Exon 45

2023年1月9日， Entrada Therapeutics（NASDAQ:TRDA)公布ENTR-601-45的积极临床前结果，ENTR-601-45是一种专有的内体逃逸载体（EEV™）偶联磷酸二胺酸吗啉寡聚物（PMO），用于潜在治疗外显子45跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD）。公司计划在2024年下半年提交IND申请。关于ENTR-601-45   ENTR-601-45旨在解决由于DMD基因中外显子突变或缺失而导致的杜氏肌营养不良。ENTR-601-45有可能恢复mRNA阅读框架，并翻译dystrophin蛋白。DMD发病率1：3500-5000，80%是由于外显子跳跃引起，Entrada Therapeutics没有选择占比最大的Exon51，而是选择了Exon45（8%）和Exon44（6%）入手。美国发病人数大于12000-15000人，欧洲约25000 人。由于基因突变缺陷导致肌肉细胞不能正常产生一种Dystrophin蛋白，会使钙离子渗入细胞，引发瀑布反应，导致患者全身肌肉无力，又因肌肉细胞内缺少Dystrophin，导致细胞组织肌肉纤维变得无力且脆弱，经长期的伸展后该缺失肌肉细胞组织将产生机械性伤害。临床前结果骨骼和心肌细胞中显示出强大的体外显子跳跃和Dystrophin产生单次静脉注射剂量的 ENTR-601-45 一周后在 hDMD 小鼠骨骼和心肌中显示出高水平的外显子跳跃Entrada TherapeuticsEntrada Therapeutics（NASDAQ:TRDA) 成立于2016年，总部位于美国马萨诸塞州，是一家致力于利用细胞内生物制剂治疗难治性疾病的生物技术公司。Entrada Therapeutics利用其专有的内体逃逸载体平台EEV，创建并不断扩展寡核苷酸、抗体、酶、蛋白质、肽产品管线，并将治疗范围扩展到神经肌肉疾病以外的其他领域。Entrada Therapeutics创立之初的开发重点是利用多肽将酶递送到胞内的酶替代疗法。后来转向到cyclopeptide-ASO，其技术来源于华人科学家裴德华教授。胞内递送最大的难点就是内体逃逸的问题，递送的药物最大的挑战是在内吞后实现内体逃逸，否则进入溶酶体后ASO会发生降解。Entrada Therapeutics最大的亮点是内体逃逸率达到了50%左右。即使药物成功穿透细胞，也只有不到 2% 的药物会逃离早期内体到达其预期的细胞内靶点。因此，通常需要高剂量的药物产品才能产生治疗效果，这可能会导致全身性剂量相关毒性。鉴于极高的内体逃逸率，Cyclopeptide作为递送平台应用非常广泛，包括将抗体、酶、寡核苷酸递送到细胞内。CPP1,CPP9,CPP12 胞浆递送效率分别为20%，62%，120%，而TAT仅为2%。环化、精氨酸、奈基丙氨酸、其它疏水氨基酸是高效进入细胞的特征根据其专利，基本都是环肽（单环、双环都有）+奈基丙氨酸+精氨酸的组合，高渗透性。总结细胞渗透肽作为寡核苷酸的递药载体，具有以下优点：1：相对抗体递送，分子量小用药剂量小2：具有很高的内体逃逸率，大大提高药效降低剂量但高精氨酸细胞渗透肽作为递送系统缺点也显而易见，可能存在极大的溶血毒性！识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。