AMT-676

导语 2024年8月23日，普众发现1类新药注射用AMT-676在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。据公开资料，AMT-676是普众发现研发的一款CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），其针对晚期实体瘤的1期临床研究已在澳大利亚启动。在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达，被认为是消化道肿瘤药物研发的潜力靶点。 关于CDH17 钙粘素（cadherin， 钙粘蛋白，钙粘合素）是一类依赖于Ca2+的细胞粘附分子的超家族，它在维持组织结构和形态中发挥着关键作用。 Cadherin的表达失调往往与疾病有关，包括组织发育不良、肿瘤形成和转移。典型Cadherin胞外域由5个重复序列构成；胞内域由150-160个氨基酸组成，高度保守。 CDH17（Cadherin 17，LI-cadherin），也称为肝肠钙粘蛋白，是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员。CDH17序列由七个细胞外钙粘蛋白结构域和一个非常短的细胞质结构域形成。与其他经典的钙粘蛋白不同，CDH17是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，可介导细胞在肠上皮中的细胞粘附。 图1.钙粘蛋白-17 (CDH17) 的结构特征 (即在细胞外氨基末端 (NH2) 具有 7 个钙粘蛋白重复序列(EC1-EC7)，随后是跨膜区和羧基处的短胞质结构域-终点（COOH）。钙离子（用红点表示）位于哺乳动物 CDH17 的钙粘蛋白重复序列之间) CDH17的生物学功能与表达 CDH17主要在肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞中表达，健康成人的肝细胞、食管和胃黏膜中几乎不表达。其主要功能是通过介导钙依赖性粘附在细胞间保持结构和形态的完整性。研究表明，CDH17在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤中均有高表达，且其表达水平与患者的预后和治疗反应密切相关。 CDH17与肿瘤发展的关系 CDH17的功能紊乱与肿瘤细胞的浸润和转移密切相关。 在胃癌中，CDH17的上调可通过激活NF-κB和促进MAPK信号通路来促进癌细胞的增殖和侵袭。同时，其在肝癌中的expression与Wnt/β-catenin信号通路的激活相联系，提示其可能在肝细胞癌的进展中发挥作用。 此外，CDH17也被证明能与α2β1整合素相互作用，并且是α2β1整合素活性调控细胞粘附和增殖的关键决定因素，以及能促进结肠直肠癌细胞获得肝转移的能力。 CDH17在肿瘤中的作用机制以及在癌症治疗中的具体作用虽然尚未清楚，但已经有新型靶向治疗药物（如BI 905711和ARB102等）处于临床研究阶段，用于治疗胃癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌等胃肠道癌。这些药物可同时结合肿瘤细胞表面的CDH17和死亡受体TRAILR2，诱导肿瘤细胞凋亡，对表达CDH17的正常细胞无损伤。 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出CDH17稳定表达细胞系/抗体/蛋白相关产品及服务（详细数据见文末），可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。（咨询吉满客服联系同微信：18916119826） 目前在研格局 相较于其他靶点，CDH17靶点进展较慢，在研药物大多处于临床早期阶段，但CDH17靶向药类型比较丰富，涵盖单抗/双抗、ADC、细胞疗法等，尚未有相关产品获批。 1 ARB202 ARB202是利用TriAx技术构建的一种人源化抗CDH17xCD3的IgG4双抗， 是一款潜在“同类首创”药物，其具备独特亲和力抗 CDH17 和抗 CD3 差异化的结构，在保证高特异性和高杀伤活性的同时，避免过度激活T细胞所引起的全身免疫反应风险。 Arbele的TriAx抗体设计是为了通过结合多种抗肿瘤机制在消化道癌症治疗中获得更大的疗效，具有低抗原性、稳定性、理想的生物分布和药代动力学特性。纳入TriAx抗体的抗肿瘤机制包括重新引导T/NK细胞的细胞毒性，抑制免疫检查点，吞噬作用和增强适应性免疫反应。 临床前数据显示：ARB202能有效增强T细胞与表达CDH17的胃肠道肿瘤细胞系之间的相互作用，从而导致T细胞的活化并释放IL-2，有效的产生肿瘤细胞杀伤，通过体内注射低剂量ARB202 抗体可以有效地抑制肿瘤的生长。1a期研究的初步数据显示：ARB 202在血液循环中的耐受性Cmax高达150ng/ml，这表明在这些浓度下没有临床显著的脱靶T细胞活化。 2 BI-905711 BI905711是勃林格殷格翰公司首创的双特异性、四价治疗性抗体，靶向TRAILR2和CDH17的四价双抗，TRAILR2与CDH17交联诱导CDH17依赖性TRAILR2聚集，在共表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中诱导选择性凋亡。 BI 905711已推进至首次人体临床试验。在一项针对晚期胃肠道癌症患者的Ia/b 期研究中，48 名患者接受了BI 905711治疗，13 名患者病情稳定 (SD)，8 名患者无进展生存期≥4 个月 (PFS4)。CRC 患者中，6 名患者病情稳定，3 名患者无进展生存期为 4 个月；非CRC 患者中，7 名患者病情稳定 (PDAC：n = 6)，5 名患者无进展生存期为4 个月 (PDAC：n = 4)。未观察到 DLT 且未达到 MTD。 3 CHM-2101 CHM 2101 （CDH17 CAR T）是世界知名的宾夕法尼亚大学细胞治疗中心发明的同类首创第三代 CDH17 CAR T，具有CD28和4-1BB共刺激结构域。CHM 2101的临床前证据于2022年3月发表在《Nature Cancer》杂志上，证明在7种癌症中完全根除肿瘤。 CDH17 CAR-T细胞仅浸润肿瘤细胞，尽管正常细胞表达CDH17也不受影响。在正常细胞中，CDH17隐藏在正常细胞屏障的紧密连接之下；而在癌症中，CDH17上调导致其暴露在癌细胞膜上，允许CAR-T检测并结合它。 目前针对晚期结直肠癌、胃癌和神经内分泌肿瘤患者正在开展一项多中心、开放标签1A/B期临床试验。临床前证据表明，CHM-2101具有完全根除肿瘤细胞而不复发的实体肿瘤的独特效力，并对正常组织没有毒性。 4 AMT-676 2024年8月23日，普众发现1类新药注射用AMT-676在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。据公开资料，AMT-676是普众发现研发的一款CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），其针对晚期实体瘤的1期临床研究已在澳大利亚启动。 总结 CDH17作为一个新兴的肿瘤靶点，具有良好的肿瘤特异性及较低的毒性风险，其药物市场未来展望相当广阔，有望在不久的将来为癌症患者带来新的治疗选择和希望。 对此，吉满生物自主设计并开发了一系列稳定表达CDH17细胞系以及一系列高特异性、高灵敏性CDH17（Cadherin 17）单克隆抗体，可用于ELISA，WB，IP，IF，IHC，FCM。除此之外，吉满生物还可提供高活性CDH17重组蛋白，涵盖多种不同的功能Domain以及多个种属的蛋白产品，可满足客户在动物免疫、抗体筛选以及表位鉴定等不同场景中的需求，所有产品均已通过严格的质量监测。 产品列表 数据展示 GM-C25980 H_CDH17 CHO-K1 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody流式验证结果 GM-C25981 H_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody流式验证结果 GM-C25982 Cynomolgus_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody流式验证结果 GM-C26466 Mouse_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody(VHHl-28BB)流式验证结果 GM-C26465 Rat_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody (VHHl-28BB)流式验证结果 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货

关注并星标CPHI制药在线 近日，普众发现医药科技（上海）有限公司1类新药「注射用AMT-676 」在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。据公开资料，AMT-676是普众发现研发的一款CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），其针对晚期实体瘤的1期临床研究已在澳大利亚启动。 普众发现是一家专注于ADC药物开发的临床阶段公司，拥有MabArray、T-Moiety两大技术平台，其中MabArray技术平台用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建First-in-Class靶标，其可以实现传统方法无法完成高分辨率抗原筛选，并识别高难度抗原如多次跨膜，特殊构象，糖蛋白等，一次性覆盖人类细胞表面膜蛋白（潜在药靶）~50%，推动细胞表面抗原识别抵达新境界。T-Moiety是一种高亲水性自裂解连接子修饰技术，用于开发ADC的新型Linker。T-Moiety连接子具有更优的“疏水屏蔽效应”与稳定性，可以大幅度提高ADC治疗效果，以及延长药物作用时间，且能够克服多重肿瘤耐药性，不增加毒副作用。 基于上述技术平台，普众发现已开发出多款创新ADC，如靶向FRα的AMT-151、靶向MUC18的AMT-253、靶向HER3的AMT-562、靶向CDH6的AMT-707/CUSP06、靶向CD44v9的AMT-116、靶向TF的AMT-754。 值得一提的是，普众发现对外达成两次授权：2022年6月，将AMT-707在大中华区以外的全球开发和商业化权利独家授权给昂阔医药；2024年8月，将AMT-754在大中华区以外的全球开发和商业化权利独家授权给Adcendo。 关于CDH17 CDH17，即钙黏蛋白17，最早于1994年由Dietmar等通过分子克隆技术从鼠肝细胞cDNA文库中分析得到，由于在小鼠仅表达于肝脏和小肠，故命名为肝肠钙黏蛋白。 人CDH17基因位于染色体8q22. 1，其结构与钙黏蛋白家族成员具有同源性，但又有其独特性：CDH17的胞外部分含有7个钙黏蛋白重复区域，而经典钙黏蛋白和桥粒钙黏蛋白为5个；CDH17氨基末端的细胞黏附识别区，决定细胞黏附特性的HAV序列由AAL序列代替；CDH17细胞质尾仅含有20个氨基酸残基，经典钙黏蛋白有150-160个。 CDH17作为多肽转运器和细胞粘附分子来维持上皮组织的完整性，但与经典钙粘蛋白的粘附机制不同，CDH17在不与其他细胞质成分相互作用的情况下仍能保持其粘合功能，而经典钙粘蛋白需要与α和β-钙粘蛋白复合。 CDH17主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达。在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达。研究发现，CDH17在不同肿瘤组织中的表达程度不同，而且其表达水平与患者预后和风险评估密切相关。 目前，CDH17在肿瘤中的作用机制还未完全阐明。研究发现：在在胃癌中，CDH17通过激活NF-κB 信号通路，诱导胃癌的发生和淋巴结转移；在结直肠癌组织中，CDH17处于低表达状态，使得肿瘤发生及进展时肿瘤细胞间的黏附减弱，导致结直肠癌细胞浸润和转移；在肝癌中，CDH17 mRNA过表达与肝癌的发生及侵袭密切相关，应用RNA干扰技术使CDH17基因沉默，发现Wnt/β-catenin信号通路失活，肿瘤生长受到抑制。 CDH17靶向药进展 CDH17被认为是消化道肿瘤药物研发的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已开发出多款新药，如ARB-101、ARB-102、ARB-202、ARB-001、BI-905711、CHM-2101、CHM-2301、TORL-3-600。其中ARB-101和ARB-102是Abele开发的CDH17靶向单抗。 ARB202是Abele开发的一款CDH17/CD3靶向双抗，其对CDH17和CD3独特的差异结合亲和力使其具有高特异性和细胞毒性，同时避免了T细胞的“脱靶”过度激活。 临床前数据显示：ARB202能有效增强T细胞与表达CDH17的胃肠道肿瘤细胞系之间的相互作用，从而导致T细胞的活化并释放IL-2，有效的产生肿瘤细胞杀伤，通过体内注射低剂量ARB202 抗体可以有效地抑制肿瘤的生长。 1a期研究的初步数据显示：ARB 202在血液循环中的耐受性Cmax高达150ng/ml，这表明在这些浓度下没有临床显著的脱靶T细胞活化。 BI905711是勃林格殷格翰开发的双特异性、四价治疗性抗体，可同时靶向促凋亡肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2（TRAILR2）和CDH17。TRAILR2与CDH17交联诱导CDH17依赖性TRAILR2聚集，在共表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中诱导激活选择性凋亡。 临床前研究显示：BI 905711在体外可诱导CDH17阳性肿瘤细胞凋亡，抑制pt来源的结直肠癌(CRC)异种移植物中的肿瘤生长，并且未观察到肝毒性。 CHM-2101是Chimeric Therapeutics开发一款第三代 CDH17靶向CAR-T疗法，具有CD28和4-1BB共刺激结构域。临床前研究显示：CHM-2101能够根除七种癌症模型中已形成的肿瘤，并且对正常组织没有毒性。 CHM-2301是Chimeric Therapeutics开发的一款CDH17靶向CAR-NK疗法，目前处于临床前研究阶段。 TORL-3-600是TORL BioTherapeutic开发的一款新型CDH17靶向ADC。临床前研究表明，TORL-3-600在CDH17阳性人结直肠癌模型中能诱导显著消退和肿瘤生长抑制，而且这些模型的反应在停止治疗后可持续长达九周。此外，本研究中测试的每种剂量在小鼠中均具有良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。 总结 作为消化道肿瘤药物研发的潜力靶点，相较Claudin 18.2、HER2等，CDH17靶点进展较慢，在研药物大多处于临床早期阶段。不过，在研CDH17靶向药类型比较丰富，涉及单抗、双抗、CAR-T、CAR-NK、ADC等。目前，布局CDH17靶点的企业还比较少，期待在药企的不懈坚持下，CDH17靶点可以早日取得重大突破。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~