作者: Moss, Jennifer I ; England, Richard M ; Kapustin, Alexander N ; Sharma, Soumya ; Ashford, Marianne ; Mazza, Mariarosa ; Ravn, Peter ; Sonzini, Silvia ; Siouve, Elise ; Puri, Sanya ; Sutton, Daniel ; Smith, Aaron

Actively targeted nanoparticle systems have the potential to improve delivery to tumors over untargeted systems however the design rules to achieve this have not been fully elucidated. A HER2-targeted polymer drug delivery system composed of a 32-arm star polymer (SD) conjugated with the TOP1 inhibitor molecule SN-38, with a trastuzumab antigen binding fragment (HER2-Fab), has been used to target cancer cells overexpressing this receptor. The HER2-Fab was attached to the SD at two different densities (average of 1 or 3 Fabs per star polymer) and compared to the native star polymer without Fab. In vitro experimentation showed that both the targeted star polymers (HER2-SDs) had better binding and uptake in HER2-positive cell lines (SK-BR3 and HEK293) compared to the non-targeted SD. In vivo biodistribution studies showed enhanced accumulation of HER2-targeted SDs in tumors, but not normal tissues, particularly at the later (96 h post-dose) timepoint. The HER2-SDs demonstrated increased localization with tumor cells rather than in stromal regions, greater penetration into the tumor core and a more homogenous distribution in the tumor section than the untargeted SD. The targeted star polymer conjugated to SN-38 was tested for anti-tumor activity in a HER2-positive gastric cancer xenograft in mice and showed significantly greater efficacy compared to untargeted SDs.

2025-05-03·Journal of biomolecular structure & dynamics

Synergy between human DNA ligase I and topoisomerase 1 unveils new therapeutic strategy for the management of colorectal cancer

Article

作者: Maurya, Pooja ; Sashidhara, Koneni V. ; Gupta, Sampa ; Rawat, Rohit Singh ; Krishna, Shagun ; Siddiqi, Mohammad Imran ; Banerjee, Dibyendu

DNA topoisomerase 1 (Topo 1) is a pivotal player in various DNA processes, including replication, repair, and transcription. It serves as a target for anticancer drugs like camptothecin and its derivatives (Topotecan and SN-38/Irinotecan). However, the emergence of drug resistance and the associated adverse effects, such as alopecia, anemia, dyspnea, fever, chills, and painful or difficult urination, pose significant challenges in Topo 1-targeted therapy, necessitating urgent attention. Human DNA Ligase 1 (hLig I), recognized primarily for its role in DNA replication and repair of DNA breaks, intriguingly exhibits a DNA relaxation activity akin to Topo 1. This raised the hypothesis that hLig I might compensate for Topo 1 inhibition, contributing to resistance against Topo 1 inhibitors. To explore this hypothesis, we assessed the efficacy of hLig I inhibition alone and in combination with Topo 1 in cancer cells. As anticipated, the overexpression of hLig I was observed after Topo 1 inhibition in colorectal cancer cells, affirming our hypothesis. Previously identified as an inhibitor of hLig I's DNA relaxation activity, compound 27 (C 27), when combined with Topotecan, demonstrated a synergistic antiproliferative effect on colorectal cancer cells. Notably, cells with downregulated hLig I (via siRNA, inhibitors, or genetic manipulation) exhibited significantly heightened sensitivity to Topotecan. This observation strongly supports the concept that hLig I contribute to resistance against clinically relevant Topo 1 inhibitors in colorectal cancers. In conclusion, our findings offer evidence for the synergistic impact of combining hLig I inhibitors with Topotecan in the treatment of colorectal cancers, providing a promising strategy to overcome resistance to Topo 1 inhibitors.

2025-05-01·Drug Delivery and Translational Research

Biomimetic modification of macrophage membrane-coated prussian blue nanoparticles loaded with SN-38 to treat colorectal cancer by photothermal-chemotherapy

Article

作者: Zhou, Weihan ; Wei, Zuxing ; Qi, Xiaoyan ; Liu, Kuijie ; Jiang, Yuhong ; Hou, Xuyang ; Liu, Dekun ; Yang, Leping ; Sun, Yin ; Liu, Chao

SN-38 is the active metabolite of irinotecan and acts as an effective topoisomerase I inhibitor with therapeutic effects on many malignant tumors, including some drug-resistant cancers. However, the poor solubility, low bioavailability, and severe dose-dependent toxicity limits the clinical application of SN-38. Currently, emerging macrophage membrane-coated nanoparticles provide an efficient biomimetic approach to develop novel SN-38 formulations for the reduction of its side effects. Photothermal therapy (PTT) is a promising methods in tumor treatment to thermally ablate tumors using various materials such Prussian blue nanoparticles (NPs) and can combined with chemotherapy to synergistically work. There is no report that combined SN38 and photothermal therapy for the treatment of colorectal cancer (CRC). SN38-PB@CM NPs were constructed by loading SN-38 into macrophage cell membrane-coated hollow mesoporous Prussian blue (PB) NPs. The morphology, size and zeta potential were evaluated by transmission microscopy and dynamic light scatter (DLS). Coomassie bright blue staining was performed to assess total protein profile. The photothermal properties of it were also investigated via near-infrared imaging. CCK8 and calcein-AM/PI staining were used to evaluate cell viability. Flow cytometry was performed to assess cell apoptosis. The fluorescent microscopy was used to observe cellular uptake of SN38-PB@CM NPs to assess its internalization in vitro. The biodistribution, tumor-targeting efficacy, antitumor efficacy and safety of SN38-PB@CM NPs in vivo were assessed in CT26 tumor-bearing mice via In Vivo Imaging System. SN38-PB@CM NPs were successfully constructed and exhibited a uniform size distribution (140.5 ± 4.3 nm) and an excellent drug-loading capacity (5.61 ± 0.64%). SN38-PB@CM NPs showed stable release properties within 72 h. It can also enhance the selective intracellular delivery of SN38 in vitro and showed good near-infrared (NIR) photothermal properties. And the NPs showed excellent tumor targeting, effective photothermal therapy, improved biosafety and antitumor efficacy on CT26-bearing mice. Multifunctional SN38-PB@CM NPs could achieve improved biosafety, great tumor-targeting, high-efficiency PTT and excellent antitumor efficacy, which provided a promising and attractive combination therapy for the treatment of CRC.

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2025-04-17

·ioncology

CSCO BC名家共见丨张频、杨谨、陈文艳教授：析指南，观前沿，从《CSCO BC指南》更新看Trop-2 ADC进展

点击上方蓝字关注我们编者按：2025年4月11日-13日，全国乳腺癌大会在北京隆重召开，正式颁布了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》（《CSCO BC指南2025》）。此次指南更新将戈沙妥珠单抗（SG）在紫杉类治疗失败的三阴性乳腺癌（TNBC）应用推荐更新为“Ⅱ级推荐（1A）”，同时其治疗CDK4/6i经治HR+/HER2低表达晚期乳腺癌推荐等级由“Ⅲ级推荐（2A）”提升为“Ⅱ级推荐（1A）”，为临床实践提供了更加详实的循证基础与指导规范。《肿瘤瞭望》特别邀请中国医学科学院肿瘤医院张频教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授、南昌市人民医院陈文艳教授展开对话，从指南更新要点出发，详细解读SG指南定位背后的循证医学证据，分享临床诊疗经验，为规范践行指南，做好临床实践打好基础，并展望未来SG的发展方向。01肿瘤瞭望：继戈沙妥珠单抗（SG）获批晚期三阴性乳腺癌（TNBC）适应症后，今年又获批了激素受体阳性（HR+）乳腺癌适应症，并均纳入了《CSCO BC指南》推荐。首先请回顾下SG所取得的重要研究成果？张频教授中国医学科学院肿瘤医院在刚刚更新的《CSCO BC指南2025》中，SG在晚期TNBC应用为Ⅱ级推荐，循证证据已经提升为1A（图1）[1]。图1.《CSCO BC指南》对TNBC患者的治疗推荐SG已在超过50个国家获批用于TNBC治疗，并在2022年6月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于TNBC二线及其后治疗。该适应症批准主要基于ASCENT研究及我国的EVER-132-001研究。Ⅲ期ASCENT研究纳入了529例紫杉类经治后进展的TNBC患者，其中非脑转移患者468例，按1:1随机分为SG组和医生选择的治疗方案（TPC）组。结果显示，SG较TPC改善了中位无进展生存期（PFS），为5.6个月 vs 1.7个月，风险比（HR）0.39（95%CI：0.31~0.49），P＜0.001，降低了61%的疾病进展或死亡风险。SG与TPC的中位总生存期（OS）为12.1个月 vs 6.7个月，HR 0.48（95%CI：0.38~0.59），P＜0.0001，降低了42%的死亡风险（图2）[2]。无论TNBC的Trop-2表达水平如何、HER2水平如何，SG均能带来获益[3]。患者依从性好，不良反应以中性粒细胞减少及腹泻为主，患者的生活质量得到显著的改善。图2.ASCENT研究PFS、OS结果EVER-132-001研究[4,5]是我国开展的Ⅱb期、多中心、单臂临床研究，纳入了我国80例经过≥2种标准治疗方案后进展的、无脑转移的局部晚期或转移性TNBC患者。中位随访14.7个月显示，SG的mPFS为5.6个月，mOS为14.7个月（图3），安全性与全球数据一致，总体取得了与全球人群一致的结果。图3.EVER-132-001研究PFS、OS结果杨谨教授西安交通大学第一附属医院对于CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治后进展的激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌，《CSCO BC指南》自去年起新设立了“HER低表达篇章”，并推荐了包括 SG 在内的 ADC 类药物作为治疗选择。《CSCO BC指南2025》在该篇章中，将SG推荐级别由Ⅲ级推荐提升为Ⅱ级推荐，证据级别也提升为1A（图4）[1]。图4.《CSCO BC指南》对CDK4/6i经治HR+/HER2低表达患者治疗推荐众所周知，SG已在超过40个国家获批用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，且在2025年3月获得NMPA批准用于治疗既往接受过内分泌治疗且在转移性疾病阶段接受过至少2种其他系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。该适应症批准主要基于TROPiCS-02研究及EVER-132-002研究。TROPiCS-02研究[6,7,8]纳入了100% CDK4/6i经治、2-4线化疗后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。结果显示，SG vs TPC的mPFS为5.5个月 vs 4.0个月，HR 0.66（95%CI：0.53-0.83），P=0.0003，疾病进展或死亡风险降低了34%。mOS为14.4个月 vs 11.2个月，HR 0.79（95%CI：0.65-0.96），P=0.020，降低了21%的死亡风险（图5）。亚组分析显示，无论Trop-2表达水平高低、HER2 IHC 0还是HER2-低表达，SG均能取得获益。图5.TROPiCS-02研究的PFS与OSEVER-132-002研究[9]为TROPiCS-02在亚洲的桥接研究，是一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究，中国贡献了70%的患者数据，我中心也参与了该研究。研究要求患者既往接受过2-4次系统性化疗，对CDK4/6i经治不限制，其中有49%的CDK4/6i经治患者。按1:1随机分组后分别予以SG或TPC治疗，结果显示mPFS为4.3个月vs 4.2个月（HR, 0.67; 95%CI 0.52-0.87; P=0.0028），疾病进展或死亡的风险降低了33%，6个月、9个月和12个月PFS率方面均显著提升近2倍； mOS分别为21.0个月vs.15.3个月（HR,0.64; 95%CI 0.47-0.88; P=0.0061），死亡风险降低了36%（图6）；安全性和既往研究一致，停药率低，患者的生活质量显著提升，再次印证了TROPiCS-02研究结果。图6.EVER-132-002研究的BICR PFS和OS02肿瘤瞭望：SG 作为新型 ADC 的代表，在TNBC及HR+/HER2-晚期乳腺癌均取得突破的“跨亚型”底层机制是什么？陈文艳教授南昌市人民医院Trop-2是一种主要表达于肿瘤上皮细胞、参与调节细胞周期的跨膜蛋白，在乳腺癌等多种恶性肿瘤中存在过度表达，可影响参与肿瘤增殖、迁移、侵袭和转移的信号通路[10]。在HR+/HER2-乳腺癌亚型、TNBC亚型中Trop-2表达率甚至可高达95%[11,12,13]。SG是全球首款、亦是中国首款靶向Trop-2的ADC药物。其抗体部分是靶向Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7。hRS7的解离常数（KD）值为0.3nM，具有较高的抗原亲和力，可以更精准地将细胞毒药物送到Trop-2过表达的癌细胞中，从而降低了不良反应的发生。SG细胞毒载荷SN-38是伊立替康盐酸盐（CPT-11）的活性代谢物，是强效的拓扑异构酶I抑制剂，与传统乳腺癌化疗药物交叉耐药可能性低，可发挥良好的抗肿瘤效果。SG的可裂解连接子CL2A在血液中可以保持稳定，到达病灶后，可在肿瘤细胞溶酶体和肿瘤微环境中释放细胞毒药物，杀伤靶细胞及其临近肿瘤细胞，发挥双重“旁观者效应”，同时高达7.6:1的药物抗体比还会进一步加强细胞毒作用，增强疗效。因此SG作为靶向Trop-2的 ADC药物，可以有效实现“跨亚型”作用，为“异病同治”奠定了基础。03肿瘤瞭望：在推动SG进入不同亚型乳腺癌治疗路径时，需克服哪些临床认知或实践中的挑战？张频教授中国医学科学院肿瘤医院目前，SG在TNBC和HR+/HER2-乳腺癌中都获批了适应症，另一款ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）则在HR+和TNBC两者的HER2低表达人群也取得了适应症。两款药物间存在一定的适应症重叠，在临床实践中哪些人群更适合SG或T-DXd并无头对头的循证医学证据。从现有数据及用药经验来看，T-DXd可能更适合内分泌一线治疗失败的 HER2 低表达人群，SG目前暂时用于内分泌治疗失败或者二线以后的人群。虽然目前SG在HR+乳腺癌的应用线序略为靠后，但并不意味着放在前线效果不佳，这还需要后续的临床研究予以验证。同时，SG的研究显示，无论HER2低表达还是HER2 IHC 0，都能够显示出临床获益，获益人群为经典的HR+/HER2-乳腺癌患者。当然，目前也有一些研究正在探索不同ADC的用药线序，我们也期待相关研究结果的披露。在临床实践中，我们要遵照已经获批的适应症正确选择用药人群，并综合考虑其在中国应用的可及性、可支付性、以及患者自身条件等因素。04肿瘤瞭望：基于新适应症获批，SG改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗格局，其在临床实践中具有哪些优势？杨谨教授西安交通大学第一附属医院如前所述，SG作为首款靶向Trop-2 的ADC，具有良好的药物设计及作用机制。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，多项研究对CDK4/6i经治后耐药患者进行了探索，目前只有ADC取得了PFS及OS双重获益。TROPiCS-02研究是唯一一项针对100% CDK4/6i经治人群，系统性评价ADC效果的Ⅲ期关键性临床研究。该研究证实了SG是目前唯一获得PFS、OS双重获益的Trop-2 ADC，成功延长了患者的生存。虽然该研究设计纳入的是2-4线化疗后人群，但并不意味着一定要在非常后线应用。在亚洲桥接的EVER-132-002研究也入组了近一半的CDK4/6i经治患者，符合中国临床实践，且无论患者是否CDK4/6i经治，SG均能取得了PFS、OS双重获益。该研究的安全性值得肯定，仅3%的患者因不良事件导致停药，患者耐受性好。常见不良事件主要以血液学毒性、腹泻为主，未发生间质性肺炎、眼毒性、口腔炎等需要特殊关注的不良反应，临床应对经验成熟。在生活质量方面，SG还较TPC改善了患者治疗体验。SG上市时间长，临床应用经验成熟，无需进行Trop-2相关检测即可应用。在HR+乳腺癌患者中，Trop-2靶点同样广泛存在，且无论Trop-2表达高低、CDK4/6i经治与否、HER2表达高低如何，患者均可从SG的治疗中获益。EVER-132-002研究亚组分析显示，对于CDK4/6i经治患者，SG组较TPC组改善了独立评审委员会（BICR）评估的PFS（HR, 0.56, 95%CI：0.39-0.81）和OS（HR, 0.50, 95%CI 0.31-0.80）（图7）； SG组在HER2-zero、HER2低表达人群也取得了一致获益。随着SG在中国HR+/HER2-乳腺癌适应症的获批，必将更加广泛地惠及中国患者。图7.CDK4/6i经治或未经治亚组PFS及OS05肿瘤瞭望：在SG的全程管理中，对于不良反应的预防和处置有哪些经验？陈文艳教授南昌市人民医院在临床研究和临床实践中，我们观察到SG的主要不良事件以中性粒细胞减少和腹泻为主。在ASCENT研究和TROPiCS-02研究常见的≥3级治疗相关不良事件中，中性粒细胞减少的发生率均为51%，腹泻发生率分别为10%和9%，发热性中性粒细胞减少发生率分别为6%和5%，安全可控[6,14]。中国的桥接研究证实了中国人群使用SG的安全性与全球人群类似。EVER-132-001及EVER-132-002研究中常见的SG≥3级治疗相关不良事件主要为血液毒性，包括中性粒细胞减少（62.5%，69%）、白细胞减少（48.8%，42%）和贫血（21.3%，18%），未见新的不良事件[4,9]。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，Ⅱ期PRIMED研究探讨了预防性使用粒细胞刺激因子（G-CSF）和洛哌丁胺预防SG相关中性粒细胞减少和腹泻的效果。在该研究中， SG于d1、d8应用，21天一个周期。在前两周期的d3、4、10、11使用rhG-CSF预防中性粒细胞减少，后续周期根据医生意愿决定。结果显示，在前两周期≥3级的中性粒细胞减少发生率为16%，所有观察周期中患者≥3级中性粒细胞减少发生率为24%，不良事件发生率得到了有效控制[15]。《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》也指出，对于ADC相关中性粒细胞减少，可使用G-CSF进行二级预防[16]。至于腹泻，并非SG独有的不良反应，其发生机制可能与SN-38在肠黏膜内累积相关[17]，可通过及时监测并对症补液、补充电解质、洛哌丁胺等防治手段有效控制。总体而言，作为乳腺内科医生，血液学毒性和腹泻是多种抗肿瘤药物应用时常见的不良反应，我们的处理经验非常丰富。在临床应用SG时，我们要与患者充分沟通可能出现不良事件，对于中性粒细胞减少尽量予以一级预防或二级预防，对于腹泻则请患者及时反馈、及时予以止泻处理。当遇到较为严重的状况时，需要多学科团队参与到管理中，为患者提供良好保障。张频教授中国医学科学院肿瘤医院除了上述≥3级不良事件外，在临床实践中包括恶心、呕吐在内的胃肠道反应也较为常见。因此，在应用SG时，需要合理、规范地为患者提供预防性止吐方案，如采用应对高致吐风险化疗方案的激素+5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂，以大幅降低呕吐发生率。再者，SG应用过程中有些患者会出现疲乏，但不具备特异性，可能与患者自身状况或腹泻有关，故而对于疲乏的支持治疗也是非常重要的。杨谨教授西安交通大学第一附属医院在我中心参与SG桥接研究时，EVER-132-002研究所入组的一些患者接受过CDK4/6i、化疗的治疗，骨髓储备功能较差。因此，我们非常重视患者的血液毒性，在d8 SG治疗后的24h-48h，我们会予以长效升白细胞和升血小板药物支持。再者，当患者出现乏力等难以耐受的3级不良反应时，适当下调ADC剂量也是可以考虑的策略。在SG取得了PFS、OS获益的背景下，如何将之规范地应用到临床，让患者能够在保障安全的基础上持续接受治疗，是我们要深入思考的。06肿瘤瞭望：对于未来SG在乳腺癌的发展，请问大家有哪些期待？张频教授中国医学科学院肿瘤医院随着SG在国内可及性的提升、应用患者的增多，我希望能有更大规模中国的真实世界数据，收集疗效及安全性结果，帮助我们积累中国经验。再者，目前SG的循证医学证据多在后线治疗，希望SG能够在新辅助、辅助、一线等更前线的应用进行探索，拓宽临床应用范围。其三，SG当前仅为单药应用，在TNBC领域正在开展联合免疫的ASCENT-04研究，也是非常值得关注的方向。杨谨教授西安交通大学第一附属医院在TNBC中，对脑转移的治疗是一个亟待突破的瓶颈。目前SG在脑转移乳腺癌患者的临床应用数据仍需继续积累，未来SG联合抗血管生成药物或放疗治疗脑转移是一个发展方向。第二，在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，2024年SACI-IO研究公布了CDK4/6i经治患者使用SG±免疫治疗的初步数据，显示SG+帕博利珠单抗与SG单药间mPFS（8.4个月 vs 6.2个月 HR 0.76, 95% CI 0.47-1.23, log-rank P=0.26 ）、mOS（16.9个月 vs 17.1个月，HR 0.65, 95% CI 0.30-1.41, log-rank P=0.28）均无显著性差异[18]。值得注意的是，免疫治疗是后发制人的，该研究中SG联合免疫治疗OS有所延长，提示在HR+乳腺癌中探索联合免疫治疗策略是值得尝试的，需要进一步明确优势人群。第三，基于Trop-2靶点在乳腺癌中高表达，且Trop-2 ADC的肝毒性、肺毒性较低，故相较于靶向HER2 ADC药物，其可能是免疫治疗的更好的拍档。ADC联合免疫治疗与当前化疗联合免疫治疗的不良反应可能并不相同，还需要我们深入探索。陈文艳教授南昌市人民医院HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗选择较多，在此次SG获批相关适应症以后，如何进行排兵布阵是我们需要思考的重点方向。正如杨谨教授所言，在CDK4/6i经治后患者的骨髓功能会受到影响，此时是将ADC治疗线数提前还是待骨髓储备有所恢复后再使用，还需要更多临床实践的数据积累。如今已经全面进入了ADC时代，SG作为首款Trop-2 ADC在疗效、安全性方面均具有独特的优势。如何将其疗效发挥好、安全性管理好、做好排兵布阵、探索联合免疫治疗或内分泌治疗等领域，都是值得研究与思考的。未来SG是否能走出一条属于自己的路，我觉得未来可期。参考文献上下滑动查看更多内容[1] 江泽飞. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025版）更新解读. 2025 全国乳腺癌大会. 2025.04.[2] Aditya Bardia, et al. Sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with previously treated, metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Final results from the phase 3 ASCENT study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1071). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1071[3] Bardia A, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. J Clin Oncol. 2024;42(15):1738-1744. doi:10.1200/JCO.23.01409[4] Xu B, Ma F, Wang T, et al. A Phase IIb, single arm, multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments. Int J Cancer. 2023;152(10):2134-2144. doi:10.1002/ijc.34424[5] Ma F, Wang S, Xu B, et al. Overall survival results from EVER-132-001, a phase 2b single-arm study of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer [abstract]. In: Proceedings of the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium; 2023 Dec 5-9; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(9 Suppl):Abstract nr PO1-06-10.[6] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(29):3365-3376. doi:10.1200/JCO.22.01002[7] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 Aug 23:S0140-6736(23)01245-X. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01245-X.[8] Schmid, P. et al. 214MO Sacituzumab govitecan (SG) efficacy in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (MBC) by HER2 immunohistochemistry (IHC) status in the phase III TROPiCS-02 study. 2022ESMO 214MO. Annals of Oncology, Volume 33, S635 - S636.[9] Xu B, Wang S, Yan M, et al. Sacituzumab govitecan in HR+HER2- metastatic breast cancer: the randomized phase 3 EVER-132-002 trial. Nat Med. 2024 Oct 1. doi: 10.1038/s41591-024-03269-z.[10] Goldenberg DM, Stein R, Sharkey RM. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018;9(48):28989-29006. Published 2018 Jun 22. doi:10.18632/oncotarget.25615[11] Neelima Vidula, Christina Yau, Hope S. Rugo. Trop2 gene expression (Trop2e) in primary breast cancer (BC): Correlations with clinical and tumor characteristics. 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P1-02-06: Efficacy analysis & updated safety from the phase 2 PRIMED study of prophylactic granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) & loperamide for patients (pts) with HER2-negative advanced breast cancer (ABC) treated w/ sacituzumab govitecan (SG). 2024 SABCS abs#1839[16] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(09)：913-927.[17] Paulík A, Grim J, Filip S. Predictors of irinotecan toxicity and efficacy in treatment of metastatic colorectal cancer. Acta Medica (Hradec Kralove). 2012;55(4):153-159. doi:10.14712/18059694.2015.39[18] Ana Christina Garrido-Castro et al. SACI-IO HR+: A randomized phase II trial of sacituzumab govitecan with or without pembrolizumab in patients with metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer.. JCO 42, LBA1004-LBA1004(2024).张频教授中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师、教授、博士研究生导师北京医学会乳腺疾病分会副主任委员中国女医师协会乳腺专业委员会副主任委员北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员中国老年学会乳腺癌分委会副主任委员中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常委中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员北京医师协会乳腺疾病专家委员会委员杨谨教授西安交通大学第一附属医院癌症中心主任，精准研究中心主任医学博士，主任医师/教授，博士生导师，肿瘤学系副主任中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国女医师协会临床肿瘤专委会常委中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者陕西省五一巾帼标兵发表论文50余篇，SCI收录47篇主持国家自然科学基金面上项目4项获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项陈文艳教授南昌市人民医院乳腺内科科主任中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委长江学术带乳腺联盟副主委中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

CSCO会议抗体药物偶联物临床结果临床1期引进/卖出

2025-04-12

·生物制品圈

抗体偶联药物相关周围神经病变的研究进展

摘要抗体偶联药物（ADC）是一类新型的靶向抗肿瘤药物，同时具备抗体的高靶向性和小分子药物的高活性，是肿瘤靶向治疗的一种新兴疗法。近年来，随着ADC被积极开发和广泛应用，越来越多的临床研究结果显示ADC的周围神经毒性，严重的周围神经病变会对患者的生活造成严重影响，即使是轻微的周围神经病变，也会在一定程度上对患者的生活质量产生负面影响，因此临床治疗过程中应予积极关注，并根据周围神经病变程度采取相应管理措施。本文对ADC相关周围神经病的临床表现、发生率、发生机制以及管理策略等进行综述，以期为临床更加安全应用ADC提供一定参考。_正文_随着肿瘤治疗研究的不断发展，抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）也取得长足进步，相比传统化疗药物，ADC能兼具小分子细胞毒素药物的肿瘤杀伤效果以及抗体药物的高度选择性，进一步提高肿瘤患者生存获益。但ADC仍存在不容忽视的不良反应，多项临床研究已报道ADC相关的肝毒性[1]、血液毒性[2]、眼毒性[3]、皮肤毒性[4]及胃肠道毒性[5]等。越来越多的临床研究结果显示ADC对神经系统也具有潜在毒性[6]，主要表现为周围神经病变（peripheral neuropathy），包括无力、麻木和疼痛等症状[7]。周围神经病变可能导致患者输注时间延长或剂量降低，从而对患者生活质量产生负面影响，严重甚至可能危及患者生命[8]。因此，本文旨在对ADC相关的周围神经病变的临床表现、发生率、发生机制以及管理策略进行综述，以期为临床安全应用ADC提供参考。ADC概述ADC的基本结构包括三个主要部分：大分子单克隆抗体、连接子以及小分子细胞毒素。ADC通过静脉给药进入人体循环，抗体部分与肿瘤细胞表面抗原结合，经过细胞内吞作用进入肿瘤细胞中与溶酶体融合，裂解连接子，释放小分子细胞毒素，释放的细胞毒素通过损伤DNA或微管蛋白，抑制肿瘤细胞DNA复制或阻滞细胞周期诱导细胞凋亡，并可通过旁观者效应对周围的肿瘤细胞产生杀伤作用[9]。ADC是目前肿瘤药物治疗的热点，截止2023年12月全球已上市15种ADC，包括靶向6种不同抗原（CD19、CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA）的7种抗血液系统恶性肿瘤ADC，以及靶向6种不同抗原（HER2、EGFR、Nectin-4、TROP2、TF、FRα）的8种抗实体肿瘤ADC，包括乳腺癌、肺癌以及胃癌等。此外，临床试验中的ADC数量也正在迅速增加，ADC抗体靶点范围不断扩大、连接子技术持续优化以及更多创新的小分子细胞毒素有望为肿瘤患者带来新的希望[10]。表1归纳了15种ADC的靶点、小分子细胞毒素、适应证等信息。ADC相关周围神经病变的临床表现和分级周围神经病变是一种以感觉、运动和自主神经功能障碍为特征的复杂疾病[11]。大量临床试验显示ADC相关周围神经病变的临床表现包括：外周感觉神经病变、外周运动神经病变、神经痛、感觉异常、感觉障碍、肌无力、步态障碍、多神经病变等。根据2017美国国家癌症研究所的《常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版》，ADC相关周围神经病变可分为5级，具体见表2。ADC相关周围神经病变的严重程度，从轻微的感觉不适或疼痛到严重的生命威胁事件均可能发生，多数ADC相关周围神经病变在1~2级，通过减少剂量或停止治疗能得到改善，但也有部分患者在使用ADC期间产生较严重的周围神经病变且无改善导致停药。如接受enfortumab vedotin单药治疗的753例患者中[12, 13]，有53%发生了周围神经病变，包括周围感觉神经病（40%）、周围运动神经病（7%）和肌无力（7%），其中48%是1~2级反应，5%是3~4级反应；在对有改善的周围神经病变患者（n=319）的最后一次评估时，14%完全改善，46%部分改善，但还有40%未得到改善，且有7%因周围神经病变停止治疗。ADC相关周围神经病变的发生概况相关临床试验结果显示，在目前全球上市的15种ADC中，有9种相关周围神经病变的发生率大于10%。最常导致周围神经病变的是以甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E, MMAE）为细胞毒素的5种ADC，此前也有荟萃分析表明，含有MMAE细胞毒性分子的ADC引起周围神经病变的风险较高[14]。如brentuximab vedotin，周围神经病变是其临床应用中最显著的相关毒性，也是其降低剂量和停止治疗的主要原因，并且症状具有剂量依赖性和累积性[15]。ECHELON-1研究[16]显示，在接受brentuximab vedotin治疗的662例霍奇金淋巴瘤患者中，有76%产生周围神经病变，12%产生3级及以上周围神经病变。一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床研究[17]显示，在disitamab vedotin治疗的43例泌尿上皮癌患者中，有74.5%产生周围神经病变，25.6%产生3级周围神经病变。其次是以美登素类为细胞毒性分子的2种ADC，mirvetuximab soravtansine和trastuzumab emtansine，以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为细胞毒性分子的2种ADC，sacituzumab govitecan、trastuzumab deruxtecan，表3总结了9种ADC的最新说明书和临床试验中报告的周围神经病变的发生率（临床研究中提及的外周感觉神经病变、外周运动神经病变、神经痛、感觉异常、感觉障碍、肌无力、步态障碍、多神经病变等周围神经症状的发生率之和）。一项回顾性研究[32]显示，21%（n=16）接受brentu-ximab vedotin治疗的患者发生周围神经病变，12%（n=9）患者因为周围神经病变停用该药。另一项关于disitamab vedotin治疗胃癌的多中心真实世界研究显示[33]，55%（n=11）患者发生周围神经病变，主要表现为感觉减退，10%患者（n=2）发生3级以上周围神经病变，1例患者因周围神经病变中断治疗。目前尚缺乏大型研究的数据，但根据已有的数据来看，ADC相关周围神经病变的发生率相对较高，在临床应用过程中应重点关注。ADC相关周围神经病变的发生机制药物性周围神经病是一种常见的神经系统毒性，发生机制尚未完全明确。但现有临床研究表明ADC相关周围神经病变多由细胞毒素及其代谢物介导[34]，ADC细胞毒素影响周围神经细胞的机制包括[11, 35]：（1）周围神经细胞抗原与ADC的抗体结合，特异性胞吞ADC产生毒性；（2）周围神经细胞通过非特异性胞吞ADC产生毒性；（3）旁观者效应毒性，ADC在进入细胞后被溶酶体分解释放细胞毒素，释放的细胞毒素通过被动扩散、转运体介导等方式进入周围神经细胞产生毒性；（4）连接子与药物连接的不稳定，导致非特异性细胞毒素提前释放到血液中，产生ADC的脱靶毒性。此前也有研究表明无论靶向的抗原种类，也无论抗原在健康组织中的表达程度，具有相同类型细胞毒素的ADC通常具有高度相似的毒性特征[36]。目前周围神经病变发病率≥10%的ADC的细胞毒素主要是微管抑制剂（包括MMAE和美登素类）以及拓扑异构酶抑制剂（包括喜树碱衍生物和伊立替康活性代谢产物SN-38）。微管抑制剂对微管的破坏是其主要的抗肿瘤活性，但也中断了神经元内蛋白质和其他成分的主动转运，导致了周围神经病变的发生发展[37, 38]。DNA拓扑异构酶能催化DNA链的断裂和结合，拓扑异构酶抑制剂通过抑制其活性可阻止肿瘤细胞的增殖[39]，但该类药物引起周围神经病变的机制有待进一步研究。非临床研究也提供了关于ADC引起的周围神经毒性的证据。一项研究探讨了ADC在大鼠或猴子中的周围神经毒性，发现这些药物会导致感觉神经和运动神经的损伤，神经传导速度显著降低。组织学分析显示，这些ADC导致神经纤维变性和髓鞘丢失[40, 41]。一项在乳腺癌模型中评估ADC（Y078-DM1）的安全性研究发现其能导致显著的神经毒性，表现为神经传导速度减慢和神经纤维变性[42]。ADC相关周围神经病变的管理目前已有文拉法辛、度洛西汀和加巴喷丁等药物用于降低化疗药物导致的周围神经病变的发生率或严重程度的研究和推荐[43-45]，但尚无针对ADC相关周围神经病变的预防或治疗药物临床试验，《抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识》[46]仅推荐对于ADC相关的感觉异常周围神经病变使用B族维生素（维生素B1、B6、B12和复合维生素B）、叶酸和烟酰胺。根据《化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识（2022版）》[47]、《中国肿瘤整合诊治技术指南神经保护》[48]和美国临床肿瘤学会临床实践指南[49]，ADC相关周围神经病变的处理主要为调整剂量或停药：首先根据CTCAE标准分级判断周围神经病变严重程度，通常情况下，在使用ADC治疗期间发生1级周围神经病变的患者一般无需调整剂量；对于2级或3级周围神经病变，可以通过临床判断来确定是否应暂停治疗，直至周围神经病变恢复至1级或更低，并在后续治疗中降低剂量；剂量降低后仍发生4级周围神经病变的患者需停止治疗。结语ADC作为最新的抗肿瘤药物之一，给广大肿瘤患者带来了希望，但其在临床使用中的神经毒性特别是周围神经病变发生率较高，对疗效和患者生活质量的影响不可忽视，而且ADC相关周围神经病变机制并未完全明确，导致周围神经病变的防治及应对策略缺乏体系。另外，不同ADC导致周围神经损害的发生率和转归情况可能不同，这取决于特定药物的组成和患者的个体反应。因此，对于新药研发者，应继续探索ADC抗体靶点范围、优化连接子技术以及发现新的小分子细胞毒素，最大程度上降低ADC相关周围神经毒性。对于医院药师，应及时了解ADC相关周围神经病变背景知识，进一步研究ADC相关周围神经毒性临床特征和机制，在临床应用时加强监测和科学管理，进一步提高患者的临床获益和生活质量。参考文献详见《中国新药与临床杂志》, 2025年2月，第44卷第2期识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

抗体药物偶联物临床研究临床结果

2025-03-24

·生物制药进展杂评

谈Claudin18.2，从石药 ADC海外被终止临床带来的思考

2025年3月20日，Elevation发布公告，宣布终止Claudin18.2 ADC新药EO-3021的开发项目，将资源集中投入到HER3 ADC新药EO-1022的推进中。前两天几乎在刷屏。这个靶点关注很久，看到想到，就写了一点~ 评claudin18.2：新药开发速度很重要，但是在缺少基础研究时候，想在新靶点上面冲到前3很难，赌运气这种九死一生的事情，就谈不上立项选择了。在大家几乎同时看到靶点出现惊世数据的时候，后面的竞争就已经不是速度的问题，而是如何做出差异化的问题了。因为此时，大家几乎都处于同一起跑线。最初的差异化，多是差异化的炫技，随后回归到临床数据的本质~ 回看claudin18.2国内玩家什么时候开始盯上的claudin18.2？ 2016年ASCO上，Ganymed公布了IMAB362的胃癌II期临床研究，招募了246位病人，分为三组，一组接受低剂量的IMAB362+化疗，一组接受高剂量的IMAB362+化疗，另一组只接受化疗。结果显示：低剂量IMAB362+化疗，相比于化疗，可以将总生存期从8.4个月延长到13.2个月，死亡的风险下降了49%！临床数据十分亮眼，结果就是同年10月份日本制药企业安斯泰来宣布以14亿美元直接把Ganymed收购了，作业都懒得抄直接下手买。再看下国内这些产品进入临床的时间，甚至在这个时候立刻动手的都不多，还要滞后一点在看到这个数据的时候立项，速度已经不是那么重要了，对靶点理解差异化策略考量至关重要~~ 所以后续国内的玩家，主要盯上了ADC、CAR-T，甚至后续的双抗，都是期望从差异化中能实现疗效的突破，达到最优~ 石药EO-3021采用了基于Q295的定点偶联技术平台设计，DAR=2。定点偶联在ADC领域一度是十分时髦的技术，主要还是为了工艺的稳定性，DAR值的均一。但是临床疗效和是不是定点偶联没多大关系，至少我了解到几个定点偶联的临床效果并没什么优势，工艺中偶联得率比非定点也要低，成本也没优势。这些并不重要，重要的是能实现稳定工艺就OK了。毕竟条条大道通罗马~~DAR=2，payload为MMAE也不难理解。要用低毒的SN-38，这个DAR值不太够（这些和EO-3021这事没啥关系，只是写到这里就啰嗦了几句）从石药的立项角度，总的有点差异化，所以现在了定点偶联差异化技术但是国内的工程化确实厉害，各种技术也都“被迫”敢于尝试，在ADC和双抗领域尤其多```归根结底还是要解决问题，而不是炫技~炫技可以高举创新，“独一无二”技术平台的幌子炫技的也是为了短期内迎合投资人的灵魂追问：是不是“独一无二”，最优？有独特性？差异性？先进性？第几代？壁垒？专利？然而我不用你独一无二的，也不应现公开发一款同类优秀的产品。但是不炫技，日子怎么过~~ 结果现在也看到了，产品是否继续，取决于临床数据是否达到预期。从石药角度，如果仅仅以授权出去为目标，那么已经很好完成了。但是从开发产品角度去，还有很长路要走～～立项，还是以终为始，目标订好了，策略就好了~（claudin8.2在研产品列表，具体数据可以关注文末知识星球获取，或者关注公众号回复182获取）后文为：新闻事件；Claudin18.2领域主要交易；竞争格局；该靶点最有看点的产品。新闻事件： 2025年3月20日，Elevation发布公告，宣布终止Claudin18.2 ADC新药EO-3021的开发项目，将资源集中投入到HER3 ADC新药EO-1022的推进中。Elevation Oncology盘中股价一度暴跌超40%，这并不意外。 2022年7月，石药集团与Elevation Oncology达成协议，将Claudin18.2 ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation Oncology。Elevation Oncology为此支付了2700万美元预付款，以及潜在的1.48亿美元开发及监管里程碑金额和10.2亿美元销售里程碑金额。就在引进石药集团的Claudin18.2 ADC当日，Elevation股票也大跌12.77%。当时的分析师们认为，Elevation引进的ADC过于同质化，并无太大看点。 "Elevation的首席执行官Joseph Ferra指出，公司对临床1期试验的结果深感失望。尽管EO-3021作为一种更具可联合性的ADC继续表现出差异化的安全性，但更新的疗效数据表明，EO-3021的治疗效果未能达到我们对成功的标准，无法为患者提供与其他正在开发的Claudin 18.2 ADC相比具有竞争力的获益风险比。 1、Claudin18.2领域主要交易：上述的交易事件也凸显了Claudin18.2曾经的辉煌，但是在石药的EO-3021之前，礼新医药和科伦博泰的产品也先后被BMS和默沙东退货和终止合作。也进一步显示这个靶点并没有想象的那么容易，尤其是在激烈的竞争中，没有一点优异的临床数据，最终只能是被抛弃的命运。 2、竞争格局现在在临床阶段的Claudin18.2 产品包括30个单抗（其中14个双抗）、15个ADC产品和18个细胞治疗产品。（具体数据可以关注文末知识星球获取，或者关注公众号回复182获取） 3、该靶点最有看点的产品 Zolbetuximab：全球首款获批单抗，Zolbetuximab 具体的数据可以参考这个文章： Claudin18.2单抗日本获批上市，ADC/CAR-T和双抗已在路上 CT041（科济药业CAR-T）Ib/II期研究：胃癌/胰腺癌：总体ORR 48.6%，中位OS 9.5个月，安全性良好（≥3级CRS 5.9%） 3月18日，科济药业发布2024年业绩报告，宣布靶向Claudin18.2的CAR-T产品‌舒瑞基奥仑赛注射液‌（CT041）在中国晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）的确证性II期临床试验（CT041-ST-01）中达成主要终点，计划于2025年上半年向NMPA提交新药上市申请（NDA）。这个产品十分特殊，不仅仅是这个靶点，更重要的意义是CAR-T在实体瘤上的突破。所以综合看来，石药在海外的数据确实是稍微的差一丢丢。（claudin8.2在研产品列表，具体数据可以关注文末知识星球获取，或者关注公众号回复182获取）欢迎大家多多来沟通交流，闲聊或交流咨询业务都OK 药渡咨询业务：公众号有个实名群，有兴趣可以加一下，虽然一般时候自己都想不起来搭理，偶尔想起来也会分享点报告；自己也开了一个星球号，当然也是比较懒，想起来就上传一些自己觉得有意思的报告。公众号文章相关的资料，基本都会上传在上面。直接找我要更好，还能聊聊天。

抗体药物偶联物并购临床2期ASCO会议细胞疗法

100 项与 ATI-1150 相关的药物交易

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