AER-271

2020年，全球各大央行齐放水，流动性盛宴之下各国股市一路向上。加上医药行业疫情和景气度同时烘托，这一年是各大公募基金和私募基金日子最舒服的年节之一。 但是，作为“医药一哥”，恒瑞医药在5000亿这个关口横亘了很长一段时间。在一众医药子赛道上，无论是跟疫情相关的疫苗和设备，还是纷纷开始开花结果的创新药及其产业链，恒瑞无论是弹性空间还是持续性上，似乎都不是医药股里最好的选择。 在2018年前，它利润最高一年达60个亿的时候，是以仿制药为主，以年复合增长率20%左右的速度高歌猛进成“医药界一哥”；2018年左右，恒瑞用自己卖仿制药的钱全力推进创新药项目，无论是抗体药还是ADC，都是申报数目最多的企业之一。但事与愿违，2020年后，它的利润一路下滑。2018年前，恒瑞还是以仿制药为主，年利润最高能达到60亿，以20%左右的年复合增长率高歌猛进成“医药界一哥”；2018年左右，恒瑞用自己卖仿制药的钱投进创新药项目。无论是抗体药还是ADC，恒瑞都是申报数目最多的企业之一——甚至比一个省都多。但事与愿违，2020年后，它的利润一路下滑。 彼时的一个观点认为：恒瑞虽然作为创新身先士卒的力量，很早便通过自身资金优势进入创新赛道，但是在国内biotech如雨后春笋般崛起之时，已经逐渐失去其“创新的统治力量”。 言外之意，那一年的创新药还是星辰大海，谁家的分子新颖，谁家的数据好看，似乎谁就能抓住下一个时代。恒瑞在这点上，显然比不上“资金随便拿、人才随便招、临床随便开”的biotech。 恒瑞每一个创新药项目背后，都有无数个Biotech公司在跟，一位业内知名投资人认为：“它以一己之力，和整个资本扶持的Biotech竞争。” 两年过去，恒瑞已经从5000亿跌到2500亿，曾经“千亿市场”的PD-1和VEGF已经跌到白菜价，除了8201这般勉强能称得上“划时代”的产品，大多数新兴靶点，比如LAG-3、TIGIT、KRAS、OX40，以及新疗法（Protac、Car-T等）……数据出来之后，偶尔惊喜，常常失望，临床增量并没有此前想象的那般“革命”。 这时候，也没人再出来讨论“创新力”的强弱了：双艾副作用是很大，但某些细分适应症里数据似乎也能拉出去一打；TIGIT是很“新颖”，但也会折戟。就如一位业内人提到的：PD-1是低垂的果实，摘下来后没大家预期的那样香甜，而其它果实虽然挂的很高，但事实上更酸、更小。 行业终究需要调整，泡沫不可能一直持续下去。毕竟泡沫酝酿的越大，到后面调整时花费的代价越高。 在这个调整的过程里，无论是大企业还是小公司，资产价值全部要砍一半。但对于大公司讲，营收少二十个亿，顶多是明年销售团队砍一半，公司奖金缩水一大截。而对于小公司来讲，十个亿的现金流没了，公司基本也得宣布解散了。 而这个时候，也是大公司出手，去进行逆势扩张、横纵向并购的好时候。 “恒瑞这种药企是航空母舰，没有必要设置一个导弹；Biotech是导弹，也没有必要组装一个航空母舰。”上述投资人用了一个精准的比喻，描述在行业下行时期，药企们如何“认识你自己。” 而在这场寒冬中，它们似乎一下子明白了过来——而继续糊涂的代价是死的更快。-01-Biotech向左，Bigpharma向右11月9日，由璎黎药业研发、恒瑞医药引进的1类新药PI3K抑制剂林普利塞获CDE批准上市。而仅仅六天后，恒瑞控股子公司瑞石生物的JAK1抑制剂也官宣达到研究主要终点。 自从与万春的合作项目失败，加上PI3K抑制剂的安全性引发市场担忧，恒瑞的BD能力一度不被看好。因为相比于biotech靠股权换来的钱，恒瑞的钱是靠一盒盒药赚来的，因此也不太会溢价收购。但其实只要手握钞票的恒瑞愿意BD，总有一条路走得通。 恒瑞的合作项目还有与天广实生物合作的第三代抗CD20单克隆抗体MIL62，从基石药业引进的CTLA-4单克隆抗体。 另一家老牌药企先声药业更顺利一些，合作引进的三款产品进展不错：CDK4/6抑制剂曲拉西利获批在中国附条件上市，脑水肿药物SIM0307、AD药物SIM0408在引进后快速推进临床。 传统药企在收获成果的时候，也不忘继续播种。 4月，正大天晴与安源医药合作，license in两款新型生物药AP025和AP026，分别用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和Ⅱ型糖尿病（T2DM）。6月，四环医药子公司轩竹生物的两款抗感染新药产品独家授权给上药新亚。10月，石药获得和铂医药巴托利单抗在大中华区开发、生产与商业化权利。11月，先声药业和瑞士一家生物制药公司，就一款全球抗失眠创新药daridorexant签订独家许可协议。 随着资本寒冬，biotech估值泡沫基本挤出，这时候，大厂们的纵向收购也排上日程。 2月，石药集团收购铭康生物51%的股权。6月，中国生物制药收购纳斯达克上市公司F-star。7月，南新制药收购Biotech兴盟生物医药51%的股权。其实不止是大厂，biotech里做的早的，也有动作了——2022年11月18日，华领医药宣布（有条件）收购南京盛德瑞尔100%股权，作价102万元。 102万元，搁以前还不够一个CMO半年的工资，如今可以买到一家star-up阶段的公司。Biotech的估值缩水，速度也够快的。 论起源，再鼎药业才是最先从BD中获益的。目前再鼎医药上市的4款产品——则乐、爱普盾、擎乐和纽再乐都是通过授权引进到中国市场的。但产品管线岁月静好，背后是研发成本在负重前行。高成本的授权费用已经成为再鼎的负担。再鼎医药2022 年三季报显示，今年公司第三季度总收入为 5750 万美元，收入相较去年同期增长33%，但亏损净额达到了 1.612 亿美元，同比扩大67%。 对再鼎医药来说，只是license in模式再难玩下去了；对更多在生死线挣扎的biotech来说，license out都是一种福气，生产基地更是留不住。 科望医药、和铂医药位于苏州的生产基地和生产设备先后被药明生物吸纳。应了药明生物首席执行官陈智胜博士在两年前开的玩笑，“你们现在拼命地建厂，两年后可能都要卖给我。” 这是一个残酷的事实，工厂和生产设备都是重资产，如果上市产品的销量不高，设备利用率低，加上设备折旧，分摊到产品上的生产成本是非常高的。 失去漂亮产品管线和生产基地后，biotech还将失去故事和估值。好处是，越来越多biotech想起了自己的主业——前沿靶点和技术。而卖厂、裁员、砍管线并不可怕，只是下行时期顺势而为。可怕的是，卖了厂、裁了员之后，公司仍无法支撑下去。 行业上行时期，大家追求的都是上限，谁的ppt最漂亮，谁的罐子最大，谁家的CXO履历最漂亮，谁就能蹦的最高。而行业下行时期，行业比拼的是谁的下限更高，谁能在这波调整周期里活下来，谁便能享受到调整、出清之后的竞争格局良好的市场。 基于此，调整也不应该是简单的吹吹冷风，必须是一次全面的寒冬，要不然，调整也没啥意义。-02-制药公司的分工行业遇冷，大公司和小企业相互整合，这不是一个biotech被分而食之的故事，而是行业震荡期的必然趋势，企业采取收缩策略，回归核心竞争优势。 因为Pharma和biotech的“比较优势”本来就有互补性。 未满足的临床需求是新药研发的主题。免疫治疗和基因治疗兴起后，研发者不缺少技术路径和靶点等工具。但问题是哪一条技术+靶点+适应症的路线能够走通？新药研发九死一生，就是因为前路未知。 寻找正解的机会，对于biotech和pharma来说是公平的。Biotech的比较优势在于，高效灵活，试错成本可以转嫁给外部资本。 产品研发成功后，试错的竞争就变成了规模的竞争。药品在生产和商业化上的投入，并不比前期研发投入少，还要将低价作为药品竞争关键点。也就是说，既要高投入、又要低成本。Pharma无论销售团队、临床资源和生产能力，对比biotech都更有优势。此时交棒给pharma的biotech才能把收益最大化。比如与正大天晴合作后，在PD-1市场抢下一块蛋糕的康方。 Pharma和biotech一度互相抢生意，造成资源浪费。如一位投资人所说，国内缺少真正的big pharma，所以所有人都希望做成big pharma。Pharma想要创新药带来的新的增长，biotech放不下成为biopharma的执念。 如今医药行业面临调整期，Pharma和biotech终于要从竞争者关系，变成任务分工、资源整合、相互依存的合作关系。 商业竞争的本质是运营效率的竞争。 虽然制药行业是一个前人很容易被后人颠覆的行业，比如生物药颠覆小分子药，比如二代产品颠覆一代产品。但放眼十年、二十年的维度，制药巨头TOP20这个名单并没有出现很大的变化，这是因为相比于中国，全球的制药公司从二战后便开始格局稳定，几大MNC巨头牵头整个医药行业慢慢地线性发展，真正后来居上的公司其实屈指可数。 而中国，因为过去的创新药行业几乎不存在，但资本、（海外的）技术、以及（海外的）人才是现成的，只需要监管方的引领，使得这个行业在中国走了一个从零到一的发展过程，也给了一些新入局者弯道超车的机会。 但中国的制药行业已经逐渐走向成熟，除非是重新洗牌，小型公司能一跃成为big pharma的机会窗口正逐渐关闭。因此，这些biotech是时候也该停止做big pharma的梦了，而是应该想想，在自己耕耘的治疗领域里，能做出什么样的与众不同的东西，才不至于连立身之地都没有。 与此同时，在接下来的时间里，大药企要思考的是如何利用自身的商业和供应链优势，和资金灵活、研发立项灵活的biotech相结合，优势互补，把运营效率最大化，才能在超车机会越来越少，商业竞争越来越激烈，行业越来越成熟的环境里脱颖而出。

今天早上，NMPA 发布公告批准了先声药业的 CDK4/6 抑制剂「注射用曲拉西利」在中国上市，用于化疗骨髓保护。据 Insight 数据库显示，这款新药 2021 年 12 月才申报上市，如今仅 7 个月就获得批准，速度相当快（>>点此回顾审评历程）。曲拉西利（Trilaciclib）是先声药业在 2020 年 8 月以总计 1.7 亿美元从 G1 Therapeutics 引进的产品，是全球首个且唯一具有全面骨髓保护功效的药物，曾获 FDA 突破性疗法认定和优先审评资格，并于 2021 年 2 月在美国获批上市（商品名：COSELA™）。目前已上市的其他 CDK4/6 抑制剂不具备此种骨髓保护作用，在 CDK4/6 抑制剂的红海竞争中，曲拉西利以全新机制和独特适应症杀出重围，成为 CDK4/6 抑制剂在骨髓保护领域的 First-in-class。来自：NMPA 官网另辟蹊径，首个用于骨髓抑制保护的 CDK4/6 抑制剂化疗是最基础的肿瘤治疗手段，然而骨髓抑制这一常见的副作用会造成患者感染、贫血、自发性出血、休克甚至是死亡，严重降低患者的生活质量，缩短生存时间。针对该种副作用，临床上仍需要更有效的疗法和预防手段。作为一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂，曲拉西利可以将骨髓中的造血干/祖细胞等暂时地阻滞在细胞周期的 G1 期，让细胞暂时停止分裂，从而免受化疗药物的杀伤。2021 年 2 月，曲拉西利 获 FDA 批准上市。这项批准基于 3 项双盲、安慰剂对照 II 期临床试验，共纳入 235 例广泛期小细胞肺癌患者，接受抗肿瘤治疗的同时分别随机接受曲拉西利或者安慰剂治疗，其中化疗方案分别为依托泊苷+卡铂一线治疗、依托泊苷+卡铂+阿替利珠单抗一线治疗、拓扑替康二/三线治疗。曲拉西利针对小细胞肺癌患者的 3 项 II 期临床数据来自：Insight 数据库 临床试验结果模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）结果显示，曲拉西利降低 49% 的严重中性粒细胞减少发生率（发生率 63% VS 14%），减少了集落刺激因子的使用率（67% VS 35%）。而在出现严重中性粒细胞减少的患者中，接受曲拉西利治疗的患者症状持续时间也更短。此外，针对三阴乳腺癌患者，G1 Therapeutics 也开展了临床试验，目前也有相应临床结果公布。来自：G1 Therapeutics 官网在国内，根据 Insight 数据库，自 2020 年 8 月先声引进这款产品之后，同年 11 月即提交临床申请，迄今已经获批 3 项临床试验申请，并且启动了曲拉西利针对小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌三项适应症的 III 期临床试验。2021 年 6 月 2 日曲拉西利在海南博鳌乐城医疗先行区开出了首张处方，完成了对广泛期小细胞肺癌患者（ES-SCLC）的首次临床给药，在海南博鳌乐城先行区开展的真实世界研究为该产品在中国的早日落地累积了真实世界证据。2021 年 11 月 29 日，先声药业宣布其用于骨髓保护的 CDK4/6 抑制剂注射用曲拉西利（Trilaciclib）已向 NMPA 递交新药上市申请 并获受理。今日获批之后，曲拉西利成为国内企业获批的第 2 款 CDK4/6 抑制剂，不过适应症与其他同靶点产品的差异性，上市后不必面对 CDK4/6 靶点领域的激烈竞争。曲拉西利项目详情来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）据 Insight 数据库 显示，已有 21 个国内企业的 CDK4/6 项目已经进入临床开发当中。进展最快的是恒瑞的达尔西利（Dalpiciclib），去年 12 月已经获批上市；5 款新药紧随其后，已经进入 III 期临床，来自四环制药、复星医药、必贝特医药、贝达药业和正大天晴。CDK4/6 抑制剂国内竞争格局来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）此外，嘉和生物的 Lerociclib 和先声药业的曲拉西利都引进自 G1 Therapeutics。这家公司的管线聚焦围绕 CDK 家族，而两家国内企业引进的项目各有差异性，前者旨在成为潜在最佳的 CDK4/6 抑制剂，而后者则剑指差异化适应症。GB491（Lerociclib）的引进时间略早于曲拉西利，嘉和生物在 2020 年 6 月以 600 万美元首付款 + 4000 万美元开发和商业里程碑付款获得了这款药物在除日本外的亚太地区的开发和商业化权益。受让方为中国企业的 CDK4/6 抑制剂交易来自：Insight 数据库 医药交易模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）先声药业的差异化创新药布局先声药业的创新药开发在 2021 年之后不断取得新进展。从商业化角度看，去年下半年首款国产 PD-L1 单抗刚刚获批上市，其商业化权益属于先声；从临床开发角度，先声 2021 年度新增 10 款创新药首次申报临床，出现显著峰值，同年共有 4 款新药新启动临床研究，而 2022 至今仅仅半年，也有 3 款新药进入临床开发阶段。先声药业近 5 年创新药国内进展趋势来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/） ‍  脑水肿：SIM1910-092021 年 10 月 21 日，Insight 数据库显示，先声药业启动了 SIM1910-09 的临床试验，用于急性重症缺血性卒中并发脑水肿。临床试验详情SIM1910-09 即 SIM-307，是一款 First-in-class 小分子水通道蛋白 4（AQP4）抑制剂，先声在 2019 年 11 月从 Aeromics 公司获得了这款产品的大中华区权益。这是国内首款也是目前唯一一款进入临床的 AQP4 抑制剂，2018 年在美国开展的 I 期临床数据显示，SIM-307 的血药浓度、代谢等参数均达预期，安全性和耐受性良好，未见任何药物相关严重副作用。脑水肿（Cerebral Edema）是一种脑内水分增加导致脑容积增大的病理现象，发病范围很广，但缺乏特异性治疗手段。脑水肿形成不可逆的脑损伤，加重残疾甚至致命。然而目前尚无特别明确的针对脑水肿机理的治疗药物。水通道蛋白 4（AQP4）在脑组织水运输和正常生理调节代谢中起关键作用，并参与多类脑损伤所引起的脑水肿形成和消退。选择性调节 AQP4 的表达有望预防、减少和控制卒中引发的脑水肿，加速卒中后期恢复，提高愈后神经功能。   新一代 SERD：SIM02702021 年 10 月 21 日，先声申报了自主研发的新一代可透脑雌激素受体降解剂（SERD）SIM0270（SCR-6852），用于治疗 ER+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌，这是先声 10 月申报的第 2 款新药项目。值得注意的是，先声对这款新药进行了差异化创新，使之相较于其他 SERD 药物具有更高的血脑屏障通透性，可针对乳腺癌脑转移人群。来自：CDE 官网在 2021 年 AACR 上，先声已经发布了SIM0270 的临床前数据。在动物试验中，SIM0270 的脑血比（脑部的药物浓度相对血液的药物浓度的比值）较在研同类化合物高 4~10 倍；在 ER+乳腺癌脑原位模型上，SIM0270 组小鼠的脑部肿瘤显著缩小，生存期延长，进一步验证 SIM0270 具备应用于乳腺癌脑转移患者的潜力。   新冠口服药：SIM0417 系列2021 年 11 月 17 日，先声药业宣布与中国科学院上海药物研究所等就抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）新药开发达成项目合作。候选分子具有成为新一代口服新冠特效药的潜力，对包括德尔塔毒株在内的多种新冠变异毒株均有很强的抑制作用。根据协议安排，先声药业将获得抗冠状病毒候选新药SIM0417  系列在全球开发、生产及商业化的独家权利。3CL 蛋白酶是新冠药物开发的热门靶点，结构高度保守，不会随着变异而变化。SIM0417 针对 SARS-CoV-2 病毒复制必须的关键蛋白酶 3CL，在临床前动物模型上显示了良好的抗病毒活性和安全性。由于该蛋白酶的高度保守性，SIM0417 对多种新冠变异株包括高传染性的德尔塔株有很强的抑制作用。据 Insight 数据库 显示，SIM0417 最初于 2022 年 3 月已经获批临床，4 月初公示启动临床，5 月 12 日就已经启动了 II/III 期临床，联合利托那韦治疗轻至中度 COVID-19 成人患者（NCT05373433），进展飞快。SIM0417 研发进度甘特图（来自 Insight 数据库）最知名的同靶点药物当属辉瑞的 Paxlovid （奈玛特韦 + 利托那韦），其中奈玛特韦就是一款 3CL 抑制剂。而利托那韦作为逆转录病毒药物，可减缓 3CL 蛋白酶抑制剂的代谢或分解，从而使其在体内以更高浓度保持更长时间的活性。先声药业的SIM0417  也采取了同样的联合用药方式，已登记的 4 项临床试验中除 I 期临床外均为 SIM0417 + 利托那韦联合用药。这 4 项临床共计纳入 882 例患者。SIM0417 已登记临床试验（可点击图片放大查看）来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）内容来自：先声药业官微，G1 Therapeutics 官网，Insight 数据库免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序药品申报、临床、上市、一致性评价…随时随地查！