An Open-Label, Multicenter, Non-Randomized, Dose-Escalation, phase 1, Study to Evaluate Safety and Efficacy of Intravesical SN-38 Lipid Suspension in Patients with Non-Muscle Invasive Bladder Cancer. - NA

开始日期2022-05-30

申办/合作机构

Intas Pharmaceuticals Ltd.

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2025-12-01·JOURNAL OF COLLOID AND INTERFACE SCIENCE

Development and in vitro evaluation of lipodisks optimized for co-delivery of chemotherapeutic drugs and membranolytic anticancer peptides

Article

作者: Gedda, Lars ; Agmo Hernández, Víctor ; Edwards, Katarina ; Ali, Sajid ; Silva, Luís

Polyethylene glycol (PEG)-stabilized lipodisks constitute a novel and promising class of drug nanocarriers. Their non-spherical shape, small size and deformable morphology confer advantageous features in terms of blood circulation time, biodistribution, tumour penetration and immunological behaviour. In this study, we explore the potential and conditions for using lipodisks for the co-delivery of the membranolytic anticancer peptide melittin and the chemotherapeutic agents doxorubicin (DOX) or SN-38. To this end we prepare lipodisks loaded with DOX or SN-38 alone, as well as lipodisks dually loaded with DOX or SN-38 and melittin. We investigate how variations in the lipodisk lipid composition affects the disk's drug loading capacity, and identify factors that have an important influence on the retention of the anticancer agents in the disks. Additionally, we conduct cell studies to assess and compare the in vitro cytotoxic effects of the mono and dually drug-loaded lipodisks. These studies include experiments designed to explore possible synergistic effects obtained by combining DOX or SN-38 with melittin in the same carrier. Our results indicate that clear synergistic effects can be obtained by co-delivery of SN-38 and melittin (combination index (CI) ≤ 0.52), while the benefits achieved by combining doxorubicin and melittin in a common lipodisk carrier are more modest (CI ≤ 0.95). In conclusion, our study highlights the potential of PEG-stabilized lipodisks as effective nanocarriers for the co-delivery of membranolytic peptides and chemotherapeutic agents. The overall findings underscore the versatility and promise of lipodisks in drug delivery applications.

2025-10-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

LBA and LC-MS/MS based comprehensive bioanalytical methods for FDA018, a Trop-2 targeted antibody-drug conjugate

Article

作者: Cheng, Minlu ; Li, Xianjing ; Li, Wenjia ; Wang, Yiya ; Li, Ya ; Wang, Shuai ; Shu, Chang ; Song, Qinxin ; Ding, Li

Recently, the approval of Trop-2 targeted antibody drug conjugate (ADC) has changed the dilemma of patients with advanced triple-negative breast cancer who rely on chemotherapeutics to improve their survival. FDA018, an ADC consisting of an anti-Trop-2 antibody conjugated with a topoisomerase inhibitor SN-38 via an acid-cleavable linker, is currently being investigated in clinical trials. Based on the urgent demand to evaluate the clinical pharmacokinetics of FDA018, ligand binding assays (LBAs) for the determination of SN-38-conjugated antibody and total antibody and LC-MS/MS methods for the determination of the free SN-38, its metabolite SN-38G and total SN-38 were developed. The comparability and DAR sensitivity evaluation of the ELISA strategies for SN-38-conjugated antibody and total antibody were emphasized. The sensitivity of the LC-MS/MS method for the simultaneous determination of SN-38 and SN-38G reached 0.500 ng/mL and 0.250 ng/mL, respectively. An effective solution has been proposed for the optical instability of the cleavable linker of FDA018 during the pretreatment process of biological samples. The established bioanalytical methods were comprehensively validated and the results satisfied the acceptable criteria of ICH M10. The validated bioanalytical methods have been applied to the single-dose pharmacokinetic study of FDA018 in patients with Trop-2-positive malignant tumors successfully, and the pharmacokinetic profiles of FDA018 and its constituent components were investigated.

2025-09-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS

Structure-guided dual modification prodrug strategy for optimizing camptothecin delivery in pancreatic cancer chemotherapy

Article

作者: Wang, Yijie ; Li, Xiaoyan ; Wang, Hangxiang ; Chen, Xiaolong ; Zhu, Hengyan

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains one of the most lethal malignancies, exacerbated by the limited efficacy and significant adverse effects associated with current chemotherapies. Thus, there is an urgent need for more effective and less toxic treatment options. Irinotecan, the water-soluble prodrug of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN38), is clinically used for cancer treatment but the efficacy has been compromised by insufficient conversion to its active metabolite SN38. To address these challenges and to expand the repertoire of our previous prodrug chemical engineering, we here developed a dual-modification prodrug strategy to re-constitute this potent DNA topoisomerase I inhibitor SN38 for PDAC treatment. Polyunsaturated fatty acids (PUFAs) were employed as pro-moieties to synthesize mono- or dual-engineered SN38 prodrugs through covalent conjugation to its hydroxyl groups. These prodrugs were then assembled with biodegradable amphiphilic block polymers to form intravenously injectable cytotoxic nanoparticles. The dual-engineered prodrugs demonstrated improved compatibility with the polymer matrices compared to their mono-modified counterparts, leading to enhanced stability and sustained drug release. These optimized nanotherapeutics exhibited markedly higher cytotoxic activity against PDAC cells in vitro than irinotecan. In a preclinical subcutaneous PDAC mouse model, these nanoparticles showed high antitumor activity and were well tolerated. Furthermore, compared to the clinically approved drugs (e.g., Irinotecan and nanoliposomal irinotecan), this prodrug formulation had superior pharmacokinetic property and in vivo antitumor efficacy in an orthotopic PDAC model. Our findings contribute valuable insights into refining prodrug strategies and nanoparticle formulations to potentially overcome existing delivery barriers and enhance the clinical translatability of therapies for PDAC.

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项与 ATI-1150 相关的新闻（医药）

2025-07-18

·ioncology

宋玉华、韩兴华教授：TROP2 ADC打破TNBC晚期治疗困境，改写一线治疗标准

点击上方蓝字关注我们编者按：尽管免疫检查点抑制剂（ICI）、PARP抑制剂（PARPi）等免疫、靶向治疗在三阴性乳腺癌（TNBC）晚期治疗中取得了一定的突破进展，但临床仍存在巨大的治疗需求，晚期TNBC患者的生存预后仍有非常大的提升空间。2025年ASCO大会报道的ASCENT-04研究，首次证实了抗体偶联药物（ADC）联合ICI一线治疗获益显著优于化疗联合ICI，将为PD-L1阳性的晚期TNBC患者提供新的一线治疗标准。《肿瘤瞭望》特邀青岛大学附属医院宋玉华教授、中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）韩兴华教授解读ASCENT-04研究结果及其对临床实践的影响。TNBC晚期治疗不足亟需新型治疗方案打破困境《肿瘤瞭望》：能否介绍一下晚期TNBC的治疗现状？患者仍存在哪些重要的未被满足的治疗需求？韩兴华教授中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）TNBC是一类异质性很强的疾病，具有分化差、侵袭性强、易于复发转移等特点，且缺乏确切的驱动基因或治疗靶点，因此既往治疗方式有限，患者预后较差。在晚期TNBC一线治疗中，PD-L1阳性患者可选择免疫＋化疗，此类人群约占总人群的40%[1]；携带gBRCAm的患者可选择PARPi，此类基因突变率约为11%[2]；对于大多数晚期TNBC患者而言缺乏有效治疗的生物标志物，仍以紫杉、铂类等化疗为主。在二线治疗方面，则主要选择化疗或不同靶点的ADC（如TROP2，HER2），其中以戈沙妥珠单抗（SG）为代表TROP2 ADC，治疗前无需检测TROP2表达水平，适用于全人群。尽管免疫、靶向治疗在晚期TNBC领域有所突破，但仍难以满足患者巨大的治疗需求。首先是总体的生存获益有限，免疫＋化疗中位PFS未超过10个月，近半数患者未接受二线治疗[1,3]；PARPi靶向治疗的中位PFS 约为7.0个月，且缺乏OS获益证据[4]。因此，亟需新的治疗方案进一步提升晚期一线治疗获益。近年来，SG等新型ADC为mTNBC带来新的治疗选择，在既往报道的数据中已初步展现出与免疫联合的协同增效作用。2024年ESMO BC报道的1b/2期MORPHEUS-panBC研究显示，SG＋阿替利珠单抗用于PD-L1阳性mTNBC患者的一线治疗，可相较于白紫＋阿替利珠单抗提高ORR（76.7% vs 66.7%）和延长PFS（12.2 vs 5.9个月，HR 0.27）[5]。本次ASCO大会上公布的III期临床研究ASCENT-04，进一步证实了戈沙妥珠单抗（SG）联合免疫在晚期TNBC一线治疗的获益与价值[6]。SG联合免疫治疗树立mTNBC一线治疗新标准《肿瘤瞭望》：此次ASCO报道的ASCENT-04研究，首次提供了TROP2 ADC联合ICI一线治疗成功的III期研究证据，中位PFS长达11.2个月。您如何评价该研究中戈沙妥珠单抗＋帕博利珠单抗的疗效表现和临床意义？宋玉华教授青岛大学附属医院ASCENT-04是今年ASCO大会的一项重磅研究。我认为这是一项足以改变临床实践的研究。既往，SG这类TROP2 ADC在晚期TNBC后线治疗中取得了突破性进展；而免疫联合化疗在TNBC早期（新）辅助治疗和晚期一线治疗中，也都取得了非常好的效果。那么，免疫联合TROP2 ADC是否能够进一步提高疗效、改善患者预后？ASCENT-04研究给出了非常积极的答案。这是一项全球多中心III期临床试验，旨在探讨SG或化疗联合帕博利珠单抗用于PD-L1阳性mTNBC一线治疗的疗效和安全性。该研究的入组人群非常符合当前的临床实践，包含了初诊转移（34%）和晚期复发（66%）患者，这些复发转移患者涵盖了不同转移部位（淋巴结71%，肝25%，肺47%，骨24%，脑3%）。△ASCENT-04研究：患者基线特征（图源：ASCO 2025）研究结果显示达到了主要研究终点，BICR评估SG组的中位PFS长达11.2个月，相较于对照组（7.8个月）延长3.4个月，疾病进展或死亡风险显著降低35%（HR 0.65，95%CI：0.51-0.84，P＜0.001）。且在大多数预设亚组中均观察到一致的PFS获益趋势。尽管OS数据尚不成熟，但也观察到了OS改善的积极趋势（HR 0.89）。在短期疗效方面，SG组的ORR高于化疗（60% vs 53%），尤其CR率接近翻倍提升（13% vs 8%），DoR延长近1倍（16.5 vs 9.2个月），显示了深度、持久的肿瘤缓解。△ASCENT-04研究：BICR评估的PFS（图源：ASCO 2025）ASCENT-04研究结果将进一步改变临床实践，为PD-L1阳性晚期TNBC患者提供新的一线治疗标准。对于此类免疫治疗的优势获益人群，抗PD-(L)1和TROP2 ADC的“强强联合”可使为晚期TNBC患者带来更好的获益。相信随着研究结果的公布，国内外药监部门会积极批准该方案的相关适应症；而SG＋帕博利珠单抗联合方案也有望改写国内外指南，成为晚期TNBC一线治疗的首选。今年的北方沙龙-夏季论坛将在青岛举行，其中的一场辩论主题是“TNBC解救治疗免疫联合的优选方案：化疗 or ADC”，我选择的持方是“免疫＋ADC”的持方，因为我认为“免疫＋ADC”是未来临床实践的大势所趋。《肿瘤瞭望》：安全性是大家较为关注的另一个重要问题，从ASCENT-04研究来看，SG联合免疫治疗并未增加毒副作用，对治疗耐受性亦有所改善。您如何看待该方案的治疗安全性？临床实践中SG是否安全可控？韩兴华教授中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）ASCENT-04研究显示，在暴露时间更长的情况下，两组患者≥3级的治疗期间不良事件（TEAEs）发生率相当（71% vs 70%），但SG组的停药率仅约为化疗组的三分之一（12% vs 31%），TEAEs导致的药物减剂量发生率也低于化疗组（35% vs 44%）；SG组常见的≥3级的不良反应谱仍以中性粒细胞减少（43% vs 45%）和腹泻（10% vs 2%）为主，并且与化疗组的发生率相似；此外，SG联合免疫治疗也没有增加特殊不良事件（AESIs）风险，除了腹泻和中性粒细胞减少以外，大多数≥3级AESIs为个例；SG组和化疗组的免疫相关不良反应发生率也相似。△ASCENT-04研究：治疗暴露时间和安全性汇总△ASCENT-04研究：特殊不良事件我们知道，基于ASCENT研究，SG已经在国内外批准用于mTNBC二线及后线治疗，积累了丰富的管理经验。而且中性粒细胞减少症、腹泻等不良事件临床管理经验非常成熟，有药物预防措施。已报道的ASCENT事后分析[7]显示，SG治疗相关的腹泻、中性粒细胞减少症，并不影响治疗获益。目前已报道的一项II期PRIMED研究[8]，使用洛哌丁胺和G-CSF进行一级预防，有效降低腹泻及中性粒细胞减少发生，也为SG常见的不良反应管理提供了更多的参考。从ASCENT-04研究的安全性数据来看，SG联合免疫治疗并没有增加毒副作用，相反显示出相较于化疗组更好的治疗耐受性，表明该联合治疗方案的安全性是可控的。TROP2 ADC高歌前进将创造更多改变未来的可能性《肿瘤瞭望》：ASCENT、ASCENT-04研究是SG这类新型TROP2 ADC不断拓展的里程碑。您认为是什么样的药物优势使其能够不断取得突破？宋玉华教授青岛大学附属医院SG作为新一代的TROP2 ADC药物，同时也是乳腺癌领域首个获批临床应用的TROP2 ADC。当前，TROP2是ADC药物研发领域的热门靶点。在TNBC中，TROP2的表达率高达80%以上[9]。值得注意的是，SG治疗前无需对患者进行TROP2表达水平的检测，因为无论TROP2高表达还是低表达，患者均能从SG治疗中获益，优于传统化疗。SG的药物机制具有显著优势[10]，具体体现在以下几个方面：首先，该药物具有高药物抗体比（DAR 7.6），即每个靶向抗体携带7.6个载荷分子；其次，其选择的载荷为高活性SN-38（伊立替康的代谢产物），具有纳摩尔水平的IC50值，展现出强效的细胞毒作用；此外，SG的分子量较小且具有膜透性，可穿透邻近肿瘤细胞并在肿瘤微环境中释放SN-38，从而发挥双重旁观者效应，确保对TROP2高表达和低表达患者均具有良好疗效。在药物连接设计方面，SG采用了第三代pH敏感连接子，显著提升了药物的循环稳定性并降低了脱靶率。这些特性共同构成了SG强效低毒的药物作用机制优势，为其在临床应用中的卓越表现提供了科学依据。《肿瘤瞭望》：基于ASCENT-04乃至未来的其他ASCENT系列研究，两位如何看待SG将对TNBC治疗格局产生的影响？韩兴华教授中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）如前所述，ASCENT-04研究已经取得成功，为mTNBC患者提供了首个ADC联合免疫一线治疗的III期临床研究证据，而且取得了相较于化疗具有显著统计学意义的PFS改善。此外，ASCENT-03研究结果报告阳性后，对于PD-L1阴性或者不适合免疫治疗的患者，SG单药也即将取代化疗成为一线治疗新标准。总体来看，SG的使用不依赖于TROP2表达的检测，PD-L1检测主要用于指导免疫治疗的应用；再者，SG的使用并未增加毒副作用，甚至优于传统化疗。ASCENT-03、04研究终将改变临床实践，构筑新的mTNBC一线治疗标准。宋玉华教授青岛大学附属医院目前，针对PD-L1阳性的晚期TNBC患者所开展的ASCENT-04研究已取得成功。而对于PD-L1阴性以及不适合免疫治疗的晚期TNBC患者，SG单药治疗同样展现出优于化疗的疗效。大型III期ASCENT-03研究聚焦于晚期TNBC的一线治疗，近期也公布了阳性结果，进一步证实了SG单药的治疗优势。对于那些不适合免疫治疗的患者，SG的晚期一线单药治疗能够带来显著的临床获益，且未来有望获批相关适应症。鉴于SG如此卓越的疗效，我们不会仅将其局限于后线治疗，而是会尽早应用于合适的患者群体。随着SG在晚期治疗领域的成功，其治疗范围也进一步拓展至TNBC的早期治疗阶段。目前正在进行的III期ASCENT-05研究，主要针对新辅助治疗后未达到病理完全缓解（non-pCR）的患者，通过采用SG联合帕博利珠单抗或帕博利珠单抗±卡培他滨作为强化辅助治疗方案，旨在进一步改善non-pCR患者的生存预后。此外，在今年ASCO会议上报道的NeoSTAR研究[11]中，将4个周期的SG联合帕博利珠单抗作为早期TNBC新辅助治疗，取得了32%的pCR率。不过，该pCR率可能被低估，因为部分患者未接受穿刺活检而选择了继续化疗，这些患者中或许也有达到pCR的病例。因此，在未来TNBC的治疗中，SG联合帕博利珠单抗方案未来有望占据重要地位。参考文献上下滑动查看更多内容[1]Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(3):217-226. doi:10.1056/NEJMoa2202809[2]Gao X, Nan X, Liu Y, et al. Comprehensive profiling of BRCA1 and BRCA2 variants in breast and ovarian cancer in Chinese patients. Hum Mutat. 2020;41(3):696-708. doi:10.1002/humu.23965[3]Punie K, Kurian AW, Ntalla I, et al. Unmet need for previously untreated metastatic triple-negative breast cancer: a real-world study of patients diagnosed from 2011 to 2022 in the United States. Oncologist. 2025;30(3):oyaf034. doi:10.1093/oncolo/oyaf034[4]Robson ME, Tung N, Conte P, et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2019;30(4):558-566. doi:10.1093/annonc/mdz012[5]Peter Schmid, et al. Interim analysis (IA) of the atezolizumab (atezo) + sacituzumab govitecan (SG) arm in patients (pts) with triple-negative breast cancer (TNBC) in MORPHEUS-pan BC: A Phase Ib/II study of multiple treatment (tx) combinations in pts with locally advanced/metastatic BC (LA/mBC). 2024 ESMO BC abstract 181O.[6]Sara M. Tolaney, et al. Sacituzumab govitecan (SG) + pembrolizumab (pembro) vs chemotherapy (chemo) + pembro in previously untreated PD-L1–positive advanced triple-negative breast cancer (TNBC): Primary results from the randomized phase 3 ASCENT-04/KEYNOTE-D19 study. 2025 ASCO LBA 109.[7]Evandro de Azambuja, Flavia Jacobs, Matteo Lambertini et al. Relationship of Diarrhea and Neutropenia Events With Outcomes in Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer（mTNBC） Treated With Sacituzumab Govitecan（SG）:Post hoc Analysis From the Phase 3 ASCENT Study. Poster 198P. 2023 ESMO BC.[8]Perez-Garcia et al. Prevention of sacituzumab govitecan (SG)-related neutropenia and diarrhea in patients (pts) with triple-negative or HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC; PRIMED): A phase 2 trial.ASCO 2024;abstract 1101.[9]Bardia A, Tolaney SM, Punie K, et al. Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(9):1148-1156. doi:10.1016/j.annonc.2021.06.002[10]Cardillo TM, Govindan SV, Sharkey RM, et al. Sacituzumab Govitecan (IMMU-132), an Anti-Trop-2/SN-38 Antibody-Drug Conjugate: Characterization and Efficacy in Pancreatic, Gastric, and Other Cancers. Bioconjug Chem. 2015;26(5):919-931. doi:10.1021/acs.bioconjchem.5b00223[11]Rachel Occhiogrosso Abelman, et al.A phase 2 study of response-guided neoadjuvant sacituzumab govitecan and pembrolizumab (SG/P) in patients with early-stage triple-negative breast cancer: Results from the NeoSTAR trial.ASCO 2025,abstract 511宋玉华教授医学博士、主任医师、硕士生导师青岛大学附属医院乳腺中心副主任、乳腺肿瘤科主任中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专业委员会委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会常务委员山东省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会常务委员山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会委员青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员韩兴华教授中国科学技术大学附属第一医院医学博士、主任医师、教授中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）肿瘤内科主任安徽省首届“卫生健康杰出人才”国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会乳腺癌组专家全国乳腺癌防治协作组委员国家卫生健康委医学高层次人才评审专家中国医药卫生事业发展基金会乳腺肿瘤学组常委CACA乳腺肿瘤整合康复委员会委员CSCO肿瘤心脏病学专委会委员中国生物工程学会肿瘤药物基因组专委会委员中国老年保健协会乳腺癌专业委员会委员中国医疗保健国际交流促进会委员中国光华基金会长江学术带乳腺联盟副主任委员安徽省医学会肿瘤学分会副主任委员安徽省临床肿瘤学会青年委员会主任委员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

ASCO会议临床3期临床结果抗体药物偶联物临床1期

2025-06-30

·CPHI制药在线

破局三阴，Trop2-ADC取得了哪些成绩？

关注并星标CPHI制药在线三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏激素受体（HR）、人表皮生长因子受体2（HER2）等特异性治疗靶点，临床进展缓慢。多年来，传统化疗一直是转移性TNBC（mTNBC）的标准治疗手段，但预后较差，5年生存率不足20%。近年来，虽然PARP抑制剂、免疫治疗被作为mTNBC一线治疗，但获益人群始终有限。Trop-2靶点由于在88%-95%的TNBC组织中高表达，且在正常组织低表达或不表达，使其成为TNBC的理想治疗靶点。随着ADC技术的成熟，Trop-2 ADC已成为TNBC治疗新选择。那么，Trop-2 ADC在TNBC治疗领域取得了哪些成绩？戈沙妥珠单抗（SG）SG是全球首款靶向Trop-2的ADC，由人源化抗Trop-2抗体与细胞毒性小分子药物SN-38通过可裂解连接子链接而成。SG最初由美国Immunomedics公司研发，后该公司被吉利德以210亿美元收购。 2020年4月，FDA加速批准SG上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗的、不可切除的局部晚期或mTNBC成人患者。2021年4月7日，FDA完全批准该适应症。随后2021年11月，SG获欧洲药品管理局（EMA）批准，用于晚期TNBC 适应症。2022 年 6 月，NMPA附条件批准其上市。2023年12月，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版精要本）》中，SG被推荐用于mTNBC患者的二线及后线治疗。2024 年 3 月，NMPA 完全批准 SG的mTNBC 适应症，标志着其在mTNBC治疗中的全面认可和应用。 SG不仅在二线治疗领域表现亮眼，吉利德还在将其向mTNBC一线及早期新辅助/辅助治疗阶段前移。在晚期TNBC一线治疗领域，今年5月23日，吉利德宣布了III期ASCENT-03研究结果。SG在不适合接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗（即PD-L1阴性或无法接受免疫治疗）的一线mTNBC患者中，显示出高度显著且具有临床意义的PFS改善。这是SG第二次在一线mTNBC患者中展现第二次积极的III期试验结果。SG有可能成为一线mTNBC患者的基石性疗法。在早期TNBC的治疗探索方面，SG新辅助治疗早期TNBC的II期NeoSTAR研究在今年ASCO会议上进行公布。II期NeoSTAR研究中提供了一种新的TNBC早期治疗思路：即术前使用SG联合帕博利珠单抗新辅助治疗，4个周期后评估没有残存疾病则直接手术，有残存疾病则改用化疗。研究结果显示有34%的pCR。另外，SG 联合阿替利珠单抗辅助治疗高复发风险早期TNBC的II期ASPRIA研究，以及SG联合帕博利珠单抗辅助治疗高复发风险早期TNBC的III期ASCENT-05研究正在开展中。芦康沙妥珠单抗（SKB264）科伦博泰的Trop2-ADC SKB264是其首个商业化ADC产品，2024年11月，SKB264首次获NMPA批准上市，用于治疗既往至少接受过2种系统治疗的不可切除的局部晚期或mTNBC成人患者。从III期临床来看，患者基线为三线治疗，mPFS为5.7个月，HR达到了0.31。今年ASCO期间，SKB264一线治疗mTNBC 的II期临床研究（OptiTROP-Breast05）的最新结果以快速口头汇报的形式发布，该研究进一步评估了 SKB264作为一线疗法在不同PD-L1表达水平的mTNBC患者中的疗效。结果显示，SKB264用于 mTNBC 一线治疗的ORR达到 70.7%（95% CI 54.5%～83.9%），疾病控制率（DCR）达 92.7%。中位持续缓解时间（mDoR）为 12.2 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 13.4 个月，12 个月 PFS 率为 64.6%。在 PD-L1 CPS < 10 的患者中，ORR 为71.9%，DCR 为 93.8%。mPFS 为 13.1 个月，12 个月PFS率为59.1%。SKB264一线治疗 mTNBC 的 III 期临床试验正在进行之中，有望为mTNBC一线治疗带来新选择。德达博妥单抗（Dato-DXd）第一三共/阿斯利康联合开发的Trop-2 ADC产品Dato-DXd，目前正在开展联合度伐利尤单抗一线治疗TNBC的临床研究，其Ib/II期研究数据显示，62例接受治疗的患者，ORR为79%, mPFS为13.8个月，mDoR为15.5个月。在安全性方面，已报告1例死亡和3例治疗相关ILD或肺炎。 TNBC可以说是“最凶险”的乳腺癌亚型，其晚期化疗的生存获益较为有限，而免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂的应用受到生物标志物的限制，因此亟需开发新型药物以满足患者的治疗需求，如今TROP2 ADC正成为突破治疗瓶颈的关键力量。TROP2 ADC药物在TNBC领域的布局正在从后线推进到前线，从单药推进到联合。未来TNBC将不再是“难以攻克的堡垒”。主要参考资料：https://www.gilead.com/news/news-details/2025/ascent-03-trodelvy-demonstrates-highly-statistically-significant--clinically-meaningful-improvement-in-progression-free-survival-in-patients-with-first-line-metastatic-triple-negative-breast.Binghe Xu, Yongmei Yin, Ying Fan, et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study. 2024ASCO abstract 104.Yongmei Yin, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) as first-line treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Initial results from the phase II OptiTROP-Breast05 study. 2025 ASCO 1019.END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期上市批准抗体药物偶联物引进/卖出免疫疗法

2025-06-26

·九洲药业

【行研】破解肿瘤治疗难题：ADC药物的技术革新与发展前景

抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）通过将靶向抗体与高效细胞毒性药物结合，实现了对肿瘤细胞的精准打击，被誉为“生物导弹”。近年来，ADC领域迎来爆发式增长（表1为2024年已进入III期临床的部分ADC药物）。ADC药物主要分成三个部分，抗体，linker和payload，以下从多个角度解析其最新展望。Jiuzhou News ▲表1-2024年进入III期临床的部分ADC药物（数据来源：公开资料、药智数据）靶点多样性与适应症扩展1.新兴靶点竞争白热化①CLDN18.2：针对胃癌、胰腺癌等实体瘤，信达生物（IBI343）、恒瑞（SHR-A1904）等企业的药物已进入III期临床，通过差异化设计（如定点偶联、Fc沉默技术）优化疗效与安全性。②B7-H3：翰森制药（HS-20093）、第一三共/默沙东（Ifinatamab deruxtecan）等在小细胞肺癌（SCLC）中表现突出，疾病控制率（DCR）达70%-85%。③TROP2：科伦博泰的芦康沙妥珠单抗（全球第二个TROP2 ADC）获批用于三阴性乳腺癌，恒瑞的SHR-A1921则在卵巢癌中布局III期临床。2. 适应症向实体瘤全面渗透ADC的应用从血液肿瘤扩展至肺癌、胃癌、乳腺癌等实体瘤。例如：①HER3-DXd（靶向HER3）：针对EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的II期数据显示ORR达29.8%，中位生存期11.9个月。②维替索妥尤单抗（靶向组织因子）：成为首个获批用于复发转移性宫颈癌的ADC，死亡风险降低30%，ORR为化疗组的3倍。技术升级1. Linker技术升级①Val-Cit/Val-Ala/GGFG等多肽Linker：这是目前应用最广泛的酶响应型Linker。其优势在于循环系统中的高度稳定，能够做到仅仅在肿瘤细胞中释放payload，可以明显降低药物中脱靶的毒性，从而大大降低副作用。目前全球以上市的ADC药物中，其中8款采用此类Linker（如Enhertu等）。②新型酶响应Linker：包括硫酸酯酶/磷酸酶激活Linker等，其中部分已处于临床前研究阶段，可针对提升肿瘤特异性释放效率。③多payload偶联技术：例如Araris Biotech的核心技术AraLinQTM可将2-3种不同的payload（Topo1和MMAE等）连接到抗体，显示出出色的协同效应和药物耐受性，可能使治疗效果更上一层楼。④不可裂解Linker的优化：主要是硫醚键Linker的优化，通过抗体在溶酶体中的降解释放Payload等，其在血液循环中更加稳定，但同时缺乏旁观者效应。2.Payload的创新设计①传统Payload的优化：其一、微管抑制剂：例如MMAE类、DM1/DM4等主要通过结构修饰等方式，改进DAR和偶联位点的控制，从而降低血液毒性，实现低剂量高效治疗。其二、拓扑异构酶抑制剂：例如喜树碱类毒素衍生物（依喜替康、Dxd和SN-38）目前因高疗效和低毒性正当红，临床也进展顺利。②新型高效Payload：其一、DNA损伤剂：如杜卡霉素是种pm级毒素，具有强旁观者效应。PNU-159682可抑制拓扑异构酶Ⅱ，同时效力比阿霉素高100倍。其二、RNA聚合酶Ⅱ抑制剂：如Amanitin，通过一致RNA转录杀伤休眠肿瘤细胞，已进入临床试验。其三、新型微管蛋白抑制剂：如Eribulin，对紫杉醇耐药者仍有效，同时临床效果较好。③双/多payload组合：利用协同机制设计，例如康弘药业的KH815结合Topo1i与RNA聚合酶抑制剂，临床前抗肿瘤活性强。3. 双抗ADC与联合疗法探索双特异性抗体（如康方生物的卡度尼利单抗）与ADC联用，增强肿瘤微环境调控能力，克服耐药性。九洲药业现有的偶联药物平台建立了较完整的Linker+Payload化合物库，具备针对不同Linker和Payload的研发和GMP生产能力，同时凭借强大的多肽和小分子合成能力，可完成各类难获得起始原料的自主供应。AI与精准医疗：从粗放治疗到细胞级导航1. AI预测模型的突破复旦大学团队开发的AI模型整合临床特征、数字病理与细胞空间分布，可预测HER2+乳腺癌患者对SHR-A1811的疗效，训练集准确率达95%，真实世界验证准确率86%，显著优于传统评估方法。这项研究有望改写 HER2+乳腺癌的治疗范式，通过解码肿瘤的空间生物学特征，让乳腺从“粗放式治疗”迈向“细胞级精准医疗”。未来结合术中快速检测技术，有望实现治疗方案的实时定制。挑战与未来展望1.安全性管理部分ADC存在间质性肺病、眼部毒性等副作用（如T-Duo的3级眼部毒性发生率21.2%），需通过剂量优化与患者分层降低风险。2.政策与市场前景“港澳药械通”政策加速创新药落地（如维替索妥尤单抗），预计2025年全球ADC市场规模突破200亿美元，中国占比超30%。3.下一代技术方向①“现货型”ADC：异体CAR-T联合ADC治疗实体瘤。②多靶点ADC：同时靶向肿瘤细胞与微环境，增强穿透力。小结ADC药物正从单一靶点向多维度精准治疗进化，结合AI与空间组学技术，未来有望实现“一人一策”的个性化医疗。随着药企的全球化合作深化，ADC将成为肿瘤治疗领域的核心支柱，为患者带来更多治愈希望。九洲药业在ADC领域已具备从研发到商业化生产的基础能力，客户聚焦国内外，同时通过技术平台和产能的持续优化，可为客户提供完善的服务。参考资料1.各公司官网2.2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）3.Ding Ma, Lei-Jie Dai, Xiang-Rong Wu. Spatial determinants of antibody-drug conjugate SHR-A1811 efficacy in neoadjuvant treatment for HER2-positive breast cancer. Cancer Cell. 2025, 25.4.Zhiwen Fu, Shijun Li, Sifei Han, et al. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022,7(1):93.5.李云峰，辛杰，李静，等. 抗体偶联药物连接技术的研究进展[J]．中国新药与临床杂志，2022, 41(12): 719-728.6.Mckertish, C.M.; Kayser, V. Advances and Limitations of Antibody Drug Conjugates for Cancer. Biomedicines. 2021, 9, 872.7.Baah, S.; Laws, M.; Rahman, K.M. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules. 2021, 26, 2943.8.Raffaele Colombo, Paolo Tarantino, Jamie R. Rich, Patricia M. LoRusso, Elisabeth G.E. de Vries. The Journey of Antibody–Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discovery. 2024, 14, 2089-2108. 免责声明本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。

抗体药物偶联物临床3期

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