作者: Moss, Jennifer I ; England, Richard M ; Kapustin, Alexander N ; Sharma, Soumya ; Ashford, Marianne ; Mazza, Mariarosa ; Ravn, Peter ; Sonzini, Silvia ; Siouve, Elise ; Puri, Sanya ; Sutton, Daniel ; Smith, Aaron

Actively targeted nanoparticle systems have the potential to improve delivery to tumors over untargeted systems however the design rules to achieve this have not been fully elucidated. A HER2-targeted polymer drug delivery system composed of a 32-arm star polymer (SD) conjugated with the TOP1 inhibitor molecule SN-38, with a trastuzumab antigen binding fragment (HER2-Fab), has been used to target cancer cells overexpressing this receptor. The HER2-Fab was attached to the SD at two different densities (average of 1 or 3 Fabs per star polymer) and compared to the native star polymer without Fab. In vitro experimentation showed that both the targeted star polymers (HER2-SDs) had better binding and uptake in HER2-positive cell lines (SK-BR3 and HEK293) compared to the non-targeted SD. In vivo biodistribution studies showed enhanced accumulation of HER2-targeted SDs in tumors, but not normal tissues, particularly at the later (96 h post-dose) timepoint. The HER2-SDs demonstrated increased localization with tumor cells rather than in stromal regions, greater penetration into the tumor core and a more homogenous distribution in the tumor section than the untargeted SD. The targeted star polymer conjugated to SN-38 was tested for anti-tumor activity in a HER2-positive gastric cancer xenograft in mice and showed significantly greater efficacy compared to untargeted SDs.

2025-05-03·Journal of biomolecular structure & dynamics

Synergy between human DNA ligase I and topoisomerase 1 unveils new therapeutic strategy for the management of colorectal cancer

Article

作者: Maurya, Pooja ; Sashidhara, Koneni V. ; Gupta, Sampa ; Rawat, Rohit Singh ; Krishna, Shagun ; Siddiqi, Mohammad Imran ; Banerjee, Dibyendu

DNA topoisomerase 1 (Topo 1) is a pivotal player in various DNA processes, including replication, repair, and transcription. It serves as a target for anticancer drugs like camptothecin and its derivatives (Topotecan and SN-38/Irinotecan). However, the emergence of drug resistance and the associated adverse effects, such as alopecia, anemia, dyspnea, fever, chills, and painful or difficult urination, pose significant challenges in Topo 1-targeted therapy, necessitating urgent attention. Human DNA Ligase 1 (hLig I), recognized primarily for its role in DNA replication and repair of DNA breaks, intriguingly exhibits a DNA relaxation activity akin to Topo 1. This raised the hypothesis that hLig I might compensate for Topo 1 inhibition, contributing to resistance against Topo 1 inhibitors. To explore this hypothesis, we assessed the efficacy of hLig I inhibition alone and in combination with Topo 1 in cancer cells. As anticipated, the overexpression of hLig I was observed after Topo 1 inhibition in colorectal cancer cells, affirming our hypothesis. Previously identified as an inhibitor of hLig I's DNA relaxation activity, compound 27 (C 27), when combined with Topotecan, demonstrated a synergistic antiproliferative effect on colorectal cancer cells. Notably, cells with downregulated hLig I (via siRNA, inhibitors, or genetic manipulation) exhibited significantly heightened sensitivity to Topotecan. This observation strongly supports the concept that hLig I contribute to resistance against clinically relevant Topo 1 inhibitors in colorectal cancers. In conclusion, our findings offer evidence for the synergistic impact of combining hLig I inhibitors with Topotecan in the treatment of colorectal cancers, providing a promising strategy to overcome resistance to Topo 1 inhibitors.

2025-03-04·MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

Broad-Spectrum Efficacy of CEACAM6-Targeted Antibody–Drug Conjugate with BET Protein Degrader in Colorectal, Lung, and Breast Cancer Mouse Models

Article

作者: Yamaguchi, Atsumi ; Gotoh, Kunihito ; Koga, Minaho ; Mori, Kiyoshi ; Akagi, Tsuyoshi ; Tsukamoto, Shuntaro ; Miyano, Masayuki ; Nakazawa, Youya ; Kogai, Hiroyuki

Abstract:

Despite remarkable advances in cancer treatment, most solid cancers remain difficult to cure. We recently developed an antibody–drug conjugate (ADC; 84-EBET) for pancreatic cancer by using the carcinoembryonic antigen–related cell adhesion molecule 6 (CEACAM6) antibody #84.7 and the bromodomain and extra-terminal (BET) protein degrader EBET. In this study, we showed the overexpression of CEACAM6 in colorectal, lung, and breast cancers and the broad-spectrum efficacy of 84-EBET in mouse models of these cancers. In vitro assays using cancer organoids and cell lines of colorectal, lung, and breast cancers revealed that 84-EBET was more potent than ADCs with known approved payloads—DXd, SN38, and monomethyl auristatin E—or standard chemotherapies. In mouse studies, a single injection of 84-EBET induced marked regression of colorectal-, lung-, and breast cancer patient–derived xenograft tumors and cell line–derived xenograft tumors. Moreover, in mouse syngeneic colorectal cancer, lung cancer, and breast cancer models resistant to PD-1 antibody, the combination of 84-EBET and PD-1 antibody induced complete regression of most tumors. Mechanistically, 84-EBET degraded bromodomain-containing protein 4 in both cancer and stromal cells via bystander efficacy. It decreased stromal inflammatory phenotypes and increased activated T-cell numbers in tumors. These results demonstrate that delivering BET protein degraders to tumors and their microenvironments via a CEACAM6-targeted ADC may be effective against a wide range of solid cancers.

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项与 ATI-1150 相关的新闻（医药）

2025-03-24

·生物制药进展杂评

谈Claudin18.2，从石药 ADC海外被终止临床带来的思考

2025年3月20日，Elevation发布公告，宣布终止Claudin18.2 ADC新药EO-3021的开发项目，将资源集中投入到HER3 ADC新药EO-1022的推进中。前两天几乎在刷屏。这个靶点关注很久，看到想到，就写了一点~ 评claudin18.2：新药开发速度很重要，但是在缺少基础研究时候，想在新靶点上面冲到前3很难，赌运气这种九死一生的事情，就谈不上立项选择了。在大家几乎同时看到靶点出现惊世数据的时候，后面的竞争就已经不是速度的问题，而是如何做出差异化的问题了。因为此时，大家几乎都处于同一起跑线。最初的差异化，多是差异化的炫技，随后回归到临床数据的本质~ 回看claudin18.2国内玩家什么时候开始盯上的claudin18.2？ 2016年ASCO上，Ganymed公布了IMAB362的胃癌II期临床研究，招募了246位病人，分为三组，一组接受低剂量的IMAB362+化疗，一组接受高剂量的IMAB362+化疗，另一组只接受化疗。结果显示：低剂量IMAB362+化疗，相比于化疗，可以将总生存期从8.4个月延长到13.2个月，死亡的风险下降了49%！临床数据十分亮眼，结果就是同年10月份日本制药企业安斯泰来宣布以14亿美元直接把Ganymed收购了，作业都懒得抄直接下手买。再看下国内这些产品进入临床的时间，甚至在这个时候立刻动手的都不多，还要滞后一点在看到这个数据的时候立项，速度已经不是那么重要了，对靶点理解差异化策略考量至关重要~~ 所以后续国内的玩家，主要盯上了ADC、CAR-T，甚至后续的双抗，都是期望从差异化中能实现疗效的突破，达到最优~ 石药EO-3021采用了基于Q295的定点偶联技术平台设计，DAR=2。定点偶联在ADC领域一度是十分时髦的技术，主要还是为了工艺的稳定性，DAR值的均一。但是临床疗效和是不是定点偶联没多大关系，至少我了解到几个定点偶联的临床效果并没什么优势，工艺中偶联得率比非定点也要低，成本也没优势。这些并不重要，重要的是能实现稳定工艺就OK了。毕竟条条大道通罗马~~DAR=2，payload为MMAE也不难理解。要用低毒的SN-38，这个DAR值不太够（这些和EO-3021这事没啥关系，只是写到这里就啰嗦了几句）从石药的立项角度，总的有点差异化，所以现在了定点偶联差异化技术但是国内的工程化确实厉害，各种技术也都“被迫”敢于尝试，在ADC和双抗领域尤其多```归根结底还是要解决问题，而不是炫技~炫技可以高举创新，“独一无二”技术平台的幌子炫技的也是为了短期内迎合投资人的灵魂追问：是不是“独一无二”，最优？有独特性？差异性？先进性？第几代？壁垒？专利？然而我不用你独一无二的，也不应现公开发一款同类优秀的产品。但是不炫技，日子怎么过~~ 结果现在也看到了，产品是否继续，取决于临床数据是否达到预期。从石药角度，如果仅仅以授权出去为目标，那么已经很好完成了。但是从开发产品角度去，还有很长路要走～～立项，还是以终为始，目标订好了，策略就好了~（claudin8.2在研产品列表，具体数据可以关注文末知识星球获取，或者关注公众号回复182获取）后文为：新闻事件；Claudin18.2领域主要交易；竞争格局；该靶点最有看点的产品。新闻事件： 2025年3月20日，Elevation发布公告，宣布终止Claudin18.2 ADC新药EO-3021的开发项目，将资源集中投入到HER3 ADC新药EO-1022的推进中。Elevation Oncology盘中股价一度暴跌超40%，这并不意外。 2022年7月，石药集团与Elevation Oncology达成协议，将Claudin18.2 ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation Oncology。Elevation Oncology为此支付了2700万美元预付款，以及潜在的1.48亿美元开发及监管里程碑金额和10.2亿美元销售里程碑金额。就在引进石药集团的Claudin18.2 ADC当日，Elevation股票也大跌12.77%。当时的分析师们认为，Elevation引进的ADC过于同质化，并无太大看点。 "Elevation的首席执行官Joseph Ferra指出，公司对临床1期试验的结果深感失望。尽管EO-3021作为一种更具可联合性的ADC继续表现出差异化的安全性，但更新的疗效数据表明，EO-3021的治疗效果未能达到我们对成功的标准，无法为患者提供与其他正在开发的Claudin 18.2 ADC相比具有竞争力的获益风险比。 1、Claudin18.2领域主要交易：上述的交易事件也凸显了Claudin18.2曾经的辉煌，但是在石药的EO-3021之前，礼新医药和科伦博泰的产品也先后被BMS和默沙东退货和终止合作。也进一步显示这个靶点并没有想象的那么容易，尤其是在激烈的竞争中，没有一点优异的临床数据，最终只能是被抛弃的命运。 2、竞争格局现在在临床阶段的Claudin18.2 产品包括30个单抗（其中14个双抗）、15个ADC产品和18个细胞治疗产品。（具体数据可以关注文末知识星球获取，或者关注公众号回复182获取） 3、该靶点最有看点的产品 Zolbetuximab：全球首款获批单抗，Zolbetuximab 具体的数据可以参考这个文章： Claudin18.2单抗日本获批上市，ADC/CAR-T和双抗已在路上 CT041（科济药业CAR-T）Ib/II期研究：胃癌/胰腺癌：总体ORR 48.6%，中位OS 9.5个月，安全性良好（≥3级CRS 5.9%） 3月18日，科济药业发布2024年业绩报告，宣布靶向Claudin18.2的CAR-T产品‌舒瑞基奥仑赛注射液‌（CT041）在中国晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）的确证性II期临床试验（CT041-ST-01）中达成主要终点，计划于2025年上半年向NMPA提交新药上市申请（NDA）。这个产品十分特殊，不仅仅是这个靶点，更重要的意义是CAR-T在实体瘤上的突破。所以综合看来，石药在海外的数据确实是稍微的差一丢丢。（claudin8.2在研产品列表，具体数据可以关注文末知识星球获取，或者关注公众号回复182获取）欢迎大家多多来沟通交流，闲聊或交流咨询业务都OK 药渡咨询业务：公众号有个实名群，有兴趣可以加一下，虽然一般时候自己都想不起来搭理，偶尔想起来也会分享点报告；自己也开了一个星球号，当然也是比较懒，想起来就上传一些自己觉得有意思的报告。公众号文章相关的资料，基本都会上传在上面。直接找我要更好，还能聊聊天。

抗体药物偶联物并购临床2期ASCO会议细胞疗法

2025-03-04

·ioncology

TBCR发表王树森教授综述，总结ADC治疗晚期TNBC研究进展

点击上方蓝字关注我们编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）一直被认为是预后最差的乳腺癌类型，因为此类乳腺癌异质性强，缺乏明确有效的治疗靶点。尽管靶向、免疫治疗取得了一定的进展，但并未使晚期TNBC患者预后带来“质的飞跃”。抗体偶联药物（ADC）的更新迭代，为TNBC患者带来了新的治疗希望。近日，中山大学肿瘤防治中心王树森教授、蒋逵葵医生在《转化乳腺癌研究》（Translational Breast Cancer Research，TBCR）发表综述文章，总结了ADC治疗晚期TNBC的研究进展。《肿瘤瞭望》特邀王树森教授团队介绍该综述的亮点内容和精彩观点如下。原文链接： https://tbcr.amegroups.org/article/view/95768/html 要点精粹 · TNBC侵袭性强、预后差，仍以化疗为主，靶向、免疫治疗虽有突破，但并未尽如人意 · “魔法子弹”ADC理念历经百余年发展，经过数代的改良创新，新一代ADC在疗效和安全性方面均有显著提升 · 在晚期TNBC领域，SG、T-DXd等靶向Trop-2或HER2的ADC取得了突破性研究进展，并已改变临床实践，尤其SG成为国内外多个指南共识推荐的晚期TNBC二线治疗首选方案 · ADC在TNBC领域的应用将得到拓展，包括晚期一线治疗、早期新辅助和辅助治疗等，有望进一步改变临床实践中国乳腺癌患者中TNBC占比约为10.4%～13.5%，此类乳腺癌侵袭性强、转移风险高、患者预后差[1]，整体预后仍不如HR阳性和HER2阳性等其他乳腺癌亚型，是临床治疗的难点和研究的热点。目前，化疗仍是晚期TNBC的主要治疗选择，但毒副作用大，且疗效有限，≥2线治疗的晚期患者接受单药化疗的中位无进展生存期（PFS）小于3个月，客观缓解率（ORR）仅为11%[2]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）和PARP抑制剂（PAPRi）等免疫、靶向治疗为晚期TNBC患者增加了新的治疗选择，但ICI主要在PD-L1阳性患者中有获益，且大多数接受ICI治疗患者都会出现获得性耐药，后续治疗仍然困难[3]；而PAPRi的相关研究虽然有PFS获益，但OS的改善没有达到统计学显著性[4-5]，且国内相关药物的临床使用尚未获批。由此可见，当前的研究进展或治疗药物仍难以满足晚期TNBC患者的临床需求。近年来，抗体偶联药物（ADC）在肿瘤治疗领域取得令人耳目一新的进展，ADC能否成为突破TNBC治疗困境的利刃，临床医生和患者对此充满期待。 TNBC领域ADC药物治疗的重要进展 ADC药物通常由三个部分构成：针对肿瘤靶抗原的单抗、高效的细胞毒性载荷以及连接二者的连接子；通过高选择性的药物递送，可降低小分子细胞毒性药物的脱靶毒副作用，有效提高抗肿瘤治疗的获益风险比[6]。根据ADC三个组成部分的迭代过程，ADC药物可以大致划分为3代：第一代ADC药物存在免疫原性高、药物异质性大等问题；第二代ADC通过改进抗体和连接子，降低免疫原性和提高药物稳定性，但仍有一定的药物异质性和脱靶毒性；第三代ADC的药物抗体比（DAR）和同质性得到优化，脱靶毒性更低，且旁观者效应对临近的抗原低表达肿瘤细胞也有杀伤能力。目前，已有多种针对不同靶点的ADC在晚期TNBC领域取得研究进展。 1 靶向Trop-2的ADC 人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种跨膜糖蛋白，表达于多种恶性肿瘤细胞表面，作为肿瘤相关钙信号转导子影响预后和耐药性。Trop-2约在90% TNBC中呈中等或强阳性高表达[7]，被视为TNBC新型ADC药物的重要靶标。目前靶向Trop-2的ADC主要包括戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）和SKB264。表1. TNBC领域靶向Trop-2的ADC结构简介 _ Trop-2单抗连接子载药 DAR SG 人源化IgG1 CL2A（pH敏感性） SN38（伊立替康衍生物） 7.6:1 Dato-DXd 人源化IgG1 GGFG四肽（酶敏感性） DXd（喜树碱衍生物） 4.0:1 SKB264 人源化IgG1 TL033（pH敏感性） T030（Belotecan衍生物） 7.4:1 SG SG由人源化IgG1和伊立替康衍生物SN38通过CL2A连接而成，DAR为7.6:1。SG具有对pH敏感的连接子，在肿瘤微环境或瘤细胞内的酸性环境中均可释放药载，并渗透进入邻近的Trop-2低表达癌细胞，发挥杀伤效应，从而构成双重“旁观者效应”。 III期ASCENT研究中，将SG或医生选择的化疗（TPC）用于治疗难治性或复发性晚期TNBC患者，这些患者接受过≥2线化疗（中位4线）且无脑转移，结果显示SG组的中位PFS是TPC组的三倍多，疾病进展或死亡风险降低61%（5.6 vs 1.7个月，HR 0.39）；而ORR则是TPC组的7倍（35% vs 5%），常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少症等血液学毒性和腹泻，给予减药、暂停给药及对症处理后大部分患者可耐受[8-9]。EVER-132-001是一项多中心桥接试验，在80例曾接受≥2线标准化疗的中国晚期TNBC患者中验证了SG的疗效和安全性，并发现50%患者的瘤体尺寸缩小≥30%，且TRAE与UGT1A1基因型之间未发现关联[10]。值得注意的是，不同基线胚系BRCA1/2突变状态、Trop-2表达水平的患者均可从SG治疗中获益，即便Trop-2表达水平极低，SG的疗效仍显著优于化疗，这可能与SG具有双重旁观者效应相关，药载SN-38会因此进一步增强杀伤效应[11]。 Dato-DXd Dato-DXd由人源化IgG1和喜树碱衍生物DXd通过GGFG连接而成，DAR为4:1。I期TROPION-PanTumor01研究入组了44例接受过中位3线治疗的转移性TNBC患者，Dato-DXd治疗后ORR为32%，DCR为80%，中位PFS为4.3个月，中位OS为12.9个月，最常见≥3级TRAE是口腔炎、恶心、呕吐及乏力等[12]。 SKB264 SKB264由人源化IgG1和Belotecan衍生物T030通过TL033连接而成，DAR为7.4:1。一项II期队列扩展非随机研究（NCT04152499），纳入了59例经治的转移性TNBC患者，其中88%的患者接受过≥3线的治疗，SKB264治疗后ORR为40%，CBR为80%，≥3级TRAE发生率55.9%，最常见的是中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，没有TRAE导致的死亡或间质性肺病[13]。 2 靶向HER2的ADC HER2通过多种信号途径调控细胞分裂和血管生成，在乳腺癌中，HER2阳性表达率为15%～25%[14]；大约有35%的TNBC存在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）[15]。乳腺癌的HER2表达具有异质性，表现为分子亚型、突变谱、HER2蛋白水平和免疫浸润等不同，并导致靶向HER2的ADC药物疗效不一[16]，而靶向Trop-2抗原的ADC药物不直接受HER2低表达或零表达水平的影响[11]，这对于乳腺癌具有重要意义。目前在TNBC中有较多研究的HER2 ADC为德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd），通过可酶切四肽接头将HER2单抗与DXd连接而成，DAR约为8。DESTINY-Breast04研究入组了557例既往接受过中位3线治疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，但HR阴性/HER2低表达患者仅58例，病例数有限且非预先指定分析的亚组，只能将该亚组患者的疗效列为探索性终点，最终观察到T-DXd治疗后PFS（8.5 vs 2.9个月）、OS（18.2 vs 8.3个月）和ORR（50% vs 16.7%）均较TPC对照组得到改善，16.2%的患者因TRAE而停药[17]。另一项II期DAISY研究则入组包括HER2过表达（72例）、HER2低表达（74例）和HER2零表达（40例）三个队列，HER2低表达或零表达队列（含TNBC）患者须为蒽环类和紫杉类药物经治，结果T-DXd治疗后HER2低表达和零表达队列的ORR分别达到37.5%和29.7%，中位PFS分别为6.7个月和4.2个月[18]。 3 靶向其他抗原的ADC 除Trop-2和HER2抗原外，目前还有HER3、B7-H4和LIV-1等其他抗原与ADC药物的研发相关，主要来自I/II期的早期研究探索。 _ U31402-A-J101[19] NCT05263479[20] NCT01969643[21] 药物 HER3-DXd HS-20089 Ladiratuzumab vedotin 靶抗原 HER3 B7-H4 LIV-1 临床研究分期 I/II期 I期 I期样本量 53例 16例 40例 ORR 22.6% 37.5% 28.0% 中位PFS 5.5个月 - - 中位OS 14.6个月 - - 常见TRAEs 胃肠道症状和血液毒性血液毒性，胃肠道症状，肝损伤胃肠道症状，疲劳，周围神经疾病 ADC对TNBC指南的影响及用药顺序在TNBC领域，SG和T-DXd是目前循证医学证据较为丰富的ADC，均已影响临床实践指南。SG的应用不受生物标志物的限制，基于多项有力的临床研究证据，CACA、CSCO、NCCN、ESMO等多个国内外指南一致推荐SG作为晚期TNBC二线治疗的优选[22-25]。T-DXd主要针对HER2低表达的晚期TNBC，NCCN、CSCO推荐其作为此类患者的二线治疗方案[23-24]；中国抗癌协会（CACA）乳腺癌诊治指南与规范（2024年版精要本）在转移性乳腺癌区分和治疗策略中指出，HER2低表达人群后线治疗可选用T-DXd，但也注明该依据来自于小样本数据[22]，提示循证等级有限。 SG和T-DXd的治疗适应症存在重叠，尚不能确定最佳的用药顺序策略。一项大型网状荟萃分析纳入33项2线及后线治疗的临床研究（合计11321例患者），根据优选概率排名曲线（SUCRA）计算结果，SG在所有研究终点上都优于其他单药治疗，在HER2低表达转移性TNBC人群中，T-DXd与SG疗效相似，但PFS和OS指标的改善次于SG，提示SG可能为晚期TNBC的最佳单药治疗方案[26]。ESMO-MCBS在线指南和2023 ESMO HER2低表达共识均明确推荐，对于HER2低表达晚期乳腺癌一线化疗失败后，HR阳性应优先考虑T-DXd，HR阴性（即TNBC）应首先考虑SG[27-28]。由此，晚期TNBC临床治疗格局已经焕然一新，正式进入了全新时代。此外，ADC的用药顺序与其治疗耐药性息息相关，肿瘤细胞抗原靶点和/或药载靶点的分子改变均可介导对ADC的耐药性[29]，临床实践中为减少交叉耐药性，应尽量避免选择具有抗原靶点或药载靶点的药物进行序贯治疗。ASCENT研究中，SG针对难治性（新辅助/辅助化疗后≤12个月复发）患者仍有一致的疗效获益，为了尽可能减少交叉耐药对患者的不利影响，临床仍需重视当前指南对SG 2线治疗的首选定位，避免过度延迟启用SG治疗。 TNBC领域ADC联合治疗研究及前序拓展 ADC类药物相较于传统化疗具有更好的靶向性，使其疗效和毒副作用均表现更优，因此有望成为联合治疗的新选择。在ADC联合免疫治疗方面，Ib/II期MORPHEUS-panBC研究显示，SG联合阿替利珠单抗用于未接受过系统治疗的PD-L1+、不可手术的局部晚期或转移性TNBC患者，ORR达66.7%，显示了积极的一线治疗潜力[30]；在联合靶向治疗方面，SEASTAR研究初步探索了SG联合PARP抑制剂瑞卡帕尼（Rucaparib）的疗效，结果所有３例PARP经治后疾病进展的患者出现部分缓解[31]。此外，ADC在TNBC领域的应用线序将继续前移，ASCENT-03和ASCENT-04试验均包含部分未经治疗的晚期TNBC患者，前者比较SG与TPC方案的疗效，后者比较SG联合帕博利珠单抗与化疗联合帕博利珠单抗的一线疗效；已报道的NeoSTAR研究则显示，SG用于TNBC新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率达30%，ORR达64%[32]；III期SASCIA及ASCENT-05研究将进一步探讨SG用于新辅助治疗后高复发风险的TNBC患者。期待这些研究能够进一步改变TNBC的临床治疗格局。总结和展望 TNBC是治疗预后较差的乳腺癌亚型，存在巨大的未被满足的临床治疗需求。近年来，ADC药物在mTNBC治疗中取得了显著进展，尤其是T-DXd、SG的出现，改变了晚期TNBC的临床实践。其中，SG已被多个国内外指南推荐为mTNBC二线治疗的首选方案；T-DXd也被指南推荐应用于HER2低表达的TNBC。随着ADC在晚期TNBC取得突破性进展，未来的研究探索和临床应用将得到进一步拓展，包括晚期一线治疗、早期新辅助和辅助治疗的研究正在开展中。SG此类新型ADC，有望成为TNBC的治疗基石，为改善患者预后带来新的希望。参考文献上下滑动查看更多内容 [1]Li C Y, Zhang S, Zhang X B, et al. 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PMID: 38092228. 王树森教授中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家教授、主任医师、博士生导师国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床结果多肽偶联药物免疫疗法

2025-03-01

·药时代

小分子偶联药物（SMDC）：结构机制、临床优势、机遇与挑战

引言小分子偶联药物（SMDC）是一种新型靶向治疗药物，始于对传统化疗及抗体偶联药物（ADC）的优化探索，旨在通过精准递送提高疗效并降低系统毒性，在靶向性、安全性与成本等方面具备优势。目前全球尚无SMDC获批上市，约10款候选药物处于临床阶段，适应症集中于实体瘤，为耐药性肿瘤提供新策略，并有望拓展至其他疾病领域。 SMDC结合小分子药物的灵活性与偶联技术的增效潜力，推动肿瘤治疗向高效低毒方向演进，成为偶联药物赛道中具潜力的分支。 SMDC的作用机制小分子偶联药物（SMDC）由三部分组成：小分子靶向配体、连接子和载荷药物。其作用机制与ADC药物基本一致，是通过小分子配体特异性识别肿瘤细胞表面过表达的受体或转运蛋白，经内吞作用将细胞毒性药物递送至靶细胞内，实现精准杀伤[1]。图：SMDC药物结构来源：公开资料，药智咨询整理小分子靶向配体 SMDC的靶向配体为小分子化合物，在SMDC中发挥的作用类似ADC抗体的作用。SMDC配体的选择需要考虑到结合亲和力、选择性和化合物大小等问题，因此主要来自天然来源配体的衍生物，如叶酸、前列腺特异性膜抗原（PSMA）抑制剂或整合素拮抗剂等，相比ADC配体选择面较小，是目前SMDC发展的主要限制。目前靶向叶酸受体的SMDC药物研究最多，叶酸受体在多种实体瘤（如卵巢癌、肺癌）中高表达，以叶酸为配体的SMDC可通过受体介导的内吞作用高效富集于肿瘤组织。连接子 SMDC的连接子与ADC类似，是连接小分子靶向配体与载荷药物的纽带，其设计决定SMDC的稳定性和药物释放效率。目前在研的SMDC药物主要采用酶敏感型连接子和基于二硫键的连接子两种技术路线。载荷药物目前在研的SMDC的载荷药物以细胞毒性化疗药物为主，如喜树碱衍生物（SN-38）、微管抑制剂（MMAE）及拓扑异构酶抑制剂等。此外，部分研究尝试将放射性核素（如锕-225）或免疫调节剂作为载荷，以扩展其治疗范围。 SMDC的临床优势首先，SMDC的临床优势主要基于其小分子特性。小分子靶向配体使SMDC容易渗透并能更均匀地扩散到肿瘤组织内部，使其有更高的肿瘤穿透性；并且小分子不会在肿瘤及其他正常细胞中聚集，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，从而减少对正常细胞的毒性；同时SMDC理论上不会具有免疫原性，安全性控制更容易实现。此外，相较于抗体药物，SMDC容易控制合成工艺和成本，工业化操作简单。更高的肿瘤穿透性相比ADC（分子量约150kDa）和PDC（分子量约5-10kDa），SMDC的分子量通常低于1kDa，能够通过被动扩散快速穿透实体瘤组织，克服传统大分子药物的递送瓶颈，在实体瘤中能够具有更好的细胞通透性。肾脏代谢与低免疫原性 SMDC主要通过肾脏代谢，半衰期较短，减少了药物在肝脏和骨髓中的蓄积，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，减少对正常细胞的毒性，具有更好的体外和体内稳定性。例如叶酸受体SMDC 长春夫利 Vintafolide在临床试验中表现出较低的肝毒性[2]。同时，SMDC理论上不具有免疫原性，使其安全性控制更容易实现。更低的生产成本小分子的化学合成工艺成熟，生产成本显著低于抗体或多肽，更易于规模化生产，成本控制更容易。精准的有效载荷 ADC药物分子的有效载荷与抗体之比通常不能确定，因此细胞内有效载荷也会出现上下浮动；SMDC的小分子靶向配体和有效载荷通常有准确比例。 SMDC全球及中国在研管线分析相比ADC赛道的火热以及PDC、RDC在技术和市场上陆续取得的突破，SMDC的研发尚未能取得令人眼前一亮的成绩。目前国内外尚未有SMDC获批准上市，但约十余款药物进入临床研究阶段，其中进入临床II期研究的约有7款，整体处于临床研发早期。相比其他新型偶联药物来看，RDC已有11款药物获批上市，其中Lutathera在2023年销售额达到6.05亿美元，270余款RDC新药处于临床试验及申请上市阶段；PDC已有两款药物获批，全球进入临床试验阶段的管线约有20条，多条管线进入临床后期。目前SMDC在研管线中的靶点多样性也较低，主要集中在AKR1C3、 KRAS G12D、Tubulin等几个靶点。表全球在研SMDC药物（部分）药品名称靶点适应症最新状态研发单位长春夫利 Vintafolide FOLR,Tubulin 三阴性乳腺癌，非小细胞肺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，实体瘤，肺腺癌注册申请 (2014年终止) Endocyte Inc 长春夫利 Vintafolide FOLR,Tubulin 三阴性乳腺癌，非小细胞肺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，实体瘤，肺腺癌注册申请 (2014年终止) Endocyte Inc NUV-1511 DDC 实体瘤临床Ⅱ期 (2024-02-12) Nuvation Bio CBP-1019 Topo 实体瘤临床Ⅱ期 (2023-03-29) 同宜医药 AST-001 KRAS 实体瘤，胰腺癌临床Ⅱ期 (2022-04-29) 艾欣达伟 AST-3424 AKR1C3 实体瘤;急性淋巴细胞白血病;癌症;肝细胞癌临床Ⅱ期 (2019-07-15) 艾欣达伟 ELU001 FOLR1 x Top I 肿瘤临床Ⅱ期 (2021-07-14) Elucida Oncology Inc OBI-3424 AKR1C3,DNA T细胞急性淋巴细胞白血病; 临床Ⅱ期 (2018-05-21) Molecular Templates PEN-866 HSP90;Topo I 实体瘤临床Ⅱ期 (2017-07-13) Madrigal Pharmaceuticals Tarveda Therapeutics VIP236 Integrin αVβ3 癌症临床Ⅰ期 (2022-10-18) Vincerx Pharma 拜耳制药 Legutaxel Tubulin 实体瘤;胃癌临床Ⅰ期 (2022-08-10) 亲合力生物 T-1201 PS;Topo I 实体瘤临床Ⅰ期 (2021-04-23) 泰纬生命 PSMA-targeted tubulysin B conjugates FOLH;Tubulin 前列腺癌临床Ⅰ期 (2014-07-21) Endocyte Inc AST-006 - 乳腺癌;卵巢癌临床Ⅰ期艾欣达伟来源：药智数据，药智咨询整理海外布局企业中，虽布局企业相对较少，但几款领域内具有代表意义的产品也值得一讲： Vintafolide（Endocyte）：作为全球临床阶段最靠前产品，早在2014年就进入注册申请阶段，并于2014年获欧洲药品管理局的有条件批准，但最终却因未达到主要终点无进展生存期而宣告失败，Endocyte之后也彻底放弃SMDC领域，转向其他种类偶联药物的研究，大名鼎鼎的Lutathera就是转战成果，2024年全球销售额达7.24亿美元。国内布局企业方面，布局SMDC领域的企业相对海外，则相对更多，竞争也更大，比较有代表意义的有艾欣达伟、同宜医药等。艾欣达伟专注于SMDC创新药研发，目前已有2条SMDC药物管线进入II期临床研究，其中AST-001作为其重点管线，在一项Ⅰ期实体肿瘤的临床研究中，广泛入组的10余类不同瘤种的晚期实体瘤患者，符合靶点要求的患者中疾病控制率达到66.7%，ORR为33.3%。充分展现出AST-001广谱抗肿瘤的特性。安全性方面，大部分治疗相关的不良事件（TRAE）为1-2级，均可控可管理。AST-3424是全球首创的依赖AKR1C3酶活化的SMDC，其II期临床试验结果显示作为后线药物，AST-3424用于治疗晚期肝细胞癌具有较好的有效性，特别是用于曾经接受免疫治疗后进展的HCC受试者，仍然可以延长其生存期。同宜医药同样也拥有多款SMDC药物在研，其中CBP-1008与CBP-1019最被寄予厚望，其中CBP-1019在一项全球多中心、开放标签的I/II期临床试验中，入组的10名晚期/转移性EC患者，研究结果显示，在3.0 mg/kg剂量水平，9名晚期/转移性EC患者中有7名有给药后至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）达42.9%，疾病控制率（DCR）为100%。 CBP-1008是一款靶向叶酸受体α（FRα）/瞬时受体电位阳离子通道6 蛋白（TRPV6）的全球双配体SMDC，其在晚期实体瘤患者开展的I期试验包括铂耐药性高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC)、透明细胞卵巢癌 (OCCC)、转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 和其他实体肿瘤患者。2024年10月被FDA授予快速通道资格。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）而针对上述SMDC系列管线的临床有效性数据而言，除了SMDC领域之内的数据观测外，其实针对SMDC与化疗、小分子靶向抑制剂与ADC等其他技术领域的对比反而更显重要。目前来看，由于SMDC的临床阶段尚处于前期，很多数据还不具备统计意义，但就整体而言，部分产品目前所展示的ORR、DCR数据并不逊色于ADC或新一代PARP抑制剂，甚至因其生产成本、肿瘤穿透性等特点，想象空间反而更大。 SMDC的发展前景 SMDC药物的研发目前处于早期探索阶段，小分子配体的选择是目前SMDC开发中主要难点。 SMDC配体主要来自天然来源配体的衍生物，相比ADC配体选择面较小，合适的受体和配体难以获得，靶点和适应症都比较狭窄。因此，优化现有设计、拓展小分子配体的选择范围，并扩大靶点及适应症的覆盖领域，是SMDC突破发展瓶颈的关键策略。小结 SMDC凭借其小分子特性，在肿瘤穿透性、生产成本和安全性方面展现显著优势，已成为偶联药物领域的重要分支。目前SMDC临床研发面临小分子靶向配体选择面窄的限制，药物研发整体还处于早期探索阶段，相比其他种类的偶联药物研发进程滞后，国内企业已有数条SMDC管线进入II期临床研究，具有成为SMDC领域FIC的潜力。未来可能有更多公司参与SMDC的研发，不断改善现有产品的技术瓶颈，使SMDC有望为实体瘤和难治性癌症提供更精准的治疗方案。参考文献 1.Zhang J, Hu F, Aras O, Chai Y, An F. Small Molecule-Drug Conjugates: Opportunities for the Development of Targeted Anticancer Drugs. ChemMedChem. 2024 Jun 3;19(11):e202300720. doi: 10.1002/cmdc.202300720. Epub 2024 Mar 11. PMID: 38396351. 2.Vergote, I., & Leamon, C. P. (2015). Vintafolide: a novel targeted therapy for the treatment of folate receptor expressing tumors. Therapeutic advances in medical oncology, 7(4), 206–218. 3.评价AST-001治疗恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学、初步疗效以及疗效与AKR1C3表达相关性的临床研究封面图来源：123rf 查处"政治遗产"？疫苗药企迎来“至暗时刻”！ 2025-02-28 一代传奇K药：大劫降至 2025-02-27 不止有DeepSeek，中国生物制药正在崛起！ 2025-02-26 版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩！

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100 项与 ATI-1150 相关的药物交易

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