DYP-688

“You got a fast carI want a ticket to anywhereMaybe we can make a dealMaybe together we can get somewhereAny place is better”ADC通常需要抗体将毒素运到目标肿瘤或其它疾病组织，但有时候药物与抗体偶联只需要脱离代谢活动比较猖狂的血液系统就可以提高成药性。一个成功的例子是GLP-1受体激动剂，这类荷尔蒙的血液半衰期很短、但与抗体Fc或脂肪酸偶联后半衰期显著延长。这些貌不惊人的改进不仅减少了给药频率，而且令高剂量给药成为可能，把GLP1激动剂从一个半鸡肋降糖药升级为减肥神药。今年的ASCO诺华公布了一个新型ADC药物DYP688在葡萄膜黑色素瘤的一期临床数据，8毫克/公斤Q2W组产生22%应答率、16毫克/公斤Q2W组产生62.5%应答率（但16毫克/公斤QW组应答率只有17%）。这个数据对于一般ADC来说不算惊艳，但DYP688不是一般ADC。其毒素部分不是高杀伤力的细胞毒，而是变异G蛋白亚单元Gαq/11的别构抑制剂FR900359、一个靶向药物。因此这个ADC没有一般ADC常见的血液毒性，而是高血钙之类的毒副反应。G蛋白与Kras类似是个GTPase，Gαq/11变异把蛋白锁在打开状态而持续激活下游通路。葡萄膜黑色素瘤经常有这个激活变异，而FR900359可以把这个蛋白锁在关闭状态。DYP688抗体部分靶向gp100， 这是葡萄膜黑色素瘤另外一个异常表达靶点、也可以算作一个确证靶点。2022年Immunocore的gp100双抗疗法Tebentafusp-tebn（商品名Kimmtrak）获得FDA批准用于治疗HLA-A*02:01阳性晚期葡萄膜黑色素瘤。因为DYP688同时靶向葡萄膜黑色素瘤的两个特异靶点，所以也号称是靶向-靶向药物（targeted-targeted approach）。一般靶向肿瘤变异基因的所谓精准药物因为本身已经具有特异性所以可以作为小分子抗癌药开发，但FR900359（也称UBO-QIC）比较特殊。这个化合物最早由日本科学家在上世纪从朱砂根的一个共生菌中分离得到，属于环状酯肽类天然产物。它不仅有多肽特征，而且含有多个酯键，所以代谢非常不稳定，估计连细菌也无法容忍这个东西长期在体内存在。FR900359在人肝微粒体中半衰期只有不到10分钟，所以单独使用估计需要静脉滴注。以前我们讲到过因为ADC疗效主要来自在肿瘤组织释放的毒素，所以系统清除率高反而是个优势。因为这可以保持一个肿瘤与系统药物暴露的梯度差，提高安全窗口。人体很多荷尔蒙清除率很高，但通过与转运蛋白结合可以避免在运输中变质、到了目标组织才会卸载活性荷尔蒙，这和ADC的递送有异曲同工之妙。DYP688并非第一个含有酯键的ADC毒素，喜树碱类拓扑异构酶抑制剂也含有一个内酯。小分子喜树碱内酯在pH7.4的血液中开环速度很快（十几分钟），但如果喜树碱连在抗体上则基本稳定[1]。FR900359含有多个非内酯直链酯键、所以更加不稳定，即使以ADC形式存在也会被缓慢水解，但on-ADC水解只在血液中发生、在肿瘤组织中基本停止。这个性质与小分子喜树碱内酯水解类似、也令人重新思考ADC的前药本质，如果毒素连在抗体上可以被酯酶水解、为什么不能在链接子断裂前与靶点作用（尤其是核外靶点）？幸好on-ADC水解比小分子水解慢很多（几天半衰期），而且与抗体代谢半衰期基本同步，所以不怎么影响疗效[2]。抗体偶联药物不一定非要把药物送到某个特定组织，对于有些治疗窗口足够但半衰期太短的药物只要把他们带离血液或肝肾等代谢器官就可以显著提高成药性。过去新药研发遇到很多活性很好但药代性质优化十分困难的例子（如人体荷尔蒙和天然产物），事实上上个世纪新药临床失败的一个主要因素是药代性质太差、很多me-better药物也只是延长了半衰期。在ADC时代这些传统难成药物质不仅有了一个逃避路径，而且可能反客为主、变劣势为优势。TNF抗体与甾体激素GRM组成的所谓免疫ADC可能是这个方向最活跃的领域。这类药物与抗体偶联后可以只在疾病组织中有活性，抗体甚至不需要靶向疾病组织、仅仅避免毒素流落到系统中被清除就有一定治疗价值，如Fast Car歌中所唱"Any place is better"。[1] Goldenberg, David M., and Robert M. Sharkey. "Antibody-drug conjugates targeting TROP-2 and incorporating SN-38: A case study of anti-TROP-2 sacituzumab govitecan." MAbs. Vol. 11. No. 6. Taylor & Francis, 2019.[2] Khera, Eshita, et al. "QSP modeling of a transiently inactivating antibody-drug conjugate highlights benefit of short antibody half life." Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics 52.1 (2025): 7.