A Phase 1, Multicenter, Open-Label, Dose Escalation Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Clinical Activity of Orally Administered FHD-286, as Monotherapy or Combination Therapy, in Subjects With Advanced Hematologic Malignancies

This Phase 1, multicenter, open-label, dose escalation study is designed to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and preliminary clinical activity of FHD-286 administered orally as monotherapy or combination therapy, in subjects with advanced hematologic malignancies.

开始日期2021-06-14

申办/合作机构

Foghorn Therapeutics, Inc.

NCT04879017 / Terminated临床1期

A Phase 1, Multicenter, Open-Label, Dose Escalation and Expansion Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Clinical Activity of Orally Administered FHD-286 in Subjects With Metastatic Uveal Melanoma

This Phase 1, multicenter, open-label, dose escalation and expansion study is designed to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and preliminary clinical activity of FHD-286 oral monotherapy in subjects with metastatic Uveal Melanoma (UM).

开始日期2021-05-11

申办/合作机构

Foghorn Therapeutics, Inc.

100 项与 Camibirstat 相关的临床结果

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100 项与 Camibirstat 相关的转化医学

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100 项与 Camibirstat 相关的专利（医药）

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项与 Camibirstat 相关的文献（医药）

2024-07-23·Frontiers in Bioscience-Landmark

SMARCA2 and SMARCA4 Participate in DNA Damage Repair

Article

作者: Yu, Lily ; Wu, Duo

BACKGROUND:

The switching/sucrose non-fermentable (SWI/SNF) Related, Matrix Associated, Actin Dependent Regulator Of Chromatin, Subfamily A (SMARCA) member 2 and member 4 (SMARCA2/4) are paralogs and act as the key enzymatic subunits in the SWI/SNF complex for chromatin remodeling. However, the role of SMARCA2/4 in DNA damage response remains unclear.

METHODS:

Laser microirradiation assays were performed to examine the key domains of SMARCA2/4 for the relocation of the SWI/SNF complex to DNA lesions. To examine the key factors that mediate the recruitment of SMARCA2/4, the relocation of SMARCA2/4 to DNA lesions was examined in HeLa cells treated with inhibitors of Ataxia-telangiectasia-mutated (ATM), Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR), CREB-binding protein (CBP) and its homologue p300 (p300/CBP), or Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) 1/2 as well as in H2AX-deficient HeLa cells. Moreover, by concomitantly suppressing SMARCA2/4 with the small molecule inhibitor FHD286 or Compound 14, the function of SMARCA2/4 in Radiation sensitive 51 (RAD51) foci formation and homologous recombination repair was examined. Finally, using a colony formation assay, the synergistic effect of PARP inhibitors and SMARCA2/4 inhibitors on the suppression of tumor cell growth was examined.

RESULTS:

We show that SMARCA2/4 relocate to DNA lesions in response to DNA damage, which requires their ATPase activities. Moreover, these ATPase activities are also required for the relocation of other subunits in the SWI/SNF complex to DNA lesions. Interestingly, the relocation of SMARCA2/4 is independent of γH2AX, ATM, ATR, p300/CBP, or PARP1/2, indicating that it may directly recognize DNA lesions as a DNA damage sensor. Lacking SMARCA2/4 prolongs the retention of γH2AX, Ring Finger Protein 8 (RNF8) and Breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) at DNA lesions and impairs RAD51-dependent homologous recombination repair. Furthermore, the treatment of an SMARCA2/4 inhibitor sensitizes tumor cells to PARP inhibitor treatment.

CONCLUSIONS:

This study reveals SMARCA2/4 as a DNA damage repair factor for double-strand break repair.

2024-05-16·Blood

BRG1/BRM inhibitor targets AML stem cells and exerts superior preclinical efficacy combined with BET or menin inhibitor

Article

作者: Piel, Jessica ; Hou, Hanxi ; Birdwell, Christine E. ; Hentemann, Murphy ; Kadia, Tapan M. ; Su, Xiaoping ; Das, Kaberi ; Davis, John A. ; Flores, Lauren B. ; Collins, Mike ; Daver, Naval ; Sen, Rwik ; Cuglievan, Branko ; Wang, Jian ; Jain, Antrix ; DiNardo, Courtney D. ; Bhalla, Kapil N. ; Hammond, Danielle ; Ruan, Xinjia ; Malovannaya, Anna ; Takahashi, Koichi ; Fiskus, Warren ; Loghavi, Sanam ; Mill, Christopher P. ; Reville, Patrick K. ; Sasaki, Koji

Abstract:

BRG1 (SMARCA4) and BRM (SMARCA2) are the mutually exclusive core ATPases of the chromatin remodeling BAF (BRG1/BRM-associated factor) complexes. They enable transcription factors/cofactors to access enhancers/promoter and modulate gene expressions responsible for cell growth and differentiation of acute myeloid leukemia (AML) stem/progenitor cells. In AML with MLL1 rearrangement (MLL1r) or mutant NPM1 (mtNPM1), although menin inhibitor (MI) treatment induces clinical remissions, most patients either fail to respond or relapse, some harboring menin mutations. FHD-286 is an orally bioavailable, selective inhibitor of BRG1/BRM under clinical development in AML. Present studies show that FHD-286 induces differentiation and lethality in AML cells with MLL1r or mtNPM1, concomitantly causing perturbed chromatin accessibility and repression of c-Myc, PU.1, and CDK4/6. Cotreatment with FHD-286 and decitabine, BET inhibitor (BETi) or MI, or venetoclax synergistically induced in vitro lethality in AML cells with MLL1r or mtNPM1. In models of xenografts derived from patients with AML with MLL1r or mtNPM1, FHD-286 treatment reduced AML burden, improved survival, and attenuated AML-initiating potential of stem-progenitor cells. Compared with each drug, cotreatment with FHD-286 and BETi, MI, decitabine, or venetoclax significantly reduced AML burden and improved survival, without inducing significant toxicity. These findings highlight the FHD-286–based combinations as a promising therapy for AML with MLL1r or mtNPM1.

Journal of Hematology & Oncology

SMARCA4 controls state plasticity in small cell lung cancer through regulation of neuroendocrine transcription factors and REST splicing

Article

作者: Koche, Richard P ; Zhan, Yingqian A ; Zhong, Hong ; Qiu, Juan ; Durani, Vidushi ; Pereira Mello, Barbara ; Linkov, Irina ; Astorkia, Maider ; Quintanal-Villalonga, Álvaro ; Betel, Doron ; Sabet, Amin ; Sridhar, Harsha ; de Stanchina, Elisa ; Manoj, Parvathy ; Rudin, Charles M ; Redin, Esther

Abstract:

Introduction:

Small Cell Lung Cancer (SCLC) can be classified into transcriptional subtypes with distinct degrees of neuroendocrine (NE) differentiation. Recent evidence supports plasticity among subtypes with a bias toward adoption of low-NE states during disease progression or upon acquired chemotherapy resistance. Here, we identify a role for SMARCA4, the catalytic subunit of the SWI/SNF complex, as a regulator of subtype shift in SCLC.

Methods:

ATACseq and RNAseq experiments were performed in SCLC cells after pharmacological inhibition of SMARCA4. DNA binding of SMARCA4 was characterized by ChIPseq in high-NE SCLC patient derived xenografts (PDXs). Enrichment analyses were applied to transcriptomic data. Combination of FHD-286 and afatinib was tested in vitro and in a set of chemo-resistant SCLC PDXs in vivo.

Results:

SMARCA4 expression positively correlates with that of NE genes in both SCLC cell lines and patient tumors. Pharmacological inhibition of SMARCA4 with FHD-286 induces the loss of NE features and downregulates neuroendocrine and neuronal signaling pathways while activating non-NE factors. SMARCA4 binds to gene loci encoding NE-lineage transcription factors ASCL1 and NEUROD1 and alters chromatin accessibility, enhancing NE programs. Enrichment analysis applied to high-confidence SMARCA4 targets confirmed neuron related pathways as the top GO Biological processes regulated by SMARCA4 in SCLC. In parallel, SMARCA4 also controls REST, a known suppressor of the NE phenotype, by regulating SRRM4-dependent REST transcript splicing. Furthermore, SMARCA4 inhibition drives ERBB pathway activation in SCLC, rendering SCLC tumors sensitive to afatinib.

Conclusions:

This study nominates SMARCA4 as a key regulator of the NE state plasticity and defines a novel therapeutic strategy for SCLC.

项与 Camibirstat 相关的新闻（医药）

2024-10-27

·精准药物

合成致死靶点SMARCA2抑制剂的研究进展及专利分析

靶向SMARCA2分子开发有两条主要的途径: 一是基于溴结构域的蛋白降解剂(见前期文章:合成致死靶点SMARCA2: PROTAC蛋白降解剂 (专利综述))。另一条是靶向 SMARCA2 的ATP酶小分子抑制剂，这里将分析靶向 SMARCA2 的ATP酶小分子抑制剂的研发进展。 1. 背景介绍如前所述，最初抑制SMARCA2的方向是针对DNA 结合的溴结构域的抑制剂。然而，遗传学及细胞活性研究表明，抑制ATP酶结构域是抗增殖作用的关键，而不是溴结构域。开发选择性的高效的小分子ATP酶抑制剂将是一种更直接的方法来抑制SMARCA2的功能，并以合成致死机制治疗SMARCA4突变的肿瘤。此外，选择性/非选择性ATP酶抑制剂还有可能转化为选择性SMARCA2 降解剂。 2. 专利评估这里总结了针对SMARCA2 和/或 SMARCA4的小分子ATP酶抑制剂和PROTAC降解剂的专利文献汇总，见表1和表2，表1 总结了靶向 SMARCA2 的ATP酶抑制剂，表2 总结了基于ATP酶抑制剂的PROTAC降解剂。表1. 靶向 SMARCA2 ATP酶的抑制剂专利表2. 靶向 SMARCA2 基于ATP酶抑制剂的PROTAC蛋白降解剂。 3. 小分子ATP酶抑制剂在过去的几年中已经看到了少量不同的靶向SMARCA2 和/或 SMARCA4的ATP酶抑制剂的骨架结构。总体来说，总结了4个申请机构发布的11份专利文件。 3.1. Bayer AG 2020年，拜耳报道了一项专利，有94个例子描述了N，N‘-二芳基脲化合物为SMARCA2 ATP酶抑制剂，如图1。化合物1-3 中显示的2-氯吡啶基团存在于94个例子中的93个中，其余一个为2-氟吡啶基，这表明这个卤素取代对效力是必要的。这个骨架在诺华的一篇重要文献中报道过(JMC,2018,10.1021/acs.jmedchem.8b01318)，与化合物1 相似的化合物作为起点。诺华化合物14 I 图１.　N，N-二芳基脲 SMARCA2 ATP酶抑制剂。 3.2. Epizyme, Inc Epizyme报道了一个有764个例子的专利，探索重点集中在杂环酰胺部分和吡啶酮环上的取代基。对SMARCA2的选择性适中，对SMARCA2的抑制活性一般小于SMARCA4的10倍，化合物4-5 (例139 和82c )（图2）。对全长SMARCA2（IC50=0.0099µM）和SMARCA4（IC50= 0.0661µM）具有较强抑制活性的。最高水平的肿瘤生长抑制为66%，前10天以50 mg/kg每日剂量，然后第11到13天是空窗期，和最后的低剂量30mg/kg的研究，可能表明由于抑制剂双重抑制导致缺乏耐受性。图2. Epizyme 的 SMARCA2/SMARCA4 ATP酶抑制剂。 3.3. Foghorn Therapeutics, Inc Foghorn公司是目前对SMARCA2/SMARCA4 ATP酶抑制剂研究最为领先的公司，今年其选择性抑制剂FHD-909已进入临床。2019年， Foghorn Therapeutics报道了241个例子(WO2019152437)，描述了取代的2-酰胺乙酰胺衍生物为SMARCA2/SMARCA4 ATP酶抑制剂，这是围绕该核心骨架的一系列专利中的第一个（图3）。噻唑-2-烷基是2-酰胺乙酰胺核上首选的N-取代基，2-酰胺取代基、噻唑取代基和亚甲基取代基是构效关系探索的重点。代表性的化合物6 (实例87，化合物A）和化合物7（WO2020160180，化合物B, 实例67，也称为FHT-1015）是有效的SMARCA2/SMARCA4 ATP酶抑制剂，并有效抑制葡萄膜黑色素瘤和血液瘤细胞系的生长。FHT-1015 在多个葡萄膜黑色素瘤细胞系（92-1、MP41、MP38、MP46）中表现出较强的生长抑制作用，GI50值约为0.010µM至0.100µM。图3. 来自 Foghorn Therapeutics的基于酰胺乙酰胺骨架的SMARCA2/SMARCA4 ATP酶抑制剂随后的2020年专利描述了47个化合物，重点是末端酰胺上不同取代的五元杂环基团(WO2020160100，WO2020106915)。此后，该骨架发表了两个专利，其中一个包括444个例子，如化合物10 (实例254，WO2021155316)，该专利中的部分化合物表现出一定选择性的SMARCA2抑制作用。2021年的专利US20210230154，其中的化合物11(实例1)，为他们的临床候选者（FHD-286）。该化合物于2021年年中进入 I 期临床试验，用于治疗复发/难治性急性髓性白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和转移性葡萄膜黑色素瘤。 FHD-286对葡萄膜黑色素瘤细胞系的体外生长抑制作用最强，其中92-1细胞系的绝对半抑制浓度为0.3 nM。该化合物在小鼠模型中也显示出显著的肿瘤生长抑制作用。在最高剂量（1.5 mg/kg）时，可观察到肿瘤消退，但体重无显著变化。另一项专利WO2021236080表明，在携带DNMT3A突变的OCI-AML2异种移植小鼠模型中，FHD-286抑制肿瘤生长。随后的专利(WO2022192365，WO2022198043)披露了FHD-286晶体形式以及配方、体外转运体和CYP谱数据。 2021年，同时发表了两项专利申请，以单酰胺骨的ATP酶抑制剂（图4）。第一个专利WO2021155264包含83个例子，探索了核心噻唑酰胺部分，用取代双环杂环，如苯并咪唑和萘啶。第二个专利WO2021155320是一个更广泛的526个实例，有两个不同的系列，第一个描述了六元杂环，主要是取代吡啶，作为噻唑酰胺替代品。本文还介绍了9元或10元杂环的其他实例，如萘啶和相关衍生物作为噻唑酰胺的替代物。根据提供的效价关系，它们是比SMARCA4更有效的SMARCA2抑制剂。图4. Foghorn Therapeutics的基于单酰胺的SMARCA2/SMARCA4 ATP酶抑制剂。 2022年，发表了856个例子的专利WO2022103899，探索了具有环状和非环芳基砜的酰胺与取代的9元或10元杂环核的结构。双环芳基砜酰胺与萘啶衍生的核心是在专利中最常见的特点。化合物15(实例15) 代表了化学物质和最具选择性的化合物，根据生化分析中的半抑制浓度值，其对SMARCA2的抑制选择性接近94倍。报道的例子的选择性差异显著，似乎很大程度上受到萘啶核心上的取代基的影响。 3.4. Novartis AG 2020年诺华报道了的八个例子的专利WO2020035779，将1-(isothiazol-5-yl)-3-(2-halo-pyridin-4-yl) ureas描述为有效的，SMARCA2/SMARCA4 双ATP酶抑制剂。2018年发表了一篇描述这些新型ATP酶抑制剂的报道，报道了N，N‘-二吡啶脲类化合物16(实例1) 作为初始先导分子（图5）(见上文，10.1021/acs.jmedchem.8b01318)。化合物16对含有ATP酶和SnAC结构域的SMARCA2（636-1331）结构具有3.8µM的半抑制浓度，对含类似SMARCA4（658−1361）结构具有类似的效力(1.7µM 半抑制浓度)。优化后发现了化合物17(实例7)，这是一种有效的双抑制剂: SMARCA2/SMARCA4 IC50的<0.005µM。此外，在SMARCA2依赖的SMARCA4突变的黑色素瘤细胞系SK-MEL-5（绝对AAC50 = 0.004µM），而在SMARCA4正常细胞系SBC5（AAC50 = >10µM）中仅观察到微弱的抗增殖活性。在SMARCA4突变的人肺癌异种移植小鼠模型中，化合物17的体内活性，口服20 mg/kg连续3周，肿瘤生长抑制55%。然而，化合物受到了更高剂量时的耐受性问题的限制。化合物18与SMARCA2 ATPase结构域(705− 960）组成的晶体数据显示，抑制是通过在ATP结合位点附近与蛋白变构结合来实现的，脲与催化谷氨酸（Glu852）进行关键接触（图6，PDB：6EG3）。图5. 诺华的二芳基脲骨架的SMARCA2/SMARCA4 ATP酶抑制剂。图6. MBP-hSMARCA2[705–960] 与化合物18 配合物的晶体结构（PDB：6EG3）。 4. ATP酶靶向PROTAC降解剂 4.1. Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) 2021年，DFCI披露了一份SMARCA2ATP酶靶向PROTAC专利WO2021163302，包括14个实例。基于诺华报道的N，N‘-二芳基脲的ATP酶抑制剂基团，大部分连接点是通过末端的羧酸基序发生的。这些ATP酶结合物主要通过不同长度和灵活性的连接物与CRBN配体结合。本文还报道了两个使用 VHL E3连接酶配体的例子。通过ATPlite发光试验报告了化合物的细胞生长抑制数据，化合物19-22(实例 4、8、7和12）在人MV411细胞系中半抑制浓度≤为0.1µM（图7）。在A549和MOLM13细胞系中也有降解。图7. DFCI的代表性PROTACs。 4.2. Foghorn Therapeutics, Inc 2021年， Foghorn Therapeutics公布了一份297个描述PROTACs的专利申请，利用它们的SMARCA2/4ATP酶抑制剂。SMARCA2 ATP酶结合剂是基于2-酰胺乙酰胺骨架，包括CRBN和VHL E3连接酶结合剂。第一个连接点附着在取代的氨基噻唑部分上，第二个是中心酰胺部分的亚甲基上（图8(a)）。以HeLa HiBiT检测了所有化合物的SMARCA2和SMARCA4降解数据。一些化合物表现出选择性的SMARCA2降解，有代表性的化合物23-25 (实例141,163和166）（图8(b)）。图8. 针对 Foghorn Therapeutics的PROTAC降解剂。 4.3. Kymera Therapeutics, Inc 在2020年底，Kymera公司发表了一份538个实例的专利申请，描述了SMARCA2 PROTAC降解剂。虽然在此专利中绝大多数的化合物针对SMARCA2溴域，但有32个化合物利用了诺华报道的N，N‘-二芳基脲ATP酶抑制剂基团，并结合CRBN和VHL E3连接酶配体。代表性化合物26(实例301 )（图9）。图9.　Kymera公司的PROTAC 降解剂。 2022年，Kymera公司随后披露了两项描述SMARCA2 ATP酶结合PROTACs的专利申请。第一个专利WO2022125800描述了40个化合物，基于2-酰胺乙酰胺SMARCA2 ATP酶结合剂，类似于早期 Foghorn Therapeutics。描述了三种不同的接入点：第一个是被取代的氨基噻唑部分（黑色箭头）；第二个是中心酰胺部分的亚甲基（蓝色箭头）；第三个来自末端杂芳酰胺部分（红色箭头）。40个化合物中有3个具有VHL E3连接酶配体，并利用黑色箭头表示的出口载体，其余具有CRBN E3连接酶配体。第二项专利WO2022178532申请描述了另外100种化合物，其中67种是PROTACs，33种是ATP酶抑制剂。CRBN和VHL E3连接酶结合剂都是一个例子。许多化合物包含一个单酰胺吡啶吡啶核心，与邻近吡啶的接入点（图10）。图10.　Kymera公司的代表性2-酰胺乙酰胺和单酰胺SMARCA2/SMARCA4 ATP酶靶向PROTAC支架（箭头:接入点）。参考：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1080/13543776.2024.2338111 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体

2024-10-19

·精准药物

合成致死靶点SMARCA2: PROTAC蛋白降解剂 (专利综述)

SMARCA2和SMARCA4是SWI/SNF复合物的亚基，该复合物是一种染色质重塑复合物，是促进基因表达的关键表观遗传调控因子。SMARCA4功能突变缺失的肿瘤依赖于SMARCA2进行细胞存活，这种合成致死效应是治疗癌症的潜在治疗策略。这里综述了结合SMARCA2溴结构域的PROTAC分子专利。 1. 背景介绍 SWItch/Sucrose Non-Fermentable(SWI/SNF)染色质重塑复合物是一个多亚基复合物，在基因调控、生物体发育、DNA复制和DNA修复中发挥关键作用。SWI/SNF复合物的失活突变与～20%的人类癌症有关。SMARCA2（BRM）和SMARCA4（BRG1）是复合物中互排斥的ATPase亚基。SMARCA4的突变和缺失存在于多种癌症中。SMARCA4功能缺失导致染色质重塑活性依赖于剩余的SMARCA2活性。为此，选择性地靶向SMARCA2可抑制SMARCA4缺失癌细胞模型的生长。这种合成致死关系表明靶向SMARCA2是一种可行的治疗方法。 SMARCA2和SMARCA4蛋白由一个溴结构域、ATP酶结构域、解旋酶结构域、BRK和QLQ（QX3LX2Q基域）所组成（图1）。溴结构域与组蛋白或其他辅助因子上的乙酰化赖氨酸残基结合，而ATP酶结构域驱动DNA易位和核小体重新定位，从而增加调节蛋白对DNA的访问。解旋酶（解旋酶Sant相关）结构域刺激染色质重构活性和转录因子的招募。其他结构域BRK和QLQ的还功能不为人所知。图1.SMARCA2和SMARCA4的各种目标域。 PFI-3 是一种高度特异性的VIII家族溴结构域结合剂，是一种具有细胞通透性的化学探针。然而，PFI-3 抑制剂细胞内缺乏抗增殖活性。此外，与野生型一样，SMARCA2的溴结构域突变体可以挽救SMARCA2突变体细胞中SMARCA2敲低的生长抑制作用，证实了溴结构域在SMARCA2功能中可有可无的作用。然而，ATP酶活性死亡突变体未能挽救表型，这表明抗增殖表型依赖于对SMARCA2的ATPase酶结构域的抑制。虽然SMARCA2溴结构域抑制缺乏抗增殖作用，但溴结构域结合剂可以转化为双功能降解物PROTAC，以降解SMARCA2蛋白。因此，靶向降解 SMARCA2 蛋白治疗SMARCA4突变的肿瘤是一种可行的策略。 2.专利总览专利申请按申请人的字母顺序列于表1中。表1. 本文相关专利申请摘要 3. SMARCA2 基于溴结构域的PROTAC蛋白降解剂 PROTAC分子由三种不同的成分组成；一种针对目标蛋白（POI）的小分子结合剂、一种E3连接酶结合配体、和连接子。靶向降解SMARCA2，可以使用溴结构域结合剂或ATP酶抑制剂（不在本综述的范围内）来生成PROTACs。迄今为止最常见的E3连接酶是CRBN或VHL。SMARCA2和SMARCA4的溴结构域在乙酰赖氨酸结合位点上几乎相同，对选择性SMARCA2结合剂提出了挑战。所有已知的溴结构域结合剂都以接近相同的亲和力与SMARCA2和SMARCA4结合（图2）。然而，在TPD领域，越来越多的例子显示，使用相关蛋白的非选择性结合剂生成的PROTAC蛋白的选择性降解。在大多数情况下，选择性是通过连接子区域的变化来实现的，这归因于三元配合物的生产形成，三元配合物的稳定性，降解动力学和其他因素，如所考虑的蛋白质的比较周转率。然而，由于三元复合物晶体结构的有限，这种选择性降解剂的设计仍然是经验性的，并且由于对三元复合物所需的结构特征的理解不足而受到阻碍。与SMARCA2溴结构域结合的小分子的现有晶体结构有助于识别溶剂暴露区域，该区域可用于接入连接子（图3，黄色箭头）。图2. 图3. PFI-3与SMARCA2溴结构域（PDB：5DKC）结合的晶体结构。黄色箭头表示了加入连接剂的溶剂暴露区域。 3.1. Amgen Amgen 使用VHL作为E3连接酶结合剂的SMARCA2/4降解剂。在2小时后评估A375黑色素瘤细胞的降解情况。在11个例子中，8个SMARCA2的DC50从22 nM到350 nM，以及不同水平的SMARCA4的2-3倍选择性。所公开的最具选择性的化合物是如图4 (化合物4)。但并没有提供进一步的深入研究降解水平和选择性的SAR。图4.安进SMARCA2 PROTACs的典型例子 3.2. Arvinas/Genentech Arvinas和基因泰克在2019和2021年的专利申请类似的化合物，并利用了已知的氨基吡嗪（aminopyridazine）衍生的溴结构域结合剂和VHL。本文报道了各种溴结构域结合剂/连接子/VHL结合剂的组合，并列举了超过700种 PROTACs。在肿瘤细胞中，几种具有DC50 <2.5 nM和Dmax >75%的有效降解剂。公开了在SMARCA4上的非选择性和选择性降解剂的例子。专利申请中的一个示例（化合物5）在最近的文献[10.1038/s41467-022-34562-5]中被描述为 A947（图5）。本文描述了这种有效且有选择性的SMARCA2 PROTAC的发现。与野生型相比，这种降解活性在SMARCA4突变体模型中更有效。此外，基于全局泛素定位和全细胞蛋白质组分析，A947没有降解额外的脱靶点。图5.Arvinas/基因泰克SMARCA2降解剂最近，Arvinas/基因泰克发布了另一项专利（WO2023097031.），其中157种化合物同样来自氨基吡嗪衍生物。在本专利对更刚性的连接体以及对VHL配体的一些修改。在SW1573细胞中，许多化合物具有个低nM DC50和Dmax >75%；然而，没有提供选择性数据。他们还在一个单独的专利中披露了新型的咪唑嘧啶SMARCA2/4结合剂和其PROTACs。与之前的专利申请一样，化合物在SW1573细胞系中非常有效，但没有显示出选择性数据。 3.3. Aurigene 使用了已知的吡嗪衍生物作为SMARCA2/4结合剂，以及VHL和CRBN E3连接酶结合剂，以及一些具有高度柔性连接剂的类似物，如聚乙烯醚类和刚性连接子。试图用取代基修饰苯酚的pKa。在H929细胞中检测SMARCA2和SMARCA4的降解情况。有几个例子显示，>有90%的SMARCA2降解，同时对SMARCA4的降解较弱（在100nM时抑制率低于30%），表明SMARCA2对SMARCA4有选择性降解，其中一种代表性化合物8，如图6。此外，几种化合物在两种细胞系中均显示半抑制浓度值低于1µM。图6. 使用3-氨基吡嗪骨架的Aurigene选择性降解剂的典型例子。在另一个专利中，Aurigene采用基于吡嗪骨架的PROTACs，然而，3-氨基被去除了。E3连接酶配体仅限于VHL配体。通过Western blot检测，几种化合物（图7）在100 nM下选择性降解SMARCA2。图7. 去氨基哒嗪骨架的蛋白降解剂此外，几个实例（图8；例化合物10-13）显示了苯酚在溴结构域结合配体中的重要性。图8. 苯酚异构体SAR 该专利中的例子还探讨了使用异恶唑作为分子VHL结合区酰胺连接子(图9)，并且对SMARCA2和SMARCA4的降解效率都显著降低。图9. 异恶唑取代。使用不同的SMARCA2/4结合剂的化合物17 (45)和不同的VHL结合配体的化合物18(49)都获得了显著的SMARCA4降解（图10）,但SMARCA2的降解效率被保留。图10. 具有修饰的溴结构域或VHL配体的化合物。 3.4. Boehringer Ingelheim 勃林格殷格翰（BI）报道了使用氨基吡嗪作为SMARCA2/4结合配体的PROTACs，VHL配体通过乙醚连接子连接。评价了A549细胞中的降解能力，这些例子缺乏选择性（图11）。图11. Boehringer Ingelheim 的SMARCA2/4 蛋白降解剂实例在最近发表的另一项专利中，勃林格殷格翰报道了新型四环化合物benzo[4,5]imidazo[1,2-a]quinazolin-5(7H)-one 作为SMARCA2/4结合剂及其相应的PROTACs。PROTACs都由VHL E3连接酶配体组成，并探索了连接子的长度和VHL配体取代基的SAR分析。虽然没有提供Dmax数据，但DC50值表明，该系统可以实现选择性。具有代表性的化合物21（42a）是SMARCA2的有效降解剂（DC50 = 0.9 nM，SMARCA4 DC50 = 25 nM）（图12）。对化合物 22（42b）的SMARCA2/4配体和化合物23（42）中的连接子的修饰导致了更有选择性的SMARCA2降解物。这种新型骨架的细节，以及晶体学，体外和体内研究参见文献[ 10.1038/s41467-022-33430-6]。化合物 21（42a，即ACBI2），其口服生物利用度的22%（小鼠30mg/kg）。在80 mg/kg 每天共21天产生肿瘤生长抑制（TGI）47%。值得注意的是，这是VHL PROTACs显示口服生物利用度的罕见例子之一，尽管在仅限于高剂量和小鼠中，并没有披露大鼠或更高等物种中的生物利用度信息。图12. Boehringer Ingelheim 新型四环配体PROTAC实例 3.5. C4 Therapeutics/Hoffmann-La Roche C4公司和罗氏公司发布了两个涉及CRBN和VHL E3连接酶的专利。其中一个专利描述了使用氨基吡嗪的PROTACs作为SMARCA2/4结合剂和CRBN E3连接酶结合剂。SMARCA2和SMARCA4 HiBiT降解分析被用于分析这些PROTACs。虽然提供了SMARCA4突变细胞系A549中SMARCA2降解的DC50，但没有提供野生型细胞系SMARCA4的降解数据。虽然大多数示例都在6小时时使用中等Dmax，但少量有实例提供了SMARCA2几乎完全降解，包括化合物24（158）（图13）。柔性和刚性连接剂都举例使用波马利度胺，来那度胺和环尿素附着戊二酰亚胺。图13. C4 的SMARCA2降解剂实例另一个专利描述了使用VHL作为E3连接酶结合剂的PROTACs和氨基吡嗪类作为作为SMARCA2/4配体。在SMARCA2 HiBiT检测中，大多数PROTACs表现出中度降解，但同样缺乏对SMARCA4的降解数据，因此无法评估选择性。 3.6. Foghorn Therapeutics Foghorn 公司是研究 SMARCA2/4 ATP酶抑制剂最领先的公司，目前有两款靶向的ATP酶抑制剂已进入临床I期（FHD-286,非选择性ATP酶抑制剂、和FHD-909，选择性SMARCA2的ATP酶抑制剂,礼来合作）。但Foghorn 也申请了多项蛋白降解剂的专利，包括基于ATP酶抑制剂配体的PROTAC（这里未进行讨论）。Foghorn 的第一个使用溴结构域结合剂的PROTAC专利申请披露了267种化合物，使用CRBN，DCAF15，和VHL E3连接酶配体。连接子包含所有的碳链、聚乙二醇（PEG）和其他的刚性组合。以HiBiT SMARCA2/4形式的降解数据。267个化合物中有17个具有选择性，使用SMARCA2 DC50=10-100nM，Dmax>为75%，SMARCA4 DC50>1000nM，Dmax<为50%。化合物25（示例253）认为是一种有效的选择性PROTAC(SMARCA2 DC50 <10 nM，Dmax >75%；SMARCA4 DC50>1000nM，Dmax<50%)（图14）。17种选择性化合物中的大多数是VHL PROTACs。图14.Foghorn 的 SMARCA2 选择性蛋白降解剂实例 Foghorn 另外两项专利，其中一个由105个化合物组成，SMARCA2/4结合剂类似于他们的第一个专利（图14），其中连接剂中的苯基环被一个bicyclo[1.1.1]pentane 取代。同时使用 CRBN和VHL的配体构建PROTACs。化合物在HeLa HiBiT试验中进行了检测，其中大多数化合物均无活性。化合物26-29 (实例40、50、94和101）具有中等效力和选择性（图15)。图15.Foghorn 的 SMARCA2 选择性蛋白降解剂实例另一个专利含有310个化合物，包括包含氨基吡嗪骨架的融合双环或三环SMARCA2/4 结合剂，具有代表性的化合物:化合物30（14 ，图16）。在某些情况下，有一个环吡咯吡啶或另一个与吡咯吡啶融合的环。CRBN和VHL都在本专利申请中为例。所有的例子都提供了以HeLa HiBiT形式存在的SMARCA2和SMARCA4的降解数据。310个化合物中的41个具有相当的有效性和选择性。图16. Foghorn 的氨基吡嗪骨架的 SMARCA2 选择性蛋白降解剂实例 Foghorn的溴结构域PROTAC专利申请包括115个基于VHL 的PROTACs。大多数化合物都有一个噻吩吡啶SMARCA2/4 结合剂，也有一些化合物有附着在噻吩上。大多数连接子都是C-连接的。链接子通常是非常短和刚性的。大多数的VHL连接是通过一个异恶唑和一些酰胺在一个相似的位置。有所有化合物的SMARCA2和SMARCA4 HeLa HiBiT数据，其中9个化合物显示出最高的效价和选择性（图17），化合物31-32（示例87 和113）。图17. Foghorn 的thienopyridazine骨架的 SMARCA2 选择性蛋白降解剂实例 3.7. 江苏先声江苏先声制药于2023年6月发布了第一个专利，有超过500种化合物，都是基于VHL，与一种新型的aminopyrazolopyridazine骨架 SMARCA2/4结合剂。化合物33（示例004）作为具有有效和选择性的代表性PROTAC（图18）。图18. 江苏先声eSMARCA2选择性降解剂的实例在体内的TGI数据提供了三个例子，化合物34-36（实例27 、47和304 ，图19）。由于在体内的例子有限，很难理解它们在体外与体内的相关性。图19. 江苏先声进入体内研究的PROTACs的实例 3.8. Kymera Therapeutics Kymera 多项有关SMARCA2/4蛋白降解剂的专利申请，包括新型/已知的SMARCA2/4结合剂和新型/已知的E3连接酶结合剂，以生成双功能PROTAC化合物作为SMARCA2蛋白降解物。 Kymera利用这种新型的E3连接酶结合剂和苯酚取代的氨基吡嗪SMARCA2/4结合剂生成PROTACs。研究人员探索了各种连接子，包括灵活的脂肪链和受约束的连接子。在这个早期的专利中，检测数据仅限于在H1299细胞系中对SMARCA2的降解。图20 公开了DC50 <100 nM和Dmax >90%的高效降解剂，化合物38-39（例85和144）。与线性烷基或烷氧基链相比，使用杂环或烯环化合物引入刚性连接子似乎可以增强SMARCA2的降解。然而，在没有SMARCA4降解数据。图20. Kymera 公司的高效的SMARCA2降解剂实例来自Kymera的另一个专利显示了55个实例，它们使用了已知的氨基吡嗪及其环化类型的吡嗪作为SMARCA2/4溴结构域结合剂。VHL和CRBN结合剂均被作为为E3连接酶结合剂，以及具有柔性和刚性连接子。在两种不同的肺癌细胞系中进行了SMARCA2降解情况的评估，并采用Western blot检测SMARCA2和SMARCA4的降解选择性。化合物46（例46，VHL）以对SMARCA2比SMARCA4更有选择性（图21）。图 21. Kymera 公司的高效的SMARCA2降解剂实例 Kymera在随后专利中用展示了41个 VHL PROTACs。一些新型三环类似物被用作SMARCA2/4溴结构域结合剂。利用了各种小环的刚性连接子，如环丁基和螺旋环化分子。虽然没有提供所有典型化合物的降解或选择性数据，但在MV411细胞系中，SMARCA2对SMARCA4降解的降解选择性非常好（图22）。使用这些三环类似物作为SMARCA2/4粘合剂，他们后续专利展示了另外416个实例。在VHL 结合剂中引入炔烃和脲将VHL 结合剂附加到连接子上是值得一提的，部分实例显示了>100倍选择性（图23）. 图22. Kymera公司的SMARCA2 高效的选择性的蛋白降解剂实例图23. Kymera公司的SMARCA2 高效的选择性的蛋白降解剂实例另一个专利也例证了基于VHL的氨基吡啶嗪作为SMARCA2/4结合剂与各种刚性连接剂。类似的PROTACs在MV411细胞中对SMARCA2的降解比SMARCA4表现出不同程度的选择性。目前来说，根据Kymera公司的管线和专利情况，推测其主要焦点现已并非集中于SMARCA2/4了。 3.9. Prelude Therapeutics Prelude 是目前SMARCA2蛋白降解剂推进最为迅速的研发企业。来自Prelude公司的第一个专利包括102个基于VHL配体的化合物。SMARCA2/4 结合剂是一种苯酚取代的三环aminopyridazine。连接物的长度和组成不同，通过异恶唑与VHL相连。在NCI-H1693和NCI-H520肺癌细胞中，SMARCA2和SMARCA4的降解数据被报道。选择性最具选择性的PROTACs是化合物46-47（例子34 和92），活性为：SMARCA2 DC50 <100 nM，Dmax >75%和SMARCA4 DC50 >10µM，Dmax=50-75%（图24）。图24. Prelude公司基于使用三环骨架与VHL的SMARCA2选择性降解剂实例随后来自Prelude公司的专利申请包含282种化合物，所有这些化合物与之前的申请使用相同的SMARCA2/ 4 降解剂，但在本专利中针对的是CRBN配体。连接子的长度和组成都有所不同。CRBN配体由来那度胺、波马利度胺、苯基（铟）戊二酰亚胺和酰胺戊二酰亚胺组成。该专利还包括针对戊二酰亚胺的磷酸盐和酯前药。大约10%的化合物在H520 肺癌细胞检测中检测了SMARCA2和SMARCA4降解，其余的则在HeLa-HiBiT系统中进行评估。一些PROTACs 分子，化合物48-52 [实例86、91、176、182、206] 具有SMARCA2 DC50 <10 nM，Dmax >85%，SMARCA4 DC50=10-100nM，Dmax=50-75%（图25）。图25. Prelude公司基于使用三环骨架与CRBN的SMARCA2选择性降解剂实例在Prelude的第三项专利中，它们不是过去两次申请的三环SMARCA2/4 结合剂，而是与吡嗪融合的螺旋环SMARCA2/4 结合剂。该申请仅包含8个示例，它们都是基于VHL的PROTACs。8个例子中的2个显示出选择性，化合物53 （例1）对SMARCA2最有效和选择性（DC50 <100 nM；Dmax >75%；SMARCA4 DC50 >10000 nM；Dmax<50%）（图26）。图26. Prelude公司基于使用螺旋环骨架与VHL的SMARCA2选择性降解剂实例图26. Prelude公司 PRT7732分子复合物晶体结构（AACR2024）根据clinicaltrials.gov网站，Prelude有2个化合物，PRT3789与PRT7732（WO2024059806A1），正在进入I期临床试验。其中，PRT3789是一种通过静脉输注的SMARCA2降解剂， PRT7732 则是基于CREB配体的可口服的蛋白降解剂。AACR 报告显示，PRT3789 在HeLa HiBiT系统中，SMARCA2的降解能力为0.73nM，SMARCA4的降解能力为26 nM。而 PRT7732 在HiBit 中的DC50显示为0.98nM，且对 SAMRCA4 蛋白降解DC50>3000 nM，选择性大于3000倍，细胞增殖的选择性>1000倍，于2024年8月进入临床（NCT06560645，针对SMARCA4 突变的晚期、复发、和转移的恶性实体瘤）。 4. 小结自2019年以来，已有多家机构发布了大量关于SMARCA2溴结构域PROTACs的专利申请。此外除了 PRT7732 分子专利之外，文章未纳入2023年七月后的分子，但该靶点这两年确实发展非常迅速，是合成致死领域比较热门的靶点，后期可能会分享另一篇关于SMARCA2的ATP酶抑制剂的进展。参考： 1.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1080/13543776.2024.2355258 2.https://investors.preludetx.com/static-files/98d7ba33-ac65-48dc-a50e-a087a0e1ff03 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体

2024-09-24

·PRNewswire

Optimism Grows in the Fight Against Cancer as Breakthroughs and Funding Increase

USA News Group Commentary Issued on behalf of Oncolytics Biotech Inc. VANCOUVER, BC, Sept. 24, 2024 /PRNewswire/ -- USA News Group – Optimism is on the rise in fight against cancer, as researchers are making progress across the field of oncology. Helping to spur on the momentum, philanthropists recently gave a historic $150 million for pancreatic cancer research to City of Hope, while Stanford experts are calling for more massive federal funding increases to cancer research. According to the latest Cancer Progress Report from the American Association for Cancer Research, the USA has seen a 33% reduction in the overall cancer death rate from 1991 to 2021. Working behind the scenes are several biotech and biopharma companies who've recently made significant developments in the field of oncology, including O ncolytics Biotech Inc. (NASDAQ: ONCY) (TSX: ONC), Nurix Therapeutics, Inc. (NASDAQ: NRIX), Incyte Corporation (NASDAQ: INCY), Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: REGN), and Foghorn Therapeutics Inc. (NASDAQ: FHTX). Building on the impressive momentum from its BRACELET-1 breast cancer study, O ncolytics Biotech Inc. (NASDAQ: ONCY) (TSX: ONC) continues to advance its flagship therapy, pelareorep, toward a pivotal, registration-enabling study. The recent BRACELET-1 Phase 2 trial results have generated a surge of optimism, with over half of the patients in the pelareorep arm still alive at the study's end—a remarkable achievement that underscores the potential of this innovative cancer therapy. The median overall survival (OS) for patients treated with pelareorep combined with paclitaxel has not yet been reached, with estimates suggesting a 32-month survival benefit compared to just 18 months for the control arm. This outcome, along with a 64% two-year survival rate for the pelareorep group, highlights the therapy's potential to significantly improve patient outcomes in HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer. "The fact that the median overall survival was not reached because more than half the patients were still alive at the end of the study is a remarkable achievement for us," said Wayne Pisano, Interim CEO and Chair of Oncolytics' Board of Directors. "It shows just how promising pelareorep treatment can be for extending the lives of breast cancer patients. This is further exemplified by the near doubling of the 2-year survival rate for patients who received pelareorep combination therapy." These promising results mirror the earlier success of the IND-213 study, which secured FDA Fast Track Designation for pelareorep in 2017. Combined, these two trials reinforce the growing belief in pelareorep's ability to make a substantial impact in oncology. Within the latest update on pelareorep's latest breast cancer study were plenty of reasons to build optimism, corroborating results of its previous randomized IND-213 breast cancer study that led to an FDA Fast Track Designation in 2017. "Taken together, the BRACELET-1 results provide compelling support for the potential of pelareorep-based combination therapy to benefit patients with advanced or metastatic HR+/HER2- breast cancer," said Thomas Heineman, M.D., Ph.D., Chief Medical Officer at Oncolytics. "Having recently discussed with the FDA key design elements for our next breast cancer study, in combination with the strong survival data from the BRACELET-1 and IND-213 studies, we are confident in our plan to conduct a registration-enabling study to assess pelareorep-based combination therapy in patients with advanced HR+/HER2- breast cancer." As Oncolytics pushes forward, the stage is now set for the next chapter in pelareorep's journey—a registration-enabling study that could bring this promising therapy closer to becoming a vital tool in the fight against breast cancer. Clinical stage biopharma company Nurix Therapeutics, Inc. (NASDAQ: NRIX) is developing targeted protein modulation drugs designed to treat patients with cancer and inflammatory diseases. Recently, Nurix presented at the ADC & Radiopharmaceuticals Pharma & Biotech Partnering Summit in Boston, with a presentation titled Targeted Protein Degraders as Next Generation Antibody Payloads. Back in Q2 2024, Nurix also presented positive clinical data at the European Hematology Association Congress (EHA2024) supporting a potential best-in-class profile for NX-5948, its orally bioavailable degrader of Bruton's tyrosine kinase (BTK), for the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). NX-5948 demonstrated an objective response rate (ORR) of 69.2% in heavily pretreated chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients, including in patients with Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor resistance mutations and patients with central nervous system (CNS) i "The data presented at EHA2024, reaffirm the best-in-class potential of our protein degradation platform to address the limitations of current inhibitors against challenging targets such as Bruton's tyrosine kinase," said Arthur T. Sands, M.D., Ph.D., President and CEO of Nurix. "We enter the second half of 2024 well positioned to develop our lead clinical program, NX-5948, into pivotal clinical trials in CLL in 2025 and to continue to advance our wholly owned pipeline of clinical assets, preclinical programs and strategic collaboration programs with Gilead, Sanofi and Pfizer." Recently at the ESMO 2024 Congress, Incyte Corporation (NASDAQ: INCY) gave a mini-oral presentation sharing promising results for its CDK2 inhibitor INCB123667 showing promising evidence of clinical activity in patients with advanced solid tumors, notably ovarian cancer. Of the 37 evaluable participants with platinum-resistant ovarian cancer, nine participants (24.3%) experienced an overall response (OR; 2 complete responses [CR] and 7 partial responses [PRs]). The highest OR rate of 31.3% (5 responders, including 2 CRs) was found in the 50mg BID cohort (16 evaluable participants). Additionally, a disease control rate (DCR) of 75.7% (28/37) was achieved in patients with ovarian cancer. "The early-stage clinical activity of INCB123667 represents an exciting and promising breakthrough for patients with ovarian cancer," said Pablo Cagnoni M.D., President, Head of Research and Development, Incyte. "We believe this novel CDK2 inhibitor has the potential to be a foundational treatment for platinum-resistant ovarian cancer, offering a new and differentiated treatment for patients who currently have limited treatment options. We look forward to advancing the development of INCB123667 for the treatment of patients with ovarian cancer both as a single agent and in combination." At both the ESMO 2024 Congress and IASLC 2024 World Conference on Lung Cancer (WCLC), Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: REGN) presented progress across its differentiated oncology portfolio and pipeline. Regeneron first shared five-year survival data on Libtayo (PD-1 inhibitor) first-line monotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) at IASLC 2024, then shared longer-term results with investigational fianlimab (LAG-3 inhibitor) plus Libtayo from initial trial in advanced melanoma showing high clinical activity, including deepening responses, per a blinded independent central review. "The breadth of our presentations at ESMO and WCLC underscore our progress in advancing treatment approaches for cancer that have the potential to be among the best in their class," said Israel Lowy, MD, PhD, Clinical Development Unit Head, Oncology, at Regeneron. "At WCLC, five-year outcomes for Libtayo monotherapy in advanced NSCLC reinforce its position as the anti-PD-1 backbone of our oncology portfolio. At ESMO, the latest two-year data for our LAG-3 inhibitor fianlimab combined with Libtayo show persistent and high clinical activity in advanced melanoma patients. As our portfolio and pipeline mature, the insights from these data are helping us advance our differentiated and novel combination approaches – all with the goal of transforming care for those living with cancer." Within its Q2 2024 financial and corporate update, Foghorn Therapeutics Inc. (NASDAQ: FHTX) stated it expects topline Phase 1 dose escalation data for its FHD-286 in combination with decitabine in relapsed and/or refractory AML patients to come in Q4 2024, and dosing of its first patient in a Phase 1 trial for FHD-909, a potential first-in-class SMARCA2 selective inhibitor for a primary target population in SMARCA4 mutated NSCLC to come in H2 2024. "We anticipate topline data from our Phase 1 combination trial with FHD-286 in patients with relapsed and/or refractory AML in the fourth quarter of 2024," said Adrian Gottschalk, President and CEO of Foghorn. "We believe FHD-286 has the potential to be a first-in-class, mutation-agnostic differentiation therapeutic. Additionally, the IND for FHD-909 cleared in May and we anticipate FHD-909 to be the first SMARCA2 selective inhibitor to enter the clinic. Dosing of the first patient in our Phase 1 trial, with primary target population in SMARCA4 mutated NSCLC, is planned for the second half of the year. We are also on track to initiate IND-enabling studies in the fourth quarter of 2024 for our Selective CBP degrader program targeting tumors harboring EP300 mutations including bladder, gastric and endometrial cancers." Article Source: USA NEWS GROUP [email protected] (604) 265-2873 DISCLAIMER: Nothing in this publication should be considered as personalized financial advice. We are not licensed under securities laws to address your particular financial situation. No communication by our employees to you should be deemed as personalized financial advice. Please consult a licensed financial advisor before making any investment decision. This is a paid advertisement and is neither an offer nor recommendation to buy or sell any security. We hold no investment licenses and are thus neither licensed nor qualified to provide investment advice. The content in this report or email is not provided to any individual with a view toward their individual circumstances. USA News Group is a wholly-owned subsidiary of Market IQ Media Group, Inc. ("MIQ"). MIQ has been paid a fee for Oncolytics Biotech Inc. advertising and digital media from the company directly. There may be 3rd parties who may have shares of Oncolytics Biotech Inc., and may liquidate their shares which could have a negative effect on the price of the stock. This compensation constitutes a conflict of interest as to our ability to remain objective in our communication regarding the profiled company. Because of this conflict, individuals are strongly encouraged to not use this publication as the basis for any investment decision. The owner/operator of MIQ own shares of Oncolytics Biotech Inc. which were purchased in the open market, and reserve the right to buy and sell, and will buy and sell shares of Oncolytics Biotech Inc. at any time without any further notice commencing immediately and ongoing. 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临床结果临床1期快速通道临床2期

100 项与 Camibirstat 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
难治性急性髓细胞白血病	临床1期	美国	Foghorn Therapeutics, Inc.	2021-06-14
难治性慢性粒细胞白血病	临床1期	美国	Foghorn Therapeutics, Inc.	2021-06-14
难治性骨髓增生异常综合征	临床1期	美国	Foghorn Therapeutics, Inc.	2021-06-14
复发性急性髓细胞白血病	临床1期	美国	Foghorn Therapeutics, Inc.	2021-06-14
葡萄膜黑色素瘤	临床1期	美国	Foghorn Therapeutics, Inc.	2021-05-11
葡萄膜黑色素瘤	临床1期	法国	Foghorn Therapeutics, Inc.	2021-05-11
葡萄膜黑色素瘤	临床1期	荷兰	Foghorn Therapeutics, Inc.	2021-05-11
非小细胞肺癌	临床前	美国	Foghorn Therapeutics, Inc.	2024-01-08
前列腺癌	临床前	美国	Foghorn Therapeutics, Inc.	2024-01-08