Di'ao Xinxuekang Capsule

如此密集的早期研发合作、被退货、出海新兴市场，背后是怎样的逻辑？时间进入2023年，国产创新药出海的消息总能引发产业讨论热潮，先是年初至今海外大公司屡屡“扫货”中国的早期研发，尤其是在ADC领域，翰森制药、石药集团等Bigpharma也是其中一员；到了年中，齐鲁制药的顺铂收到FDA发出的援助请求，出海美国；然而，产业的另一面则是加科斯、百济神州、天境生物等创新药企与MNC的合作频频“分手”，推进到NDA阶段的产品也未能避免被“退货”的命运。早期研发的创新药与仿制药出海无虞，研发后期甚至是马上进入商业化验证阶段的创新药怎么就不行了？另一方面，恒瑞、君实、康方在今年又纷纷宣布出海东南亚、非洲、中东等市场，他们是否发现了新机遇？如此密集的早期研发合作、被退货、出海新兴市场，背后是怎样的逻辑？从仿制药到创新药信达、和黄、百济神州……走在前列的创新药企在FDA频频受阻，为什么齐鲁的仿制药能逆势而为，甚至仅用时一个半月就实现了出海？其实从顺铂这一个产品就能窥得齐鲁的整个国际化体系，甚至是中国制药工业企业国际化的“原始积累”，这些原始积累是齐鲁一个半月紧急出海的支撑，也是被创新药出海遮盖住的另一面。事实上，从FDA发出援助请求到齐鲁的顺铂进入美国市场的用时不仅仅是一个半月，而是二十多年齐鲁对于符合国际标准的药品生产设备、生产技术、质量控制体系的构建。早在20世纪80年代，齐鲁就打出了“国内有名，国外有声”的口号，并通过从德国引进先进生产设备和技术，建立与国际接轨的质量管理体系，成立合资公司齐鲁安替比奥制药，实现了产品远销海外。如今，齐鲁逐步实现了从非无菌原料药、到无菌原料药再到制剂的出口。产品覆盖包括欧美市场和新兴市场在内的80多个国家和地区，多个单品在美国市场占有率超过50%。从原料药到仿制药，齐鲁的出海路径代表了一代中国原料药和仿制药企业国际化的历史。中国药企的FDA申报之路最早可追溯到1974年，人福普克药业在美申报美索巴莫片，1979年，华海药业也在美国申报了同样的品种。据悉，美索巴莫片是一种肌肉松弛药，原研药企为auxilium，在1957年就获得了FDA的批准。华海药业之后的几个ANDA批文也是盐酸贝那普利片、赖诺普利氢氯噻嗪片、赖诺普利片等仿制药品种都是早早过了专利期的品种。与齐鲁、人福、华海同时期在美国获得ANDA制剂文号的还有恒瑞医药、海正药业、复星医药等。当时出海的方式也并不固定在贸易端，通过海外建厂、设立分公司与研发机构、专利授权与转让、国际并购等都是出海的方式。同样出海的还有中药，不过并未探索出十分明晰的出海路径。2012年成都地奥制药的地奥心血康胶囊，以治疗性药品身份通过荷兰药品评价委员会（MEB）的注册，获得在该国上市的许可，成为欧盟成员国以外市场准入的第一个植物药。但是另一个在1997年就在美国以新药身份向FDA申报上市的天士力复方丹参滴丸至今都未获得批准。事实上，中国药企的出海趋势与中国制药行业的主基调变化不谋而合。一直到2015年之前，从原料药出海“升级”到制剂出海都是中国制药企业迈向国际医药产业价值链顶端的主要步伐。用当时中国医药保健品进出口商会（CCCMHPIE）的一段话总结这段历史：“十余年来，中国医药企业从成为全世界最大的原料药供应国到规模化在欧美高端市场销售优质制剂，再到全方面、多层次参与全球医药产业竞争与合作，进行国际高端市场认证注册，接受欧美监管部门和国际组织检查，在海外进行新药研发申报，一大批领军企业深耕细作，视国际化为未来发展之愿景。”不过，不一样的种子在2015年开始生根发芽。顶层设计上，从44号文到加速药品审评审批系列药品监管政策，再到带量采购、医保谈判等药价政策，政策倒逼下，创新药浪潮席卷而来。一方是信达、君实、百济神州等隐匿在水面下的Biotech开始展露头脚，一方是传统仿制药企业开始寻求仿创结合、转型创新的战略。借船出海“压倒式胜利”新环境孕育新机会。无论是一系列的药价政策迫使企业寻求更广阔的市场，还是美国市场高药价的诱惑吸引，创新药出海替代仿制药出海成为主旋律。当然，对于寻求仿创结合、转型创新的传统药企而言，美国市场独特的505b2规则也不失为出海的一条有效路径。但是，不同形式的新药，出海境遇却呈现出鲜明的“割裂”。2022年3月，信达生物的PD-1信迪利单抗出海不顺；同年5月，和黄医药的索凡替尼也被FDA认为基于两项中国III期临床数据和一项美国桥接研究数据尚不足以支持该药品在美国获批。而2023年初，绿叶制药的Rykindo(利培酮缓释微球注射制剂)根据505b2规则获得FDA批准上市。同样呈现出对比的还有2022年初，传奇生物与强生合作的CAR-T产品西达基奥仑赛正式获FDA批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。三起矛盾性事件不禁引发产业界疑问，什么样的国产新药才能出海美国？什么样的License-out合作形式才能成功出海美国？美国的审评审批体系要求到底是什么？如今的国产新药能不能符合美国的审评审批要求？另一方面，地缘争端也为创新药出海增加了不确定性，药企们不得不考虑外部的“隐形”因素。因此，在这一时期，创新药出海在迷茫中也形成了共识——国际化之路必须要走，尤其是Biopharma；目前适宜的出海方式是“借船出海”；产品必须是全球化属性的产品。对于“造船出海与借船出海到底如何选择？”——这一业内长期讨论的话题似乎也有了压倒式的回答，和黄、君实等头部创新药企，甚至是恒瑞、石药等传统大药企都不约而同的选择了“借船出海”。就在前不久，恒瑞医药以6亿美元的总额将PD-1卡瑞利珠单抗的除大中华区和韩国以外的全球权益授权给了美国Elevar Therapeutics公司，成为国产PD-1“四小龙”中最后一个将海外权益授权出去的公司。而百济神州在公布与诺华“分手”的同时，宣布PD-1替雷利珠单抗在欧盟获批首个适应证，成为首个出海欧洲的国产PD-1，也为产业界撕开了另一条出海的“口子”——美国并非唯一目的地。与此同时，2023年，创新药出海东南亚、中东、北非的消息也频繁“刷屏”。2023年3月，君实生物官宣将与康联达生技设立合资公司，于东南亚多国合作开发和商业化PD-1特瑞普利单抗；4月康方生物宣布与中国生物制药旗下正大天晴药业集团共同合资的正大天晴康方与Specialised Therapeutics（ST）公司签署了一项合作与许可协议，以授予其公司自主研发的派安普利单抗注射液在澳大利亚、新西兰、巴布亚新几内亚，以及新加坡、马来西亚等东南亚11个国家的独家销售权；10月，恒瑞宣布与印度药企瑞迪博士实验室达成协议，将自主研发的小分子靶向药物马来酸吡咯替尼片在印度地区开发和商业化权利转让给后者。其实早在2020年前后，复宏汉霖、信达生物就曾将生物类似药产品出海到东南亚和其他一带一路国家。但是，跨越太平洋的美国市场难入，面对零碎分散的一带一路市场，中国药企“下南洋”就容易吗？南洋“难下”为什么要“下南洋”？一个共识的内部动因是，国内支付端限制了医药市场的“瓶颈”，寻找更广阔市场成为药企突破的“刚需”。而从外部环境来看，一带一路国家的供给和需求远未饱和，仍有极大的拓展空间。以东南亚市场为例，在需求端，东南亚人口总量6.5亿，医药市场规模超400亿美元。在供给端，东南亚医药工业基础薄弱，自主研发能力弱，本土的制药企业数量较少，存在布局的机会。在政策端，东南亚的生物医药、医疗器械和医疗服务均享有较高的优惠政策待遇，拥有蓬勃的医药创新氛围、灵活的药品监管政策和多层次的支付体系。而中国药企在一带一路市场也具有一个极大的竞争优势——价格。以东南亚市场为例，医药市场的支付也是由政府采购和自费（包括商业保险）两部分组成，受限于当地政府的医保承受能力，政府采购的药品一般是由当地药企和印度药厂提供的价格相对便宜的仿制药；自付费（OOP）或商业医疗保险市场，患者通过私人医院或诊所等渠道终端，获得的价格相对较高的原研药或品牌仿制药。一位业内人士告诉E药经理人，“这一比例，在东南亚市场大概是50%”因此，对于中国药企而言，来自中国的新药、生物类似药，通过学术推广打造品牌，提升医生认知度后，用价格优势策略，可以与MNC在高端用药市场分一杯羹。不过，即使有市场需求和价格优势在前，中国药企“下南洋”也并非易事，准入依旧是个大难题。东南亚是区域概念，总人口约为7亿，分散在新加坡、菲律宾、越南、马来西亚、印度尼西亚、泰国等11国。这意味，每个国家都有一套自己的注册体系、医保准入体系和政府采购体系。更复杂的是，这7亿人口，说着超过10种语言。同时，由于受殖民时代宗主国医药监管体系的影响，东南亚国家的比较贴近于欧美监管审批的内容与格式要求。也就是说，要想在这些东南亚国家进行市场准入，除了面对复杂的文化差异和监管体系，过了FDA、EMA的审评或许也是门槛之一。当然，取得PIC/S认证、PQ认证等药品质量和生产安全获得国际认可的资质或许是一条捷径。但前者仍在申请中，后者仅局限于发病率高、病情严重的药品范围，对于更大范围的创新药出海助益有限。创新药出海征途进行时，一带一路国家等新兴市场是机会，但具体路径该怎么走？传统大药企、创新药企如何打开思路？哪些是优势？哪些又充满不确定性？PIC/S认证、PQ认证……药企们能借哪些“东风”？又要修炼哪些“内功”？由中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会、杭州市投资促进局、杭州市临平区商务局主办，E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛承办的2023’第十五届中国医药企业家科学家投资家大会将于11月1-3日在杭州隆重举行。以上问题，将在11月3日的“出海-征途”中国药企国际化论坛中进行讨论，届时，将有来自上海医药、百济神州、凯莱英、东富龙等明星企业、北大、科睿唯安等高校、咨询公司的大咖们与您共同探索。“出海-征途”中国药企国际化论坛09:00-17:30 /11月3日“出海-征途”中国药企国际化论坛地点：杭州艺尚雷迪森广场酒店主持人：张  熊  E药经理人国际业务负责人09:00-09:10 【开场致辞】09:10-09:40 【主题报告】新兴市场的机遇与挑战曾亚莉 科睿唯安生命科学与医疗健康大中华区首席顾问09:40-10:10 【主题报告】PQ认证-中国医药企业开拓国际市场的新思路许 铭 北京大学全球健康发展研究院副院长10:10-10:30 【茶歇】10:30-12:00 【细分市场机遇与挑战】欧洲市场•新形势下欧洲医药市场的机遇•开拓欧洲市场经验分享•中国药企开拓欧洲的合作新路径12:00-13:30 【午餐】13:30-14:00 【主题报告】以创新之力助力全球健康发展徐福洁 盖茨基金会健康创新与合作部副主任14:00-14:30 【主题报告】杨 蕊 凯莱英医药集团Co-CEO14:30-15:00 【主题报告】许立平 百济神州总监15:30-15:50 【茶歇】15:50-16:10 【细分市场机遇与挑战】东南亚医药市场前瞻及商业布局构想严 军 上药集团国际业务事业部总经理16:10-16:40 【细分市场机遇与挑战】模块化工厂解决方案助力中国生物药企走出去 张海斌  东富龙科技集团高级副总裁更多嘉宾确认中，启思会整体日程请点击➡️整体日程报名咨询回复“新生”了解电子期刊详情登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 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