Luteal Phase Support With GnRH Agonist Alone After GnRH Agonist Triggering and Fresh Embryo Transfer Compared to the Reference Protocol (hCG Triggering and Progesterone Luteal Support): a Randomised Controlled Trial

The development of stimulation protocols for in vitro fertilisation (IVF) has led to a paradox. It has now been established that obtaining a large number of oocytes is a key to success, but that it is also a risk factor for embryo transfer failure after puncture (disruption of endometrial receptivity due to luteal insufficiency) and a risk factor for complications such as ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS).

开始日期2024-02-01

申办/合作机构

Assistance Publique des Hôpitaux de Paris SA

NCT04850261 / Withdrawn临床2期

Injection Free Natural Cycle In Vitro Fertilisation by Using a Nasal GnRH Agonist to Induce Ovulation. Is it More Comfortable for Patients and Equally Effective as Subcutaneous hCG Injection?

Investigation of Natural Cycle In vitro Fertilisation (NC-IVF) treatment with ovulation induction with a nasal GnRH agonist instead of regular NC-IVF treatment with subcutaneous application of hCG with the objective of increasing treatment tolerability and reducing discomfort while being equally successful in terms of embryo transfer rates.

开始日期2021-05-01

申办/合作机构

Insel Gruppe AG

NCT05484193 / Active, not recruitingN/AIIT

Comparison of Pregnancy Rates After Luteal Phase Support With GnRH Agonist Versus Progesterone - a Prospective Randomized Study

Objective To assess the the efficacy of luteal support with GnRH agonist in patients undergoing IVF in antagonist-based hcg triggered cycles compared with standard luteal support with progesterone.
Design prospective randomized controled study Subjects Patients who underwent antagonist-based cycles performed in the "Shaare Zedek Medical Center" IVF clinic between 2020 and 2022 Intervention Intranasal GnRH-agonist or vaginal Progesterone for luteal support.
Main outcome measures Pregnancy and clinical pregnancy rates, ohss.
The study cohort included 150 patients who underwent 164 cycles. A total of 127 cycles were included. Of them, 64 were treated with GnRH-a and 63 with progesterone.
Hypothesis: This RCT suggests that GnRH-a for luteal phase support is associated with a higher positive β-hCG pregnancy rate and clinical pregnancy rate, compared with standard progesterone support in an antagonist-based protocol triggered with hCG, while maintaining a similar safety profile.

开始日期2020-06-08

申办/合作机构

Shaare Zedek Medical Center

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2024-06-01·MICROCHIMICA ACTA

A new approach towards highly sensitive detection of endogenous N-acetylaspartic acid, N-acetylglutamic acid, and N-acetylaspartylglutamic acid in brain tissues based on strong anion exchange monolith microextraction coupled with UHPLC-MS/MS

Article

作者: Lv, Xiaoyuan ; Gao, Zhenye ; Li, Bingjie ; Zhang, Shengman ; Wang, Xin ; Zhou, Wenxiu

A novel in-tube solid-phase microextraction coupled with an ultra-high performance liquid chromatography-mass spectrometry method has been established for simultaneous quantification of three crucial brain biomarkers N-acetylaspartic acid (NAA), N-acetylglutamic acid (NAG), and N-acetylaspartylglutamic acid (NAAG). A polymer monolith with quaternary ammonium as the functional group was designed and exhibited efficient enrichment of target analytes through strong anion exchange interaction. Under the optimized conditions, the proposed method displayed wide linear ranges (0.1-80 nM for NAA and NAG, 0.2-160 nM for NAAG) with good precision (RSDs were lower than 15%) and low limits of detection (0.019-0.052 nM), which is by far the most sensitive approach for NAA, NAG, and NAAG determination. Furthermore, this approach has been applied to measure the target analytes in mouse brain samples, and endogenous NAA, NAG, and NAAG were successfully detected and quantified from only around 5 mg of cerebral cortex, cerebellum, and hippocampus. Compared with existing methods, the newly developed method in the current study provides highest sensitivity and lowest sample consumption for NAA, NAG, and NAAG measurements, which would potentially be utilized in determining and tracking these meaningful brain biomarkers in diseases or treatment processes, benefiting the investigations of pathophysiology and treatment of brain disorders.

2024-03-14·The Journal of infectious diseases

Effect of Neutralizing Monoclonal Antibody Treatment on Early Trajectories of Virologic and Immunologic Biomarkers in Patients Hospitalized With COVID-19

Article

Abstract:

Background:

Neutralizing monoclonal antibodies (nmAbs) failed to show clear benefit for hospitalized patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Dynamics of virologic and immunologic biomarkers remain poorly understood.

Methods:

Participants enrolled in the Therapeutics for Inpatients with COVID-19 trials were randomized to nmAb versus placebo. Longitudinal differences between treatment and placebo groups in levels of plasma nucleocapsid antigen (N-Ag), anti-nucleocapsid antibody, C-reactive protein, interleukin-6, and D-dimer at enrollment, day 1, 3, and 5 were estimated using linear mixed models. A 7-point pulmonary ordinal scale assessed at day 5 was compared using proportional odds models.

Results:

Analysis included 2149 participants enrolled between August 2020 and September 2021. Treatment resulted in 20% lower levels of plasma N-Ag compared with placebo (95% confidence interval, 12%–27%; P < .001), and a steeper rate of decline through the first 5 days (P < .001). The treatment difference did not vary between subgroups, and no difference was observed in trajectories of other biomarkers or the day 5 pulmonary ordinal scale.

Conclusions:

Our study suggests that nmAb has an antiviral effect assessed by plasma N-Ag among hospitalized patients with COVID-19, with no blunting of the endogenous anti-nucleocapsid antibody response. No effect on systemic inflammation or day 5 clinical status was observed.

Clinical Trials Registration:

NCT04501978.

2024-02-14·The Journal of infectious diseases

COVID-19 Recovery: Consistent Absence of Cerebrospinal Fluid Biomarker Abnormalities in Patients With Neurocognitive Post-COVID Complications

Article

作者: Schöll, Michael ; Sigal, George ; Edén, Arvid ; Yilmaz, Aylin ; Zetterberg, Henrik ; Bremell, Daniel ; Nilsson, Staffan ; Campbell, Christopher ; Stentoft, Erika ; Stengelin, Martin ; Romero, Daniel ; Blennow, Kaj ; Mathew, Anu ; Grahn, Anna ; Misaghian, Salvia ; Gisslén, Magnus ; Studahl, Marie ; Cohen, Rachel ; Gostner, Johanna M ; Wang, Mingyue ; Padmanabhan, Nikhil ; Kanberg, Nelly

Abstract:

Background:

To investigate evidence of residual viral infection, intrathecal immune activation, central nervous system (CNS) injury, and humoral responses in cerebrospinal fluid (CSF) and plasma in patients recovering from coronavirus disease 2019 (COVID-19), with or without neurocognitive post-COVID condition (PCC).

Methods:

Thirty-one participants (25 with neurocognitive PCC) underwent clinical examination, lumbar puncture, and venipuncture ≥3 months after COVID-19 symptom onset. Healthy volunteers were included. CSF and plasma severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) nucleocapsid and spike antigen (N-Ag, S-Ag), and CSF biomarkers of immune activation and neuronal injury were analyzed.

Results:

SARS-CoV-2 N-Ag or S-Ag were undetectable in all samples and no participant had pleocytosis. We detected no significant differences in CSF and plasma cytokine concentrations, albumin ratio, IgG index, neopterin, β2M, or in CSF biomarkers of neuronal injury and astrocytic damage. Furthermore, principal component analysis (PCA1) analysis did not indicate any significant differences between the study groups in the marker sets cytokines, neuronal markers, or anti-cytokine autoantibodies.

Conclusions:

We found no evidence of ongoing viral replication, immune activation, or CNS injury in plasma or CSF in patients with neurocognitive PCC compared with COVID-19 controls or healthy volunteers, suggesting that neurocognitive PCC is a consequence of events suffered during acute COVID-19 rather than persistent viral CNS infection or residual CNS inflammation.

项与醋酸那法瑞林相关的新闻（医药）

2024-07-14

·药精通Bio

行业研究 | 生物制药十巨头的多肽药物名录（附结构图）

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，展位咨询&免费入场券：联系电话181 1603 6798，扫码立即获取免费入场券：文章来源：多肽圈｜中肽生化内容团队编辑根据2024年4月15日的市值排行榜，全球前十名的生物制药公司所拥有的多肽/拟肽资产如下： 01 礼来（7146.3亿美元） Tirzepatide · Mounjaro (tirzepatide)：2型糖尿病，2022年5月13日获批 · Zepbound (tirzepatide)：肥胖症，2023年11月8日获批 · Forteo (Teriparatide)：骨质疏松症，2022年11月26日获批 Teriparatide 02 诺和诺德（5645.6亿美元） Semaglutide · Wegovy (semaglutide)：肥胖症，2021年6月4日获批 · Rybelsus (semaglutide)：2型糖尿病（口服），2019年9月20日获批 · Ozempic (semaglutide)：2型糖尿病，2017年12月5日获批 · Victoza (liraglutide)：2型糖尿病，2010年1月25日获批 · Saxenda (liraglutide)：肥胖症，2014年12月23日获批 Liraglutide 03 强生（3554.9亿美元）无上市多肽资产 04 默沙东（3185.0亿美元） · CANCIDAS® (caspofungin acetate，环肽): 棘白菌素类抗真菌药物，针对对其他抗真菌药物难治或不耐受的侵袭性曲霉菌病成人患者，2001年1月26日获批。 caspofungin · CUBICIN® (daptomycin for injection，环肽)：脂肽抗生素，用于治疗由革兰氏阳性菌引起的全身性和危及生命的感染，2023年9月12日获批。 Daptomycin · ZEPATIER（Grazoprevir环肽+ elbasvir）: 丙型肝炎，第二代丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂，2016年1月28日获批。 · ZERBAXA (ceftolozane环肽 and tazobactam)：复方抗生素药物，用于治疗成人复杂性尿路感染和复杂性腹腔内感染。Ceftolozane 是一种头孢菌素抗生素（β-内酰胺类），开发用于治疗对常规抗生素耐药的革兰氏阴性菌感染。2014年12月19日获批。 ceftolozane 05 艾伯维（2873.4亿美元）无上市多肽药物 06 阿斯利康（2137.1亿美元） · Zoladex (goserelin acetate implant)：用于抑制性激素（睾酮和雌激素）产生的药物，用于乳腺癌和前列腺癌的治疗。它是一种可注射的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH 激动剂）。1989年12月29日获批。 Goserelin · Bydureon (exenatide)：2型糖尿病。2012年1月27日获批。 · Byetta (exenatide injection)：2型糖尿病。2005年4月28日获批。 exenatide · Symlin (pramlintide acetate)：用于治疗糖尿病（1 型和 2 型）的注射胰淀素类似物药物。2005年3月16日获批。 · Zestril (lisinopril dihydrate)：血管张力素转化酶抑制剂（ACE抑制剂）药物，用于治疗高血压、心脏衰竭和心肌梗塞。2003年1月7日获批。 Lisinopril · ARGATROBAN (argatroban injection, solution)：直接凝血酶抑制剂，用于预防或治疗肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者的血栓形成。2000年6月30日获批。 Argatroban 07 罗氏（1986.6亿美元）无上市多肽药物 08 诺华（1934亿美元） · Cibacen® (benazepril hydrochloride)：治疗高血压、心力衰竭和糖尿病肾病，1999年6月16日获批。 Benazepril · Locametz (gallium Ga 68 gozetotide)：放射性药物，由与前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 靶向配体 Glu-Urea-Lys(Ahx)-HBED-CC缀合的 68Ga 制成，用于通过正电子发射断层扫描 (PET) 对前列腺癌进行成像。2022年3月23日获批。 Gallium Ga 68 gozetotide（图片来源：Wikipedia） · Lutathera (lutetium Lu 177 dotatate, 环肽): 镥元素放射性同位素与 DOTA-TATE 的螯合复合物，用于肽受体放射性核素治疗 (PRRT)。用于治疗患有胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NET) 的成人癌症，这些肿瘤对激素受体生长抑素呈阳性。2018年1月26日获批。 Lutetium Lu 177 dotatate（图片来源：Wikipedia） · Neoral/Sandimmune (cyclosporine环肽, USP Modified): 强效免疫抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣和其他自身免疫性疾病。1995年7月获批。 Cyclosporine A · NETSPOT (gallium Ga 68 dotatate injection)：Ga 68 dotatate 注射液与 PET 扫描（正电子发射断层扫描）结合使用，可定位成人和儿童的生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤 (NET)。 · Pluvicto (lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan)：用于接受了雄激素受体 (AR) 途径抑制和紫杉醇类化疗治疗的成年患者，患有前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan（图片来源：Wikipedia） · Sandostatin (octreotide acetate环肽): 用于治疗产生生长激素的肿瘤 (例如肢端肥大症和巨人症)。1998年11月25日获批。 Octreotide 09 辉瑞（1463.3亿美元） · ACCUPRIL (quinapril HCI) · ACCURETIC® (quinapril HCl/hydrochlorothiazide)：Quinapril用于治疗高血压、心力衰竭和糖尿病肾病。它是高血压的一线治疗方法。 Quinapril · ALTACE (ramipril)：Ramipril是一种 ACE 抑制剂类药物，用于治疗高血压、心力衰竭和糖尿病肾病。它还可以用作 55 岁以上患者的预防药物，以降低高危患者（例如一些糖尿病患者和血管疾病患者）心脏病发作、中风或心血管死亡的风险。 Ramipril · AMPICILLIN FOR INJECTION (Ampicillin Sodium)：Ampicillin是一种抗生素，属于青霉素家族的氨基青霉素类。用于预防和治疗多种细菌感染，如呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、沙门氏菌病和心内膜炎。它还可用于预防新生儿 B 族链球菌感染。它可以口服、肌肉注射或静脉注射。 Ampicillin · BIVALIRUDIN (bivalirudin)：比伐卢定（Bivalirudin）是一种特异性、可逆的直接凝血酶抑制剂 (DTI)。它是天然药物水蛭素的合成同系物，水蛭素存在于药用水蛭的唾液中。它是一种短肽，是一种有效且高度特异性的凝血酶抑制剂，可抑制循环凝血酶和凝块结合凝血酶，同时还抑制凝血酶介导的血小板活化和聚集。用于治疗肝素诱导的血小板减少症并预防经皮冠状动脉介入治疗期间的血栓形成。 · BLEOMYCIN：Bleomycin（博来霉素）是一种来自轮枝链霉菌的相关糖肽抗生素复合物。适应症包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、睾丸癌、卵巢癌和宫颈癌等。通常与其他癌症药物一起使用，通过肌肉注射、皮下注射或静脉注射。它抑制 DNA 代谢并用作抗肿瘤药物，尤其是实体瘤。 Bleomycin · CEFAZOLIN (cefazolin)：头孢唑林（Cefazolin）是一种用于治疗多种病原细菌的抗细菌药，尤其针对蜂窝组织炎、泌尿道感染、肺炎、心内膜炎、败血性关节炎及胆道发炎等疾病，也可用来预防手术前或手术中B群链球菌感染。 Cefazolin · CEFEPIME (Cefepime) · MAXIPIME (cefepime hydrochloride)：Cefepime（头孢吡肟）是第四代头孢菌素类抗生素。头孢吡肟对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有更广泛的活性，比第三代药物对这两种类型的生物体的活性更强。 Cefepime · CEFOBID (cefoperazone sodium)：cefoperazone（头孢哌酮）是第三代头孢菌素抗生素。它是少数能有效治疗对这些抗生素耐药的假单胞菌感染的头孢菌素抗生素之一。 Cefoperazone · CEFTRIAXONE (ceftriaxone)：头孢曲松（ceftriaxone）是一种第三代头孢菌素抗生素，用于治疗多种细菌感染，包括中耳感染、心内膜炎、脑膜炎、肺炎、骨和关节感染、腹内感染、皮肤感染、尿路感染、淋病和盆腔炎。 ceftriaxone · CORTISPORIN (neomycin and polymyxin B sulfates, and hydrocortisone acetate)：新霉素/多粘菌素 B/氢化可的松以 Otosporin 品牌销售，是一种用于治疗外耳炎和某些眼部疾病的药物。 Polymyxin B (多粘菌素 B，环肽) 可以单独以Poly-Rx 等商品名出售，是一种用于治疗脑膜炎、肺炎、败血症和尿路感染的抗生素。虽然它对许多革兰氏阴性感染有用，但对革兰氏阳性感染没有用。Polymyxin B由Polymyxin B1和B2两种环肽组成。 Polymyxin B1（左）和Polymyxin B2（右） · NEOSPORIN G.U. Irrigant (neomycin sulfate – polymyxin B sulfate) · NEOSPORIN Ophthalmic Solution (neomycin and polymyxin B sulfates, and gramicidin)：新孢菌素滴眼液由新霉素/多粘菌素B/杆菌肽组成，适用于局部治疗敏感细菌引起的外眼及其附件的浅表感染。此类感染包括结膜炎、角膜炎和角结膜炎、睑缘炎和睑结膜炎。杆菌肽（gramicidin），也称为杆菌肽 D，是离子载体抗生素杆菌肽 A、B 和 C 的混合物，分别占混合物的 80%、5% 和 15%。每种都有 2 种isomer，因此混合物有 6 种不同类型的杆菌肽分子。它们可以从短芽孢杆菌土壤细菌中提取。杆菌肽是含有 15 个氨基酸的线性肽，不同于不相关的杆菌肽 S，后者是一种环肽。 · DAPTOMYCIN (daptomycin，环肽)：达托霉素（Daptomycin）是一种脂肽抗生素，用于治疗由革兰氏阳性菌引起的全身性和危及生命的感染。 Daptomycin · ENALAPRILAT (enalaprilat)：Enalaprilat (依那普利拉) 是enalapril (依那普利) 的活性代谢物。它是ACE 抑制剂，是一种抗高血压药，用于在口服治疗不可行时治疗高血压。 Enalapril和Enalaprilat · ERAXIS (anidulafungin，环肽)：Anidulafungin（阿尼芬净）是一种半合成棘白菌素，用作抗真菌药物。当与伏立康唑联合使用时，它还可能用于治疗侵袭性曲霉菌感染。它是棘白菌素类抗真菌药物的一员。其作用机制是抑制 (1→3)-β-D-葡聚糖合酶，后者是一种对真菌细胞壁合成很重要的酶。 Anidulafungin · PAXLOVID (nirmatrelvir and ritonavir)：Paxlovid是由nirmatrelvir和ritonavir两种成分组成的抗SARS-Cov-2病毒口服药，其中nirmatrelvir是活性成分，为拟肽分子，是3C 样蛋白酶抑制剂。 Nirmatrelvir · PIPERACILLIN AND TAZOBACTAM (piperacillin and tazobactam)：Piperacillin (哌拉西林)和tazobactam (他唑巴坦) 联合疗法用于治疗身体许多不同部位（例如胃或肠、肺、皮肤、女性生殖器官）的细菌感染。哌拉西林和他唑巴坦组合是抗生素，属于青霉素和 β-内酰胺酶抑制剂药物组。 Piperacillin · SYNAREL (nafarelin acetate)：Nafarelin是一种促性腺激素释放激素激动剂（GnRH 激动剂）药物，用于治疗子宫内膜异位症和青春期早期。它还用于治疗子宫肌瘤、控制体外受精 (IVF) 中的卵巢刺激，以及作为变性激素治疗的一部分。 Nafarelin · SYNERCID I.V. (quinupristin环肽/dalfopristin)：Synercid I.V.（奎奴普丁和达福普丁）是一种复方抗生素，用于治疗血液和其他身体系统的严重感染。 Quinupristin · TAZICEF (ceftazidime)：头孢他啶（ceftazidime）是第三代的头孢菌素抗生素。 ceftazidime · Vancomycin Hydrochloride：盐酸万古霉素是一种抗菌处方药，用于治疗某些细菌感染，例如由艰难梭菌和金黄色葡萄球菌引起的感染。艰难梭菌和金黄色葡萄球菌是可引起 HIV 机会性感染 (OIs) 的细菌。OIs是一种与免疫系统健康的人相比，拥有较弱免疫系统的人（例如艾滋病毒感染者）发生的频率更高或更严重的感染。 10 安进（1432.4亿美元） · Kyprolis (carfilzomib)：Carfilzomib是一种选择性蛋白酶体抑制剂的抗癌药物。 Carfilzomib · Parsabiv (Etelcalcetide)：Etelcalcetide是一种拟钙药物，用于治疗血液透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。Etelcalcetide 通过结合并激活甲状旁腺中的钙敏感受体发挥作用。 Etelcalcetide END 免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798上下滑动查看议程 7月25日上午：主会场多肽药物蓝海布局 9:00-9:30 李学臣，香港大学化学系理学院副院长多肽药物和蛋白偶联的新策略 9:00-9:30 王珠银，深圳肽盛生物科技有限公司董事长 3D结构多肽库的构建和靶向穿膜肽筛选 9:30-10:00 马亚平，深创生物董事长靶向核素药物研究与开发 10:30-10:50 茶歇&交流 10:50-11:20 徐寒梅，中国药科大学教授；南京安吉生物科技有限公司创始人新靶点多肽药物发现及PDC药物研究进展 11:20-11:50 钱海，中国药科大学理学院院长兼药物科学研究院新药研究中心主任话题确认中 11:50-12:20 圆桌讨论：多肽药物脱颖而出的关键、未来如何保持高热度、内卷何时到来？刘东舟，华东医药首席科学官/创新药全球研发中心总经理容明强，成都佩德生物医药有限公司董事长马亚平，深创生物董事长王珠银，深圳肽盛生物科技有限公司董事长邵军，同宜医药（苏州）有限公司首席技术官部分嘉宾确认中 12:20-14:00 午餐&休息 7月25日下午：论坛一多肽药物研发进展 14:00-14:30 周建伟，南京医科大学教授/南京明人医药科技有限公司创始人基于JWA基因的多肽创新药研究 14:30-15:00 容明强，成都佩德生物医药有限公司董事长基于生存策略的动物毒素多肽新药开发 15:00-15:30 江苏万略医药科技有限公司话题确认中 15:30-15:50 茶歇&交流 15:50-16:20 韩俊峰，上海贺普药业股份有限公司总裁贺普拉肽研究进展 16:20-16:50 方小翠,国家纳米科学中心,高级工程师肿瘤免疫治疗用靶向溶瘤多肽的药物转化 16:50-17:20 张晓君，石药集团北京研究院制剂四所所长多肽药物长效递送研发进展 7月25日下午：论坛二多肽药物质控与生产 14:00-14:30 邵军，同宜医药（苏州）有限公司首席技术官多肽类药物工艺与质量控制要点 14:30-15:00 姜建军，江苏诺泰澳赛诺生物制药有限公司，多肽事业部总经理/集团副总经理/研究院副院长多肽药物合成新工艺 15:00-15:30 大西弘晃，三菱化学株式会社 Purification of Cyclic Peptide and Its Analogues with Polymeric Separation Media 15:30-15:50 茶歇&交流 15:50-16:20 李子刚，北京大学深圳研究生院，化学生物学与生物技术学院执行院长/深圳湾实验室，坪山生物医药研发转化中心主任新颖稳定多肽方法学开发及其在多肽药物开发中的应用 16:20-16:50 苏贤斌，南京工业大学教授、博士生导师连续流动绿色多肽合成（拟定） 16:50-17:20 刁星星，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长/苏州锐迪欧医药科技有限公司创始人新类型药物PDC LN005体外、体内代谢研究策略 7月26日上午：论坛一多肽药物研发进展 9:00-9:30 陈小新，广东众生睿创生物科技有限公司联合创始人、董事、总裁基于GLP-1的单分子多重受体激动剂治疗肥胖和NASH的研究进展 9:30-10:00 谢天，甘李药业股份有限公司，医学事务部负责人 GLP-1研发的挑战与布局 10:00-10:30 温晓芳，浙江道尔生物科技有限公司副总裁 GLP-1/GCG/FGF-21三靶点激动剂在NASH中的临床前开发 10:30-10:50 茶歇&交流 10:50-11:20 景书谦，鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司创始人、董事长兼首席执行官 GLP药物研发进展及商业化前景 11:20-11:50 夏帅，复旦大学基础医学院青年研究员广谱抗冠状病毒多肽类融合抑制剂的研究 11:50-14:00 午餐&休息 14:00-14:30 张传亮，青岛科技大学化工学院，副教授长效降糖减重药物的差异化开发：基于BH3模拟肽的PTP1B/TC-PTP抑制剂/降解剂的设计与研发 14:30-15:00 韩智豪，中国药科大学特聘副研究员，硕士生导师基于仿生多肽的放射性药物研究 15:00-15:30 杨浩哲，香港交易所，环球上市服务部助理副总裁香港交易所助力医药企业融资上市 7月26日上午：论坛二多肽药物质控与生产 9:00-9:30 丁伟，南京知和医药科技有限公司副总，多肽首席科学家多肽药物质量研究中的常见问题与解决方案 9:30-10:00 刘磊，江苏大学材料科学与工程学院副院长多肽基功能生物界面用于肿瘤细胞的捕获与分离 10:00-10:30 曹宇，重庆派金生物科技有限公司生产总监长效胰岛素结构相关杂质控制和表征 10:30-10:50 茶歇&交流 10:50-11:20 赵军锋，广州医科大学教授无保护氨基酸合成多肽 11:20-11:50 郭建，上海胜普泽泰医药科技有限公司副总裁多肽偶联药物CMC要点分享 11:50-14:00 午餐&休息 7月26日下午：论坛二 PDC药物研发 14:00-14:30 张普文，浙江汉鼎医药有限公司总经理多肽糖胺聚糖等新型PDC药物的研发 14:30-15:00 张富尧，上海弼领生物创始人、董事长&CEO 纳米PDC：用于药物高效递送的纳米列车 15:00-15:30 马步勇，上海交通大学药学院教授蛋白质动态结构的AI预测与应用 15:30-16:00 朱勍，浙江工业大学，生物制药与生物材料研究所所长 C-C键环肽及其偶联药物新进展戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

上市批准生物类似药

2024-03-03

·药渡

鼻内递送（Intranasal）的多肽药物发展

人体中已鉴定出超过7000种内源性肽，[1] 并且发现这些肽在控制多种生理功能中起着至关重要的作用。美国、欧洲和日本监管部门已经批准了超过150种多肽药物和诊断试剂，用于诊断和治疗多种疾病，包括癌症、感染和神经退行性疾病。此外，多肽已被开发为激素替代品和疫苗。毫无疑问，多肽药物的药代动力学特性是阻碍多肽药物更广泛应用的一个重要因素。由于极低的口服生物利用度和高度的酶降解，绝大多数的多肽药物通过静脉、肌肉和皮下注射等方式实现药物递送。寻找替代注射的递送方式成为了多肽制剂一个关键的研发领域。多肽的鼻内 (IN，intranasal) 递送作为一种潜在的无创递送途径受到了相当大的关注，多肽药物可以通过该途径轻松进入系统循环。鼻腔给药提供了几个优势，包括鼻腔相对较大的可吸收表面积、鼻组织的高渗透性和血管特性，以及避免胃降解和肝脏首过代谢。[2]目前已经上市的多肽喷鼻剂包括以下产品：1 Calcitonin Salmon (商品名Miacalcin®) Miacalcin®中的有效成分是多肽calcitonin salmon（鲑鱼降钙素），它是鲑鱼中发现的一种降钙素激素。与人类降钙素一样，鲑鱼降钙素是一种肽激素，由甲状腺的滤泡旁细胞分泌，以应对高钙血症，并通过促进肾脏排泄来降低血钙和血磷。Miacalcin®鼻喷雾剂用于治疗绝经至少5年的女性的骨质疏松症。它应该与足够的钙和维生素D摄入一起发挥作用。Miacalcin®鼻腔喷雾剂面向那些不适合替代疗法的患者，例如其他疗法不适合的患者或不耐受或不愿使用其他疗法的患者。2Desmopresin (商品名Stimate®) Stimate®鼻腔喷雾剂适用于凝血因子 VIII活性水平大于5%（轻型）的血友病患者。Stimate®鼻喷雾剂含有作为活性物质的醋酸去氨加压素（desmopressin acetate），它是天然激素精氨酸加压素 (Arginine vasopressin) 的合成类似物。一喷（ 0.1 mL, 150 μg）Stimate®鼻腔喷雾溶液具有约600国际单位的抗利尿活性。Stimate®Nasal Spray的半衰期在3.3到3.5小时之间，鼻内剂量范围为150到450 μg 。Stimate®鼻腔喷雾剂的血浆浓度在给药后约40至45分钟达到最大值。当以1.5 mg/mL的溶液形式通过鼻内途径给药时，Stimate®鼻喷剂的生物利用度在3.3%到4.1%之间。3Desmopressin (商品名Octostim®) 同样是desmopressin, 它最初的开发商Ferring制药公司将其开发成了不同的喷鼻剂。Octostim®是一款抗利尿药，它可用于治疗中枢性尿崩症，这是一种由于缺乏抗利尿激素 (ADH) 而导致肾脏无法保存水分的疾病。这种情况会导致尿频和口渴。它还用于治疗头部受伤或某些类型的脑部手术后可能出现的暂时性口渴和排尿增加。对于这些用途，去氨加压素鼻腔溶液通过帮助减少肾脏产生的尿量来起作用。4Desmopressin (商品名Minirin®) Minirin® (desmopressin) 主要适应症：原发性夜间遗尿症Minirin®鼻喷雾剂适用于原发性夜间遗尿症的管理。它可以单独使用或以辅助行为调节其他非药物干预。它已被证明在某些常规疗法难以治愈的病例中有效。中枢性颅内尿崩症Minirin®鼻腔喷雾剂适用于治疗中枢性颅内尿崩症，以及头部外伤或垂体区手术后暂时性多尿的抗利尿替代疗法。对治疗肾源性尿崩症无效。Minirin®鼻腔喷雾压缩泵每次喷雾可输送0.1 mL（10 μg）醋酸去氨加压素。除了喷鼻剂外，Minirin®也有口服片剂的形式。5Desmopressin（商品名DDAVP） DDAVP含有作为活性物质的醋酸去氨加压素具有抗利尿作用，1 mL（0.1 mg）鼻内DDAVP约为400 IU的活性。鼻内DDAVP的双相半衰期在快相和慢相中分别为7.8分钟和75.5分钟，而另一种形式的赖氨酸加压素（lysine vasopressin）则为 2.5分钟和14.5分钟。因此，鼻内DDAVP在每次给药后可迅速产生抗利尿作用并持续较长的药效时间。6Buserelin（商品名Suprefact®） Buserelin用于男性治疗晚期前列腺癌，但不是治愈方法。大多数类型的前列腺癌需要雄性激素睾丸激素才能生长和扩散。Buserelin通过减少身体产生的睾酮量起作用。这种作用有助于减缓或阻止癌细胞的生长，并有助于缓解排尿疼痛/困难等症状。布舍瑞林也用于女性子宫内膜异位症的治疗。它通过减少身体产生的女性荷尔蒙雌激素来起作用。这种作用有助于缩小异常组织，并减轻子宫内膜异位症的症状（例如，骨盆疼痛、痛经）。Buserelin是一种人造激素，类似于人体产生的天然激素“促性腺激素释放激素” （GnRH）。尽管buserelin的使用可以促进黄体生成素（luteinizing hormon, LH）和促卵细胞素（follicle-stimulating hormone, FSH）的分泌（激动剂），然而随着buserelin的长期给药，GnRH受体将变得脱敏并完全停止对buserelin和内源性GnRH的反应。GnRH受体的深度脱敏导致垂体前叶LH和FSH分泌减少，随后性腺性激素产生停止，男性精子发生显著减少或消失，女性无排卵，并实现“饿死”癌细胞的目的。Suprefact每mL鼻内水溶液含有1.06 mg醋酸buserelin（相当于 1 mg buserelin游离碱）。对于前列腺癌，通常的起始剂量是buserelin 500 µg，通过皮下注射，每8小时一次，持续7天。随后进行维持治疗，每天一次注射200 µg buserelin或每天3次递送400 µg鼻腔喷雾剂（每个鼻孔喷2 次）。使用buserelin治疗子宫内膜异位症的女性通常使用buserelin鼻腔溶液，剂量为400µg（每个鼻孔喷 2 次），每日3次。治疗通常持续6个月，但不应持续超过9个月。7Nafarelin （商品名Synarel®）同buserelin一样，nafarelin也是一种GnRH（促性腺激素释放激素）类似物（激动剂）。用于治疗子宫内膜异位症和性早熟。它还用于治疗子宫肌瘤，控制体外受精 (IVF) 中的卵巢刺激，并作为跨性别激素治疗的一部分。Synarel®这种药物适用于治疗男女儿童中枢性性早熟 (CPP, central precocious puberty)（促性腺激素依赖性性早熟）。每天用作鼻腔喷雾剂2至3次。Synarel®鼻用溶液中含有醋酸nafarelin（2 mg/mL）。在为Synarel®泵灌注后，该单元的每次启动都会输送约100 μL的喷雾，其中含有约200 μg nafarelin游离碱。一个喷雾瓶的内容物旨在提供至少60次喷雾。鼻内给药后，醋酸nafarelin被迅速吸收到体循环中。最大血清浓度在10到40分钟之间达到。在单次剂量200μg游离碱nafarelin后，观察到的平均峰浓度为0.6 ng/mL（范围为0.2至1.4ng/mL），而在单次剂量400 μg游离碱nafarelin后，观察到的平均峰浓度为1.8 ng/mL（范围0.5至5.3ng/mL）。400 μg剂量的生物利用度平均为2.8%（范围1.2至5.6%）。鼻内给药后nafarelin的平均血清半衰期约为3小时。大约80%的醋酸nafarelin在4°C时与血浆蛋白结合。[3]8Oxytocin（商品名Syntocinon）催产素鼻腔喷雾剂的用途范围从治疗焦虑症到自闭症。在临床试验中，催产素显示出治疗肥胖症的前景，并可能有其他超适应症用途。它是一种天然存在的激素，也可以作为补充剂使用。9Semax Semax 肽以其神经保护、益智和神经恢复特性而闻名。传统上，Semax曾用于治疗抑郁症和焦虑症。Semax最初是根据ACTH（Adrenocorticotropic Hormone，促肾上腺皮质激素）的分子结构开发的。正在进行的研究表明，Semax 可能对患有认知疾病（包括痴呆、中风、注意力缺陷多动症等）的个人非常有用，可能更好的增加注意力和记忆力，减少焦虑和抑郁症状，提高思维清晰度和注意力，减少压力的影响，因此在Semax被赋予了“脑力肽”的中文意译名称。Semax被应用于广泛的适应症，在医疗环境中，Semax已被规定用于治疗：焦虑症、缺血事件、中风、神经再生、多动症、阿片类药物戒断、帕金森病、阿尔茨海默病、血栓形成和胃病。值得注意的是，脑力肽主要在俄罗斯和乌克兰等国使用，在全世界大多数国家并未获得批准。1鼻内递送多肽药物的优势1 潜在的鼻子到大脑路线血脑屏障 (BBB) 是将治疗药物输送到中枢神经系统 (CNS) 的主要障碍，因为大多数大分子量物质在正常情况下都受到严格限制，无法穿过BBB。对于生物制剂，例如肽、蛋白质、单克隆抗体、寡核苷酸以及通过鼻-脑途径的基因和细胞疗法，鼻腔输送为它们提供了绕过 BBB而抵达脑部的潜在策略，从而为阿尔茨海默病、帕金森病和抗精神病药物引起的症状等适应症提供了新的治疗方法。2高疗效和快起效大多数生物制剂在胃肠道中容易被酶促降解，因此最常用的给药途径是注射。但当药物通过鼻内途径给药时，它们通过下鼻甲周围的呼吸区进入，呼吸区鼻粘膜血管丰富，内衬柱状上皮细胞具有较大的表面积（> 150 cm2），利于药物吸收，[4] 并且透过性很强。[5] 由于鼻内途径避免了胃肠道中的酶促降解和肝脏的首过代谢，因此它减少了限制药物吸收的常见屏障，有助于快速起效。3高度患者依从性相对于注射，鼻内递送的方式无疑将得到更高的患者依从性。良好的患者依从性对治疗效果很重要，对于鼻内药物产品尤其如此，必须定期和一致地给药以确保持续的治疗效果。患者对给药的满意度和舒适度高度决定了他们的依从性。鼻内途径既无创又具有很高的耐受性，扩大了患者自我给药的可能性和依从性。2鼻内递送面临的挑战1 粘液纤毛清除鼻部结构可以通过粘液纤毛清除快速清除试图进入呼吸道的物质，这是一个自然过程，鼻粘膜将粘液和沉积物从鼻子前部拖到喉咙，并在那里被吞咽。这意味着，留给鼻内给药的吸收窗口时间很短。自然的鼻循环也会影响吸收率。这是一个大约两个半小时的周期，其中鼻子的一侧比另一侧更拥塞，两侧交替进行。[6] 如果喷鼻剂剂量仅针对一次注射到鼻子中，那么吸收效果可能因使用哪个鼻孔而异。2吸收效果不佳生物制剂的鼻腔递送受到大分子量蛋白质或多肽药物的低膜渗透性限制。药物的这种低渗透性意味着需要使用吸收促进剂进行制剂，或者需要更大剂量的活性物质才能达到适当的治疗剂量。已经上市或目前处在临床阶段的IN多肽鼻内递送的生物利用度见表1。表1. IN递送多肽生物利用度[7]1．相对于皮下注射，Teriparatide单剂量20 µg IN喷雾剂对兔的相对生物利用度。 2．相对于皮下注射，Teriparatide单剂量160 µg IN喷雾剂对兔的相对生物利用度。 3．相对于皮下注射，Teriparatide单剂量200和400 µg IN喷雾剂对健康成人的相对生物利用度。4．相对于皮下注射，Teriparatide单剂量500和1000 µg IN喷雾剂对健康成人的相对生物利用度。5．Carbetocin不同制剂的相对生物利用度，单剂量60 µg/kg IN喷雾施用于兔。 3多肽鼻内递送制剂鼻内生物递送的制剂方式非常重要，可使用生物粘合剂或粘度调节剂来增加在多肽药物在鼻腔中的驻留时间，以减慢粘膜纤毛的快速清除并保留在鼻腔中的药物量，以允许发生充分吸收。吸收是制剂开发过程中需要深入研究的一个主要因素，可以使用多种策略对其进行优化，包括渗透增强剂、粘液溶解剂、粘膜粘附剂、原位胶凝剂和药物载体技术。粘膜粘附鼻腔凝胶是最突出的非侵入性剂型，药物可以通过它直接进入全身循环，避免首过效应并提高药物的潜在生物利用度。[8] 利用载药技术，或用修饰吸入颗粒表面以增强吸收的药剂技术，是一种强大的配方策略，当然其利用前提是保持药物结构完整性。例如，多肽脂化，当以干粉形式递送时，脂质体通过鼻粘膜的渗透性增加。[9] 其实这些技术在开发口服多肽制剂的技术平台上也发挥着类似的作用。在提高生物利用度这方面，口服递送与鼻内递送面临的挑战具有某些类似性，因此化学改性多肽药物对于两个领域都具有可利用性。— 总结 —鼻内给药是一种很有前途的生物给药途径，这反映在越来越多的上市治疗慢性疾病的产品上，以及目前正在进行的大量临床试验中，特别是那些专注于开发治疗由鼻腔引起的呼吸道疾病的药物的临床试验，例如Covid-19疫苗。很多多肽神经递质（神经肽），也可以通过鼻内给药的方式绕过血脑屏障而抵达中枢神经系统。相信鼻内给药会在这些领域发挥越来越关键的作用。参考文献：（上下滑动查看更多）[1] Fosgerau, K. et al. Peptide therapeutics: current status and future directions. Drug Discov. Today. 2015, 20, 122–128.[2] Arora, P. et al. Permeability issues in nasal drug delivery. Drug Discov. Today. 2002, 7, 967–975.[3] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/019886s033s035lbl.pdf[4] Darshana, S. et al. Nasal Delivery of Proteins and Peptides. Glob. J. Pharm. Sci. 2017, 1, 555569.[5] Grassin-Delyle, S. et al. Intranasal drug delivery: an efficient and non-invasive route for systemic administration: focus on opioids. Pharmacol. Ther. 2012, 134, 366–379.[6] Ward, D. Optimising Nasal Drug Products for Systemic Delivery. ONdrugDelivery Magazine, 2020, 56–59.[7] Bakri, W. A., et al. Overview of intranasally delivered peptides: key considerations for pharmaceutical development. Expert Opinion on Drug Delivery. 2018, 15, 991-1005.[8] Basu, S. et al. Preparation and characterisation of mucoadhesive nasal gel of venlafaxine hydrochloride for treatment of anxiety disorders. Indian J Pharm Sci. 2012, 74, 428–433.[9] Chen, K. H. et al. The effect of polymer coatings on physicochemical properties of spray-dried liposomes for nasal delivery of BSA. Eur J Pharm Sci. 2013, 50, 312–322. 免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于公众号：同写意Biotech，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

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