An Open-Label, Multicenter, Non-Randomized, Dose-Escalation, phase 1, Study to Evaluate Safety and Efficacy of Intravesical SN-38 Lipid Suspension in Patients with Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. - NA

开始日期2022-05-30

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Intas Pharmaceuticals Ltd.

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2025-12-01·JOURNAL OF COLLOID AND INTERFACE SCIENCE

Development and in vitro evaluation of lipodisks optimized for co-delivery of chemotherapeutic drugs and membranolytic anticancer peptides

Article

作者: Gedda, Lars ; Agmo Hernández, Víctor ; Edwards, Katarina ; Ali, Sajid ; Silva, Luís

Polyethylene glycol (PEG)-stabilized lipodisks constitute a novel and promising class of drug nanocarriers. Their non-spherical shape, small size and deformable morphology confer advantageous features in terms of blood circulation time, biodistribution, tumour penetration and immunological behaviour. In this study, we explore the potential and conditions for using lipodisks for the co-delivery of the membranolytic anticancer peptide melittin and the chemotherapeutic agents doxorubicin (DOX) or SN-38. To this end we prepare lipodisks loaded with DOX or SN-38 alone, as well as lipodisks dually loaded with DOX or SN-38 and melittin. We investigate how variations in the lipodisk lipid composition affects the disk's drug loading capacity, and identify factors that have an important influence on the retention of the anticancer agents in the disks. Additionally, we conduct cell studies to assess and compare the in vitro cytotoxic effects of the mono and dually drug-loaded lipodisks. These studies include experiments designed to explore possible synergistic effects obtained by combining DOX or SN-38 with melittin in the same carrier. Our results indicate that clear synergistic effects can be obtained by co-delivery of SN-38 and melittin (combination index (CI) ≤ 0.52), while the benefits achieved by combining doxorubicin and melittin in a common lipodisk carrier are more modest (CI ≤ 0.95). In conclusion, our study highlights the potential of PEG-stabilized lipodisks as effective nanocarriers for the co-delivery of membranolytic peptides and chemotherapeutic agents. The overall findings underscore the versatility and promise of lipodisks in drug delivery applications.

2025-12-01·DRUG DELIVERY

Albumin-based nanoparticles encapsulating SN-38 demonstrate superior antitumor efficacy compared to irinotecan.

Article

作者: Li, Shengxi ; Uchegbu, Ijeoma F ; Schätzlein, Andreas G ; Xiong, Guojun

Efficient formulation of SN-38 for broad-spectrum chemotherapy remains an unmet medical need. The limited solubility of SN-38 in both aqueous and organic solvents poses a major challenge for formulation development. As a result, the predominant strategy, polymer-SN-38 drug conjugates, often involves complex synthetic procedures and low drug loading (1-5% w/w). Such limitations hinder their large-scale production and clinical translation. In this study, we developed an encapsulation strategy that utilizes the reversible lactone-carboxylate equilibrium of SN-38 to simplify the formulation process and achieve enhanced drug loading. The major issue of SN-38 solubility in organic solvents was effectively addressed by sodium hydroxide (NaOH)-induced conversion of the lactone to the carboxylate form. We have demonstrated that SN-38 carboxylate, once encapsulated within human serum albumin-polylactic acid (HSA-PLA) nanoparticles, retains its reversibility and can be converted back to the active lactone form simply by the addition of hydrochloric acid (HCl). The drug loading capacity of SN-38 in the HSA-PLA nanoparticles was increased to 19% w/w. In vitro cytotoxicity assays confirmed that HSA-PLA (SN-38) nanoparticles exhibited significantly lower IC₅₀ values (0.5-194 nM) across multiple cancer cell lines compared to the clinical standard, irinotecan (CPT-11), indicating superior potency under physiological conditions. In vivo studies in 4T1 and MDA-MB-231 tumor-bearing mice further validated the enhanced therapeutic efficacy of this formulation. Overall, this study presents a promising alternative strategy for SN-38 delivery via encapsulation rather than polymer-drug conjugation, significantly simplifying the formulation process and enhancing the translational potential of SN-38 for broad chemotherapeutic applications.

2025-10-01·JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

Co-delivery of SN38 and SR717 activates cGAS–STING for near-infrared II image-guided chemoimmunotherapy

Article

作者: Hu, Yukun ; Xiao, Yuling ; Hong, Xuechuan ; Cheng, Yuxin ; Luo, Qiusi ; Li, Guo-Bo ; Ding, Taotao ; Ren, Chunlin ; Hou, Xiaowen ; Zhao, Yicheng ; Ye, Bengui ; Zeng, Xiaodong ; Liao, Yuqin ; Qiao, Xue

DNA-targeting chemotherapies can activate the stimulator of interferon genes (STING) pathway but elicit limited immune responses. We engineered 3P-SN38, a long-circulating nanoplatform enabling sustained, tumor-targeted SN38 delivery and NIR-II imaging. To further potentiate immune activation and minimize STING agonist toxicity, SR717 was co-encapsulated, forming 3P-SN38@SR717. 3P-SN38@SR717 induced immunogenic cell death and dendritic cell maturation in vitro, with combination therapy showing superior effects. In vivo, 3P-SN38@SR717 effectively activated the cGAS-STING pathway, enhancing anti-tumor immunity. Significant increases in the populations of CD8⁺ T cells, mature dendritic cells, and M1-type macrophages were observed, along with elevated levels of cytokines, including IL-6 and TNF-α. This integrated nanoplatform offers a promising approach for chemoimmunotherapy, enabling durable tumor control with reduced dosing and improved safety.

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2025-08-18

·抗体圈

抗体药物偶联物：精准抗癌的 "魔法子弹" 进化史与未来展望

摘要：抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）是近年来肿瘤治疗领域的革命性突破，它将单克隆抗体的精准靶向能力与细胞毒性药物的强效杀伤作用结合，像 "魔法子弹" 一样直击癌细胞，同时减少对健康细胞的损伤。本文系统梳理了 ADCs 的结构组成、百年发展历程、临床应用现状、安全性挑战及未来方向，通过解析抗体、连接子与载荷的协同作用，阐述其从实验室概念到临床良药的进化之路。无论是第一代药物的探索性尝试，还是第三代药物的精准优化，ADCs 始终围绕 "提高疗效、降低毒性" 的核心目标不断突破，目前已有 14 种 ADCs 获批用于血液肿瘤和实体瘤治疗，超过 100 种进入临床实验。未来，随着抗原选择、结构优化和耐药性解决方案的完善，ADCs 有望成为更多肿瘤的一线治疗方案，为个性化抗癌治疗开辟新路径。一、抗癌治疗的 "精准革命"：ADCs 为何如此重要？在肿瘤治疗领域，传统化疗始终面临一个棘手的矛盾：药物既能杀死癌细胞，也会损伤快速分裂的健康细胞（如毛囊、消化道黏膜细胞），导致脱发、呕吐等严重副作用。而靶向治疗虽能精准识别癌细胞表面的特定抗原，却常因单独作用时杀伤力不足，难以彻底清除肿瘤。抗体药物偶联物（ADCs）的出现，正是为了破解这一困境。简单来说，ADCs 就像一枚 "生物导弹"：单克隆抗体（mAb）是 "导航系统"，能精准识别癌细胞表面的特定抗原；连接子（linker）是 "保险栓"，确保药物在到达靶标前不提前释放；载荷（payload）是 "弹头"，负责高效杀死癌细胞。这种 "靶向 + 强效" 的双重优势，让 ADCs 既能提高肿瘤部位的药物浓度，又能减少对健康组织的伤害，显著扩大了抗癌治疗的 "治疗窗"。从 1897 年保罗・埃尔利希（Paul Ehrlich）提出 "魔法子弹" 概念，到 2000 年首个 ADCs 药物吉妥珠单抗奥唑米星（gemtuzumab ozogamicin, GO）获批，再到如今成为肿瘤治疗的 "新宠"，ADCs 的发展见证了人类对抗癌症的智慧与坚持。截至 2021 年底，全球已有 14 种 ADCs 获 FDA 和 EMA 批准，涵盖淋巴瘤、乳腺癌、白血病等多种肿瘤，还有超过 100 种在研药物进入临床实验，展现出巨大的治疗潜力。二、ADCs 的 "三重身份"：结构决定功能 ADCs 的神奇之处，源于其三个核心组件的精密协作。就像一台精密的机器，每个零件都有不可替代的作用 —— 抗体负责 "找对人"，连接子负责 "守好时"，载荷负责 "下对药"。图 2 ADCs 的主要组成2.1 单克隆抗体：ADCs 的 "导航系统" 单克隆抗体（mAb）是 ADCs 的 "方向盘"，其核心功能是识别并结合癌细胞表面特有的抗原（如 HER2、CD30 等），将整个 ADC 精准 "导航" 到肿瘤部位。抗体的结构像一个 "Y" 形，由两条重链和两条轻链组成，顶端的抗原结合片段（Fab）负责识别抗原，底部的可结晶片段（Fc）则与免疫细胞表面的受体结合，还能延长抗体在体内的存活时间。为了提高靶向精度，现代 ADCs 多采用人源化或全人源抗体—— 早期使用的鼠源抗体容易引发人体免疫反应（如产生抗鼠抗体），而人源化改造后，免疫原性显著降低，能更安全地反复给药。选择抗体时，有两个关键标准：一是抗原的 "特异性"—— 癌细胞高表达、正常细胞低表达，这样才能减少 "误伤"；二是内化效率—— 抗体与抗原结合后，能快速被癌细胞 "吞入"（内吞作用），确保载荷在细胞内释放。目前常用的抗体多为 IgG1 亚型，它不仅半衰期长（可在体内留存数周），还能通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）增强对癌细胞的杀伤。图 3 腙键连接子的水解机制图 4 BR96 - 阿霉素 ADC 结构2.2 连接子：ADCs 的 "保险栓" 连接子是连接抗体和载荷的 "桥梁"，但它的作用远不止 "连接" 这么简单 —— 它必须像 "保险栓" 一样，在血液中保持稳定（避免载荷提前释放损伤健康细胞），到达癌细胞内后再精准 "解锁"，释放载荷。根据是否能被 "解锁"，连接子分为可切割型和不可切割型两大类（表 1）：表 1：ADCs 中连接子的分类可切割型连接子：能响应癌细胞内的特殊环境（如酸性 pH、高浓度谷胱甘肽或特定酶）而断裂。例如，pH 敏感连接子（含腙键）在血液的中性环境中稳定，进入酸性的溶酶体后就会水解；肽基连接子（如 Val-Cit）则会被癌细胞内高表达的组织蛋白酶 B切断。这类连接子的优势是能释放游离载荷，通过 "旁观者效应" 杀死邻近未表达靶抗原的癌细胞，对异质性肿瘤特别有效。不可切割型连接子：通常含硫醚键，在体内不会被化学或酶解断裂，只有当 ADC 被癌细胞内吞后，抗体被溶酶体酶降解，载荷才会以 "抗体 - 连接子 - 载荷" 的形式释放。这类连接子的优势是血液中稳定性更高，减少脱靶毒性，但无法产生旁观者效应。理想的连接子需要平衡 "稳定性" 和 "释放效率"—— 太稳定则载荷难以释放，影响疗效；太不稳定则提前释放，增加毒性。例如，第一代 ADCs 使用的腙键连接子在血液中容易水解，导致载荷提前释放，而新一代连接子（如肽基连接子）通过结构优化，显著提高了循环稳定性。2.3 载荷：ADCs 的 "杀伤弹头" 载荷是 ADCs 的 "弹药"，通常是强效细胞毒性药物，其杀伤能力是传统化疗药的 10-1000 倍 —— 这是因为 ADCs 的靶向性允许使用高毒性药物，而不必担心全身损伤。目前常用的载荷主要分为两类：微管抑制剂：如美登素类（DM1、DM4）和奥里斯他汀类（MMAE、MMAF），通过抑制微管聚合阻止癌细胞分裂，导致细胞死亡。例如，曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1）的载荷是 DM1，能高效杀伤 HER2 阳性乳腺癌细胞。 DNA 损伤剂：如卡利奇霉素、吡咯并苯二氮杂䓬二聚体（PBD），通过断裂 DNA 双链或烷基化 DNA，破坏癌细胞的遗传物质。例如，吉妥珠单抗奥唑米星（GO）的载荷是卡利奇霉素，能通过 DNA 断裂杀死白血病细胞。选择载荷有三个标准：一是高毒性（少量即可杀死癌细胞）；二是靶点在细胞内（确保被内吞后发挥作用）；三是稳定性（在血液中不易降解）。近年来，新型载荷（如拓扑异构酶抑制剂 SN-38）的出现，进一步扩大了 ADCs 的应用范围，例如 Sacituzumab govitecan（SG）的载荷是 SN-38，已获批用于三阴性乳腺癌。2.4 药物抗体比率（DAR）：平衡疗效与毒性的关键每个抗体上连接的载荷数量，即药物抗体比率（DAR），是影响 ADCs 疗效的重要因素。DAR 太低，载荷不足，杀伤能力弱；DAR 太高，抗体容易聚集， clearance 加快，还可能增加毒性。传统 ADC 通过随机 conjugation（如结合抗体的赖氨酸或半胱氨酸残基）制备，DAR 多为 2-8，且产物不均一（同一批药物中 DAR 可能不同）。新一代 ADC 通过位点特异性 conjugation（SSC）技术，能精准控制 DAR（如均一的 DAR=4 或 8），不仅提高了疗效稳定性，还减少了毒性。例如，fam - 曲妥珠单抗 deruxtecan（DS-8201a）通过 SSC 技术实现 DAR=7.7，在 HER2 阳性乳腺癌中展现出优异疗效。三、从概念到临床：ADCs 的百年进化之路 ADCs 的发展并非一帆风顺，而是经历了三次重要迭代，每一代的突破都源于对前一代缺陷的修正。图 1 ADCs 的治疗发展历程3.1 第一代 ADCs（1980s-2000s）：探索中的挫折 1980-1990 年代，第一代 ADCs 进入临床，但结果并不理想。其主要问题包括：抗体多为鼠源，引发严重免疫反应；连接子不稳定（如腙键），导致载荷提前释放，毒性高；载荷效力不足，难以彻底杀死肿瘤。首个获批的 ADCs 是 2000 年 FDA 批准的吉妥珠单抗奥唑米星（GO），用于治疗急性髓系白血病（AML）。但因 linker 不稳定（48 小时内释放 50% 载荷），导致严重肝毒性，2010 年被迫撤市，直到 2017 年优化剂量后才重新获批。3.2 第二代 ADCs（2010s）：精准性提升 2010 年后，第二代 ADCs 通过三大改进实现突破：使用人源化抗体（降低免疫原性）；采用更稳定的连接子（如肽基连接子）；载荷毒性更强（如 MMAE、DM1）。代表性药物包括： Brentuximab vedotin（BV，2011 年获批）：靶向 CD30，用于霍奇金淋巴瘤，通过肽基连接子释放 MMAE，疗效显著且毒性可控；曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1，2013 年获批）：首个用于实体瘤（HER2 阳性乳腺癌）的 ADC，通过不可切割连接子连接 DM1，既保留靶向性，又减少脱靶毒性。但第二代 ADCs 仍有缺陷：药物 - 抗体混合物不均一，高 DAR 产物易被快速清除，影响疗效。3.3 第三代 ADCs（2019 年至今）：均一性与疗效的飞跃第三代 ADCs 通过位点特异性 conjugation技术实现 DAR 均一化，并优化了 linker 和载荷，进一步扩大治疗窗。代表药物包括： Sacituzumab govitecan（SG，2020 年获批）：靶向 TROP-2，用于三阴性乳腺癌，通过 PEG 化 linker 实现 DAR=7.6，既提高载荷浓度，又避免聚集； fam - 曲妥珠单抗 deruxtecan（DS-8201a，2019 年获批）：靶向 HER2，DAR=7.7，载荷 DXd（拓扑异构酶抑制剂）毒性更强，且能通过旁观者效应杀死邻近癌细胞。截至 2024 年，第三代 ADCs 已覆盖卵巢癌、尿路上皮癌等更多肿瘤类型，成为个性化治疗的核心选择。四、临床应用与挑战：ADCs 真的 "万能" 吗？目前，ADCs 已在多种肿瘤中展现出显著疗效，但临床应用仍面临安全性和耐药性等挑战。4.1 获批 ADCs 的临床战绩截至 2021 年，14 种获批 ADCs 中，4 种用于实体瘤（如 T-DM1、SG），10 种用于血液肿瘤（如 BV、GO）。以乳腺癌为例： HER2 阳性乳腺癌：T-DM1 和 DS-8201a 能显著延长晚期患者的无进展生存期，且副作用（如心脏毒性）少于传统化疗；三阴性乳腺癌（TNBC）：SG 是首个获批的 TNBC ADC，对化疗耐药患者的客观缓解率达 33.3%。在血液肿瘤中，BV 使复发难治性霍奇金淋巴瘤的完全缓解率提升至 75%，远超传统化疗的 30%-40%。4.2 安全性：脱靶毒性与 "旁观者效应" 的双刃剑 ADCs 的毒性主要来自三个方面：脱靶效应：若抗体识别的抗原在正常细胞低表达（如 HER2 在心肌细胞少量表达），ADCs 可能损伤健康组织，导致心脏毒性；连接子不稳定：载荷提前释放到血液中，引发全身毒性（如 GO 的肝毒性）；旁观者效应：虽然能杀死邻近癌细胞，但也可能损伤周围健康细胞（如神经细胞），导致周围神经病变。为减少毒性，临床多采用 "分步给药" 策略 —— 先小剂量试探，再根据耐受情况调整，同时密切监测肝肾功能和神经功能。4.3 耐药性：癌细胞的 "逃逸术" 部分患者会对 ADCs 产生耐药，主要机制包括：癌细胞抗原表达下调（让抗体无法识别）；内吞作用缺陷（ADC 无法进入细胞）；载荷被ABC 转运蛋白泵出细胞（如多药耐药蛋白 1）。应对策略包括：联合使用 ADC 与靶向耐药蛋白的药物（如抑制 ABC 转运蛋白），或开发靶向新抗原的 ADC。五、未来展望：ADCs 将走向何方？ ADCs 的发展仍在加速，未来将聚焦三大方向：5.1 抗原选择：更精准的 "靶标" 目前 ADCs 多靶向已验证的抗原（如 HER2、CD30），未来将探索突变癌基因（如 EGFR 突变体）和肿瘤微环境抗原（如基质细胞表面分子），进一步提高靶向特异性。5.2 结构创新：更智能的 "导弹" 双特异性 ADC：一个抗体同时识别两个抗原，提高靶向精度；抗体片段（Fab）ADC：分子量更小（50 kDa vs IgG 的 150 kDa），更容易穿透实体瘤；金属介导的连接子：如钯、铜触发的断裂机制，实现更精准的载荷释放。5.3 联合治疗：1+1>2 的效果 ADCs 与免疫治疗（如 PD-1 抑制剂）的联合已显示出潜力 ——ADC 杀死癌细胞后释放肿瘤抗原，能增强免疫治疗的 "识别能力"。例如，DS-8201a 联合 PD-1 抑制剂治疗 HER2 阳性胃癌，客观缓解率达 74%。结语从保罗・埃尔利希的 "魔法子弹" 愿景，到如今成为肿瘤治疗的中坚力量，ADCs 的百年进化史，是人类对 "精准抗癌" 的不懈追求。随着结构优化、抗原拓展和联合策略的完善，ADCs 有望在更多肿瘤类型中实现突破，让 "只杀癌细胞、不伤健康细胞" 的理想照进现实。未来，我们或许能看到 ADCs 从 "二线备选" 变为 "一线首选"，为癌症患者带来更长的生存期和更好的生活质量。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物

2025-08-11

·ioncology

ADC小课堂 | 盘一盘ADC的核心——载荷

点击上方蓝字关注我们编者按：凭借独特的作用机制和强大杀伤力，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）已成为乳腺癌等多种实体瘤和血液系统癌症不可或缺的治疗手段，而决定ADC杀伤力的核心组分无疑是载荷（Payload）。不同载荷在作用机制和杀伤力上差别显著，而选用强效且具有多重杀伤机制的新型载荷，也成为德曲妥珠单抗（T-DXd）等新一代ADC药物大获成功的关键原因。本文就将盘点已获批ADC及部分进入III期临床研究ADC使用的载荷特点，并对一些潜在的创新载荷进行介绍，从中一窥ADC的载荷发展趋势。凭借ADC独特的生物分布和代谢特性，载荷可被精准递送至癌细胞，并在被癌细胞内吞后发挥致死作用。尽管研究显示，静脉注射后仅约2%的ADCs能有效抵达肿瘤靶点[1]，但载荷在如此的低浓度下仍能保持显著疗效，凸显了它们的强大效能。此外，理想的ADC载荷还需具备优异的生理稳定性，具体要求包括低分子量、高水溶性等，且即使在ADCs降解为载荷-连接子复合物后，载荷也需要具有抵抗溶酶体内酸性环境的能力。目前已获批ADC使用的载荷主要有5类，即：拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂、微管抑制剂、DNA损伤剂、光敏剂及细菌毒素，其中TOP1抑制剂以DXd和SN-38为代表，微管抑制剂载荷为奥瑞他汀类（Auristatins）衍生物（如MMAE、MMAF）和美登素类（Maytansinoids）衍生物，DNA损伤剂包括卡奇霉素（Calicheamicin）衍生物和吡咯并苯二氮卓（PBD）类分子，光敏剂及细菌毒素也各有1种；而在研ADC选用的载荷类型不仅基本覆盖了上述各种载荷，还在进行深入拓展和延伸，如TOP1抑制剂中的DXd及其衍生物，就被超过四成（45.8%）处在III期临床研究阶段的ADC选为载荷，堪称引领潮流。其它在探索中的载荷还有微管抑制剂类载荷SC209类分子，DNA损伤剂seco-DUBA类分子等，以下就将逐个进行盘点。 TOP1抑制剂 TOP1抑制剂类载荷主要通过干扰DNA复制与转录过程诱导癌细胞凋亡，虽然在细胞毒性强度上略低于DNA损伤剂，但通过精巧的连接子设计，它们能够实现药物抗体比（DAR）和稳定性的提高，从而有效增强旁观者效应，是目前非常有前景的ADC载荷。代表性的TOP1抑制剂类载荷是SN-38和DXd，前者是伊立替康的活性代谢产物，抗肿瘤活性比伊立替康本身高出1000倍，已获批治疗乳腺癌的戈沙妥珠单抗就使用了SN-38作为载荷。DXd则是依喜替康（exatecan）的衍生物，其抗肿瘤活性是SN-38的10倍以上，还兼具良好的水溶性、短半衰期及具有旁观者效应等优势。对HER2低表达和HER2阳性乳腺癌患者中均有良好疗效的德曲妥珠单抗（T-DXd），就采用DXd作为载荷，还在创新GGFG四肽连接子的助力下，使药物抗体比（DAR）高达7.8，且DXd载荷不仅可在被内吞后诱导癌细胞凋亡，还可通过显著的旁观者效应杀伤其它癌细胞。来自III期临床研究的高质量循证医学证据，充分显示了使用强力载荷的T-DXd疗效显著。如在DESTINY-Breast 03研究中，用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DXd治疗组患者的中位无进展生存期（mPFS，由盲态独立中心审查评估）长达28.8个月，显著优于T-DM1对照组的6.8个月（HR 0.33; 95%CI: 0.26-0.43; P<0.0001）[2]，且T-DXd组的36个月总生存（OS）率为67.6%，也高于T-DM1组的55.7%（HR 0.73; 95%CI: 0.56-0.94）[3]，上述杰出的疗效数据使T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。面向HER2低表达晚期乳腺癌的DESTINY-Breast 04研究也显示，T-DXd治疗可较标准化疗显著延长患者的mPFS和mOS。而DESTINY-Breast系列研究仍在不断延伸和拓展，T-DXd后续还有继续变革乳腺癌治疗格局的强大潜力。 T-DXd的成功，使DXd及其衍生物成为后续在研ADC高频选用的载荷之一，有至少4种处在III期研究阶段的ADC选用了DXd；新近在我国获批肺癌适应证的瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）则使用了DXd衍生物载荷SHR9265，通过引入环丙基结构增强膜渗透性和细胞毒性。其它被获批或在研ADC使用的TOP1抑制剂类载荷，还有adizutecan（ABBV-400）和KL610023（芦康沙妥珠单抗）等。微管抑制剂微管作为癌细胞骨架的关键构件，在癌细胞的快速增殖中扮演着不可或缺的角色；现有ADC使用的微管抑制剂载荷，主要是奥瑞他汀类和美登素类药物。奥瑞他汀类药物中的MMAE和MMAF是目前广泛应用的ADC载荷之一，它们通过靶向微管蛋白的秋水仙碱结合位点，有效抑制微管的聚合过程或促进其解聚，从而扰乱微管动态平衡，最终导致癌细胞周期停滞并诱导癌细胞凋亡。二者的区别在于MMAE膜渗透性高，可产生显著旁观者效应（bystander effect），而MMAF亲水性更强且不易聚集，全身毒性相对较低。选用奥瑞他汀类作为载荷的已上市ADC，包括使用MMAE的维布妥昔单抗、维泊妥珠单抗、维恩妥尤单抗、维替索妥尤单抗（tisotumab vedotin，国内上市申请已获受理），以及使用MMAF的玛贝兰妥单抗（belantamab mafodotin，国内上市申请已获受理），正在进行III期研究的ADC则有zilovertamab vedotin、FS-1502等。美登素类药物主要通过结合微管蛋白的末端，抑制微管的动态变化，从而使癌细胞停滞在G2/M期，诱导癌细胞凋亡，DM1和DM4 （ravtansine）是这类载荷的典型代表，使用美登素类载荷的已上市ADC主要有恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和索米妥昔单抗（以DM4为载荷），正在进行III期研究的ADC则有tusamitamab ravtansine（以DM4为载荷）等。 DNA损伤剂 DNA损伤剂通过抑制DNA合成或直接破坏DNA结构（例如诱导双链断裂、烷基化或交联）来有效杀伤癌细胞。相较于微管抑制剂，使用DNA损伤剂作为载荷的ADC通常展现出更强的细胞杀伤能力（在相等承载剂量下），还能有效靶向抗原表达水平较低的癌细胞，从而提高治疗精准度。常用的DNA损伤剂类载荷包括卡奇霉素、PBD和DUBA等： 1）卡奇霉素，属天然烯二炔类抗生素，通过结合DNA小沟（minor groove）导致DNA双链断裂，诱导癌细胞凋亡，使用它的获批ADC为gemtuzumab ozogamicin和奥加伊妥珠单抗。 2）PBD，同样可紧密结合DNA双螺旋的小沟，但后续诱导癌细胞凋亡的机制是形成链间交联（interstrand cross-links），进而抑制转录因子结合，且交联不扭曲DNA结构，有助于规避DNA修复机制，增强杀伤力；此外，使用PBD作为载荷的ADC半衰期较短，可减少脱靶毒性，但由于存在其它众多挑战[4]，获批ADC中仅有替朗妥昔单抗使用PBD作为载荷。 3）DUBA，全称为Duobamycin hydroxybenzamide-azaindole，属高效DNA损伤剂，ADC则大多使用其前药seco-DUBA作为载荷，以使其可修饰的羟基高效地与单克隆抗体偶联，处在III期研究的trastuzumab duocarmazine就使用seco-DUBA作为载荷。细菌毒素由病原体代谢产生的细菌毒素也可用于杀伤宿主细胞，如机会致病菌铜绿假单胞菌产生的PEA毒素，即被认为是其最强的毒素，可通过抑制蛋白质合成诱导宿主细胞凋亡，已获批治疗毛细胞白血病（HCL）的moxetumomab pasudotox即使用了PEA的截短形态载荷PE38。光敏剂光敏剂（Photosensitizers）是光动力疗法（PDT）的关键组成部分，可被光照激活后产生单线态氧杀伤癌细胞，但癌细胞内部的低氧环境及光线穿透深度有限等因素往往会限制PDT疗效，一般需使用波长在650–1100纳米、深层穿透能力好且对组织损伤小的红光和近红外（NIR）光将光敏剂载荷激活，如在日本获批上市的cetuximab sarotalocan即使用NIR光敏剂IRDye® 700DX作为载荷，用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）[5]。潜在创新载荷免疫刺激性小分子：ADC也可将免疫刺激性小分子精准递送至肿瘤微环境局部释放，从而在激活抗肿瘤免疫应答的同时显著降低全身毒性，目前研究的载荷主要是Toll样受体7/8/9（TLR7/8/9）激动剂和STING激动剂，其中以STING激动剂为载荷的XMT-2056[6]已进入I期临床研究，并获得FDA授予的胃癌治疗孤儿药资格。 RNA抑制剂：RNA抑制剂可有效清除处于分裂期和休眠期的癌细胞，有望克服药物耐药性和由休眠癌细胞导致的肿瘤复发。适合作为ADC载荷的RNA抑制剂包括RNA聚合酶II抑制剂和RNA剪接抑制剂，使用RNA聚合酶II抑制剂鹅膏毒素（Amatoxins）作为载荷的HDP-101（靶向BCMA）已进入II期研究。其他新型载荷：已被在研ADC使用的载荷还包括Bcl-xL抑制剂（减少全身血小板毒性）、蛋白酶体抑制剂（如Carmaphycin等）、NAMPT抑制剂等，它们的作用机制各有不同，普遍具有较高的细胞毒性，以ADC作为给药载体可提升治疗精准度、改善安全性。总结与展望现阶段已获批及在研ADC的载荷均为细胞毒性载荷，虽然杀伤机制各不相同，但普遍需具备高细胞毒性（IC50<1 nM）、低免疫原性、良好血浆稳定性等特点，而综合临床研究成果及在研ADC的设计研发趋向，以DXd为代表的TOP1抑制剂类载荷正迅猛发展，如T-DXd就在DXd载荷及其它药物设计优化的共同助力下，疗效较使用微管抑制剂载荷的已有ADC明显提升，不仅在乳腺癌治疗中成果显著，T-DXd还有望在不同实体瘤中拓展应用范围，已成为新一代ADC的领跑者。而在未来，高效、低毒且能够克服耐药性的各种新型载荷，有望凭借独特优势引领下一代ADC的发展，将癌症治疗推向更加精准、高效和个性化的新纪元。参考文献上下滑动查看更多内容 [1] Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. Published 2022 Mar 22. doi:10.1038/s41392-022-00947-7 [2] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5 [3] Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024;30(8):2208-2215. doi:10.1038/s41591-024-03021-7 [4] Wang R, Hu B, Pan Z, et al. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): current and future biopharmaceuticals. J Hematol Oncol. 2025;18(1):51. Published 2025 Apr 30. doi:10.1186/s13045-025-01704-3 [5] Okamoto I. Photoimmunotherapy for head and neck cancer: A systematic review. Auris Nasus Larynx. 2025;52(2):186-194. doi:10.1016/j.anl.2025.01.005 [6] Bukhalid RA, Duvall JR, Lancaster K, et al. XMT-2056, a HER2-Directed STING Agonist Antibody-Drug Conjugate, Induces Innate Antitumor Immune Responses by Acting on Cancer Cells and Tumor-Resident Immune Cells. Clin Cancer Res. 2025;31(9):1766-1782. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-2449 材料编码：CN-20250811-00002 本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床3期临床结果临床成功申请上市

2025-08-10

·药事纵横

卷起来的CDH17 ADC，人人有机会

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。全球ADC药物市场正迎来爆发式增长，以明星产品Enhertu为例， 2025年上半年销售额已达到22.89亿美元，五年复合增长率超60%。值得注意的是，在其肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌四大核心适应症领域中，消化道癌症贡献了近半市场份额，凸显这一领域巨大的市场需求。然而，随着以MMAE、MMAF为代表的微管蛋白抑制剂类ADC广泛应用，耐药问题日益凸显——大量患者在初响应后出现疾病进展，这一现象在胃肠道肿瘤中尤为突出。在这一背景下，CDH17靶点迅速崛起为胃肠道肿瘤的新焦点。七月底，迈威生物宣布其自主研发的靶向CDH17 ADC创新药7MW4911同步获得中美两国临床受理，引发行业关注。此前，该药物相关研究已发表于Cell 子刊《Cell Reports Medicine》，其搭载的自主研发MF-6毒素凭借独特的抗多药耐药特性，在临床前研究中展现出突破现有治疗瓶颈的潜力，为破解ADC耐药难题提供了全新思路。这一进展不仅是中国创新药企在ADC领域的突破，更可能为消化道肿瘤患者带来新的治疗希望。 01 CDH17靶点的战略价值——消化道肿瘤治疗的新机遇 CDH17作为消化道肿瘤治疗的潜力靶点，兼具高特异性表达与显著临床价值。根据迈威生物临床前的研究数据，CDH17在消化道肿瘤中呈现高表达特性：结直肠癌表达率高达100% （H评分50-300），胃腺癌达77% （平均H评分108），胰腺腺癌达55% （平均H评分63）。这种优异的靶点密度为ADC药物提供了理想的治疗窗口。更为重要的是其卓越的安全性特征——CDH17在正常组织中仅特异性表达于小肠和结肠上皮细胞的基底外侧膜表达，且位于细胞间紧密连接处，血液循环难以接触。这种独特的生物学分布最大程度避免了脱靶毒性，为ADC治疗创造了显著的安全性优势。来源：Cell Reports Medicine 从临床需求来看，消化道肿瘤存在巨大的未满足医疗需求：全球每年新发结直肠癌近200万例，胃癌约100万例，胰腺癌虽然发病率相对较低，但预后极差（晚期患者5年生存率不足5%）。现有治疗手段面临严峻挑战，以免疫治疗为例，研究显示消化道肿瘤患者耐药率居高不下：食管癌 49%，胃癌/胃食管结合部癌51%，肠癌27%，肝胆癌/胰腺癌57%。 CDH17靶向治疗的出现，为破解消化道肿瘤治疗困境提供了全新路径。其独特的高表达模式与安全性特征，结合ADC技术的精准杀伤优势，有望为患者带来突破性的治疗选择。这一靶点的开发，不仅具有重要的科学意义，更蕴含着巨大的临床价值与市场潜力。 02 抗多药耐药突破：MF-6毒素的差异化优势作为迈威生物自主研发的创新型DNA拓扑异构酶I抑制剂，MF-6毒素凭借其独特的作用机制和卓越的临床前表现，在抗多药耐药领域展现出显著的差异化优势。与传统小分子毒素相比，MF-6具有结构新颖、代谢稳定且不易被ABC转运蛋白外排的优势，具备在耐药肿瘤中持续发挥药效的能力。临床前研究证实，MF-6在多种消化道肿瘤细胞中的抑制活性显著优于其他拓扑异构酶I抑制剂（如SN38, DXd）。《Cell Reports Medicine》发表的研究数据显示，在ABC转运蛋白（如P-gp、BCRP）过表达的多药耐药模型中，搭载MF-6毒素的7MW4911疗效显著优于MMAE和DXd类ADC，甚至能够逆转此类 ADC 治疗后的肿瘤进展。关键机制在于MF-6不被P-gp等转运蛋白识别，从而有效规避了常见的耐药途径，成为克服肿瘤多药耐药的突破性选择。除了耐药优势外，7MW4911在结直肠癌、胃癌及胰腺癌PDX/CDX 模型中均展现深度抑瘤效应，且对RAS/BRAF 等多种突变及不同 CMS 分型结直肠癌均有效。MF-6高膜渗透性赋予其强效的旁观者杀伤效应，进一步扩大肿瘤杀伤范围。值得注意的是，7MW4911对CDH17阴性肿瘤细胞也展现出显著活性，这意味着其适应症可拓展空间大，有望应用于更广泛的肿瘤患者群体。依托迈威生物创新的定点偶联技术平台（IDDC™平台），7MW4911具备结构高度均一、载药精准稳定等优势，且在食蟹猴血浆中240小时后仍能保持 90% 药物完整，展现出卓越的体内稳定性。这一技术特性不仅提升了药物的安全性，也为产业化奠定了坚实的基础。 MF-6毒素通过"耐药突破+广谱强效+技术壁垒"的三重优势，重新定义了拓扑异构酶抑制剂在肿瘤治疗中的价值。搭载该毒素的7MW4911有望成为结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤治疗领域的突破性疗法，特别是为多药耐药患者提供全新的治疗选择，展现出广阔的临床应用前景。 03 结语当前，国内CDH17 ADC领域已呈现激烈竞争态势，乐普生物（MRG007）、康诺亚（CM518D1）等企业的管线已推进至I/II期临床，宜联生物等多家布局者也紧随其后。然而，整体研发进度仍处早期阶段，尚未有临床数据明确验证疗效与安全性，这意味着市场格局尚未固化，后来者仍具突围机会。在这一高度同质化的赛道中，技术差异化将成为决胜未来的核心。随着ADC治疗逐渐步入“耐药时代”，迈威生物凭借MF-6毒素独特的抗耐药机制、强效杀伤力及广谱潜力，有望在临床阶段建立显著优势。能否将这一技术领先性转化为切实的临床获益，将是其从竞争中脱颖而出的关键。未来，7MW4911的临床进展值得持续关注，或将为消化道肿瘤治疗带来全新突破。参考资料： 1. Rui Wang, Peng Fang, et al. Cell Reports Medicine. Overcoming multidrug resistance in gastrointestinal cancers with a CDH17-targeted ADC conjugated to a DNA topoisomerase inhibitor. Cell Rep Med. 2025 Jul 15;6(7):102213. 2. Zhuo N, Liu C, Zhang Q, et al. Characteristics and prognosis of acquired resistance to immune checkpoint inhibitors in gastrointestinal cancer. JAMA Netw Open. 2022;5(3):e224637. doi:10.1001/ jamanetworkopen.2022.4637 3. 迈威生物官网 4. 肿瘤瞭望讯息

抗体药物偶联物免疫疗法

100 项与 ATI-1150 相关的药物交易

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