒者。当时，默沙东HPV疫苗产能不足，市场存在极大的需求，万泰生物恰好抓住了这个国产替代的东风。但这样的日子没有持续太久，2022年沃森生物二价HPV疫苗成功上市，价格战就此打响，两家公司的疫苗从两三百元一支一路下降，去年8月，山东疾控中心的采购中，二价HPV疫苗最低降到了每支27.5元。糟糕的是，降价也并没有真正实现以价换量。根据万泰生物年报，万泰生物的二价HPV疫苗中标价格区间在63至344元/瓶，医疗机构的合计实际采购量仅为262.2万支。如今二价HPV疫苗已成为了拖累公司业绩的包袱，在万泰生物的库房里堆着不少卖不出去的二价HPV疫苗。根据万泰生物年报，公司去年二价HPV疫苗生产量1059万支，相比去年同期减少64.66%，销售量904.92万支，相比去年同期减少42.4%。此外，2024年年末，公司应收账款仍高居不下，为20.41亿元，占利润比超1900%，存在不小的资金回笼压力。九价HPV疫苗难突围万泰生物正在试图改变单纯依靠二价HPV疫苗的形象。在公司的管线中，有二十价肺炎疫苗、水痘减毒活疫苗、流感疫苗等，还有最关键的九价HPV疫苗。从进度来看，万泰生物的9价HPV疫苗在一众国内玩家中位居前列。根据万泰生物年报，公司9价HPV疫苗正处于申报上市阶段，其III 期临床主试验V8访视的标本检测，揭盲主要结果符合预期，V9访视已完成，计划开展V10访视。同时，9价HPV疫苗的商业化生产条件已经具备，上市申报按计划推进中。行业内人士普遍预测，万泰生物有可能带来第一个上市的国产9价HPV疫苗。不过，九价HPV疫苗能不能救得了万泰生物，还不好说。随着初期接种高峰过去，HPV 疫苗市场渐趋饱和，符合接种条件且有意愿的人群数量减少。市场需求正在快速萎缩，4月14日，默沙东的9价HPV疫苗获批男用适应症，想方设法寻找新出口。万泰生物也在布局男性适应症。4月14日，万泰生物九价HPV疫苗启动了男性III期临床试验并完成首例受试者入组，但要获批恐怕还得等很长时间。更重要的是，万泰生物身后还有很多企业在开发九价HPV疫苗，如沃森生物、康乐卫士、博唯生物、瑞科生物等，还有中国生物研究院和成都生物制品研究所联合研发的十一价，成大生物与康乐卫士合作研发的十五价HPV疫苗等更高价疫苗也在蠢蠢欲动。这样的情况决定了，万泰生物想要复制二价HPV疫苗的成功并不容易。撰稿丨方涛之编辑丨江芸 贾亭运营｜廿十三声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载中药企业将退市；第十批集采落地进度汇总；水痘疫苗价格暴跌你敢信么？降脂新药打一针能管一年半FDA立新规矩，昭衍新药受伤

在医学的漫漫发展长河中，疫苗的诞生往往伴随着无数科研人员的心血与付出，水痘疫苗便是其中一个充满故事的例子。它从研发之初的艰难探索，到如今在全球范围内的广泛应用，经历了诸多波折，也取得了显著成果。本期内容中，编辑部将带领大家一同走进水痘疫苗的世界，探寻它的过往今生。 水痘：儿童健康的 “小麻烦” 水痘，对于许多人来说并不陌生，它是一种在儿童群体中常见、多发且具有高度接触传播性的疾病。患上水痘的孩子，身上会出现全身水疱性发疹，同时还伴有轻度的体征。这背后的 “罪魁祸首”，是水痘-带状疱疹病毒（Varicella - zoster Virus，VZV），它属于疱疹病毒科α疱疹病毒亚科，是一种双链DNA病毒，虽然只有一个血清型，却有着不小的 “威力”。 VZV 的传染性较强，基本传染数为8-10。它主要通过皮损部位疱液中的病毒颗粒，借助空气传播，悄无声息地入侵人体。当病毒经上呼吸道黏膜或结膜进入机体后，便会在局部细胞内 “安营扎寨”，开始复制。大约经过 4 - 6 天，就会引发原发性病毒血症，同时出现前驱症状。再过两周左右，标志性的水疱疹就会 “登场”。 感染水痘后，大多数病例表现为轻型和中型，但也不能掉以轻心。常见的并发症是皮肤的继发性细菌感染，让孩子本就难受的皮肤状况雪上加霜。偶尔，还会出现多种皮肤外表现，像肺炎、脑炎、小脑性共济失调等，严重威胁孩子的健康。 更可怕的是，初次感染水痘后，VZV 并不会 “一走了之”——它会 “潜伏” 到感觉神经节背根及三叉神经节，通常会终身潜伏在那里。一旦机体细胞介导的免疫功能因为各种原因被削弱，或者出现免疫抑制的情况，VZV 就会 “卷土重来”，引发带状疱疹，给患者带来二次痛苦。 面对水痘，抗病毒药物如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等，虽然能在一定程度上帮助患者迅速康复，但却无法完全阻止病毒排出，也不能预防隐性感染。暴露于VZV后，给予过量的免疫球蛋白，对于中止或减轻疾病负担的效果也十分有限。 在这样的情况下，水痘疫苗成为了控制水痘感染的关键 “武器”，同时，针对中老年开发的带疱疫苗，也具有重要的临床意义。 研发之路：艰难与突破并存 20 纪50年代，病毒学领域迎来了蓬勃发展的时期，日本也掀起了一波疫苗开发的热潮。麻疹、腮腺炎、风疹、脊灰等疫苗研制相继取得成功，为人们预防这些疾病带来了希望。然而，水痘疫苗的研发却困难重重。 1959 年，大阪大学微生物疾病室担任助理教授的高桥理明，最初的研究方向是麻疹和脊灰，但1964年的一件事，彻底改变了他的研究轨迹。 当时科室的领头人 Yoshiomi Okuno 教授在麻疹、腮腺炎、风疹疫苗研制方面成果斐然。1964年，高桥理明远在美国学习，他3岁的儿子不幸患上了水痘，并且症状严重，全身布满水疱，还持续高烧。高桥教授夫妻日夜守护，经过综合治疗，孩子的病情才逐渐好转。这段经历让高桥理明深刻体会到水痘对孩子的危害，也促使他开始关注水痘减毒活疫苗的研究。 1970年，高桥理明正式踏上了水痘疫苗的研究征程。1971年，一个偶然的机会，改变了无数儿童的命运。 一名Oka姓氏的儿童患上了典型水痘，高桥教授从其身上水疱液中分离得到了一毒株。随后，他采用经典的减毒方案，让这一毒株在人胚肺细胞中进行了11次传代（34℃），又在豚鼠胚胎细胞中进行了11次传代（37℃），接着在 WI-38细胞中传代3次，MRC-5 细胞中传代2次，终于获得了VZV 疫苗 Oka株主种子批。之后，继续在 MRC-5 细胞中进行 2 - 3 次传代，制备出用于疫苗生产的工作种子批。 经过一系列严格的安全性和有效性试验，1974 年，水痘疫苗迎来了它的 “高光时刻”。 一所医院儿科病房中，一名患者感染了水痘，研究人员迅速对其他23名未感染的儿童接种了水痘减毒活疫苗，结果令人惊喜，疫苗展现出了100%的防护效果。研究人员将这一成果发表在《柳叶刀》上，进一步阐述了疫苗的安全性和有效性。随后，该疫苗被应用到白血病患儿等可能发生严重水痘症状的高风险人群中，并且取得了较好的效果。 不同于其他疫苗通常选择健康群体进行临床研究，水痘疫苗早期的临床研究主要聚焦于高风险人群。随着研究的深入和数据的积累，1984 年，欧洲8个国家批准该疫苗用于高风险人群。 1984年，WHO 认可并推荐 Oka 株为水痘疫苗生产毒株； 1986-1987 年，日本批准水痘疫苗用于 1 岁以上的儿童，采用一针剂、自愿接种的方式； 1995年，美国也批准了该减毒疫苗，并在次年将其纳入常规计划免疫。高桥理明教授的研究成果终于得到了广泛认可。 转眼，就来到了千禧年。 2011 年，《金融时报》专访报道了他的事迹；2013年12 月，86岁的高桥理明教授辞世，《纽约时报》特发悼文，称赞他为医学事业做出的伟大贡献。 发展中的挑战：安全与有效性的探索 虽然水痘疫苗在全球范围内得到了广泛应用，但从研究阶段开始，这种疫苗一直伴随着一些质疑和挑战。其中，最受关注的是这种减毒活疫苗是否会引发带状疱疹以及存在潜在的致瘤风险。尽管到目前为止，还没有确切的相关性研究数据表明这些问题的存在，但在20世纪90年代后，新的问题又出现了。 当时，VZV疫苗选用明胶作为稳定剂，然而，Kumagai 等人证实，过敏反应与明胶有关。 为了解决这一问题，2000 年，无明胶水痘疫苗在日本获批使用。令人欣慰的是，这种疫苗在产生免疫反应方面与之前的疫苗相同，但不良反应发生率却明显下降。 在疫苗有效性方面，也经历了不断的探索和研究。先前报道的水痘疫苗阳转率可达 86.1%-90% 以上，但最近有采用血凝试验的研究称，阳转率为 75.1%，低于先前数据。日本一直注重衡量抗体水平，即体液免疫的应答水平，但在后续研究中，或许可以从细胞免疫层面，如检测 IFN-γ 水平或进行皮肤试验等，来更全面地评估疫苗的有效性。 此外，突破性水痘也是一个备受关注的问题。突破性水痘指的是免疫接种后超过 42 天发生的水痘病例。其实，早在早期就发现，即便接种疫苗后抗体水平有所上升，仍不可避免地会出现突破性水痘。 日本一针免疫后的突破性水痘发生率波动较大，数据报道在 2.1% - 34.2% 之间。 美国在常规免疫一针后，早期防护效果较为理想，但8年后，突破性水痘的人数甚至超过了自然水痘患者。为了应对这一问题，美国更新了免疫策略，采用两针剂接种。2013 年的水痘病患人数相比 2006 年，降低了 80.6%。 为了提高水痘疫苗的覆盖面，降低突破性水痘的发生率，日本在 2014 年 10 月将水痘纳入常规接种，同时两针法也被提上议程。目前的建议是在三岁之前接种两针，免疫间隔大于 3 个月。不过，优化这一策略还需要更多的数据支持。未来，日本的一些学者还建议扩大监测人群范围，不再局限于幼儿的水痘疫情监测。另外，欧美等国已有麻腮风水痘四联苗批准应用，日本也在积极跟进。而水痘疫苗和带状疱疹之间的关系，究竟是疫苗株引发还是野毒株引起，也需要更多的研究来确认。 水痘在中国的现状：从忽视到重视 在我国，过去人们通常认为水痘是一种儿童期的自限性疾病，危害不大。加之曾经没有特异性疫苗进行预防，所以尽管水痘广泛流行，却很少引起各方的关注。当时，水痘在我国尚不属于法定报告传染病。 1998 年，我国部分城市居民中 VZV 血清学流行率首次调查结果显示，VZV 抗体阳性率为 68.76%。 2005 年，水痘进入中国疾病监测信息报告管理系统； 2007 年，开始在中国 CDC 公共卫生数据信息系统中发布，发病率最低为 20.45/10 万。 2007 - 2013 年间，水痘的发病率有所波动。2011年的发病率最高，为 30.04/10 万，2007 年的水痘全年均有发病，冬春季是高发季节，12 月份的发病人数最多，可占全年的 43% 左右。7 岁以下的人群发病人数占总发病人数的 40.22%。 2007 - 2012 年，按照发病人数的高低，排在前 7 位的省份分别是广东省、四川省、山东省、湖北省、浙江省、北京市、上海市，水痘已成为突发公共卫生事件的主要原因之一。 从流行数据来看，我国的水痘发病率低于其他国家，但这可能是因为目前我国的水痘监测报告仍不完善，报告例数远低于实际发病数。 实际上，水痘已成为发病率较高的传染病之一。 它所导致的社会经济负担，并不亚于已纳入国家免疫规划的其他流行传染病。 目前，上海市现有的水痘疫苗接种规定仍停留在对 12 岁以下儿童仅可注射一针的阶段。不过，值得欣慰的是，两针法相关研究工作以及水痘疫苗工艺提升工作，已有单位陆续开展，上海生物制品研究所等老牌企业也在积极投入其中。相信在不久的将来，我国的水痘疫苗接种策略会更加完善，为儿童健康提供更有力的保障。 水痘疫苗的发展历程，是医学科研不断探索、进步的生动体现。从研发的艰难起步，到应对各种挑战，再到如今在全球范围内的广泛应用和不断改进，它为预防水痘、保障儿童健康做出了重要贡献。随着研究的深入和技术的发展，我们有理由相信，水痘疫苗将会更加安全、有效，在预防水痘和控制疫情方面发挥更大的作用。 参考文献： Takao Ozaki, Yoshizo Asano. Development of varicella vaccine in Japan and future prospects.  http://dx.doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.vaccine.2016.04.059. 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！