XS-001 (Xellsmart)

点击图片了解DJSeedin议程撰文| 殷丹妮资本推动诱导多功能干细胞（iPSC）领域迎来融资热潮。2021年来共有16家iPSC开发公司宣布完成25起投融资交易，融资总额约5亿美元，其中艾凯生物成立仅一年即完成3轮融资，星奕昂生物在天使轮和A-1轮两起融资中共获得9千万美元。iPSC属于相对新兴和年轻的领域，其临床应用尚在早期阶段。国内大部分公司还处于平台搭建和产品构建期，仅有4家公司的产品获批临床，分别是呈诺医学的ALF201、睿健医药的NN001、艾尔普再生医学的HiCM-188以及中盛溯源的NCR100。iPSC-NK细胞为主要切入点iPSC来源NK细胞成为很多国内iPSC初创公司的首个切入管线。据统计，国内宣布开发iPSC-NK细胞产品的公司有赛元生物、艾凯生物、昕传生物、再凌生物、济因生物和星奕昂生物。星奕昂生物由推动国内首款CAR-T奕凯达上市的王立群博士创立，聚焦在iPSC-CAR-NK赛道。济因生物的管线中有治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的CD19靶向CAR-NK疗法，以及针对实体瘤的CAR-NK产品。再凌生物是Cytovia Therapeutics与泰福资本在中国投资成立的合资公司，正在与Cellectis公司合作开发TALEN®基因编辑的iPSC-NK和CAR-NK细胞疗法。昕传生物管线中有多款iPSC-CAR-NK产品布局。血液肿瘤方面，已在动物实验中验证了CAR-NK疗法对B细胞淋巴瘤的可行性，另外还在开发靶向肺癌、肠癌和肝癌等实体瘤的CAR-NK药物。艾凯生物同样重点布局肿瘤免疫治疗方向，首选的适应症是血液肿瘤。另外，艾凯生物还与普米斯生物达成合作，共同开发两款针对实体瘤的iPSC-CAB-NK细胞治疗产品。拓展阅读艾凯生物：三大平台提高IPSC分化效率艾凯生物的贺智勇博士在接受研发客采访时表示，公司的第一个管线选择NK细胞疗法，首先是考虑肿瘤治疗产品的临床需求，也考虑到NK细胞低免疫原性的特点，同时也关注NK细胞在肿瘤杀伤和安全性方面的优势，可以开发成通用型细胞疗法。iPSC的首次诞生是在2006年，日本科学家山中伸弥发现iPSC并在隔年制备出人源iPSC，相关研究在2012年获得诺贝尔奖。与人体外周血（PBMC）、脐带血（UCB）、NK-92细胞系等来源相比，iPSC来源的NK细胞有无限增殖和定向分化的优势，同时可以保证工艺稳定、质量参数一致，从而实现大规模的生产。全球范围内，已有公司在iPSC-NK细胞治疗产品中获得初步可行性结果。Fate Therapeutics在2021 ASH年会中公布了FT516和FT596治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的I期临床数据。两款药物在超过6个月的临床试验随访结果中安全性良好，未出现剂量限制性毒性、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、移植物抗宿主病（GVHD）等不良反应。疗效方面也展现了积极信号，客观缓解率（ORR）高且与既往结果相似。Fate正在开发iPSC来源的NK、CAR-NK细胞疗法，管线中有6个产品进展至I期临床，针对血液肿瘤和实体瘤开发。国内方面目前有赛元生物在开展CAR-NK的IIT研究，尚未有公司针对iPSC来源NK疗法申报临床。在肿瘤免疫治疗领域，赛元生物还布局了iPSC衍生的巨噬细胞（MAC）管线，与齐鲁药业达成全球战略合作协议，共同开发iPSC-CAR-iMac通用型细胞治疗产品。适应症多元化除了分化为免疫细胞用于肿瘤免疫治疗外，iPSC在多个再生医学方向也展现出治疗潜力，被分化成不同的衍生细胞，以解决特定适应症的临床未满足需求。据统计，国内iPSC公司主要布局在帕金森、脑卒中、眼科疾病、心力衰竭、骨关节炎等适应症领域。睿健医药选择帕金森病作为第一个管线切入点。2022年4月，公司提交了首个产品NN001治疗帕金森病的IND申请。跃赛生物的首条管线产品UniXell DA001已经在帕金森病动物模型中取得了初步治疗效果。士泽生物的官网显示，其首个开发产品XS-001是用于治疗帕金森病的人多能干细胞来源多巴胺能神经前体细胞。呈诺医学的ALF201是一款iPSC定向诱导分化的异体内皮祖细胞（EPCs），治疗急性缺血性脑卒中。公司在2022年4月获得产品的IND许可，是国内首个获得临床批准的iPSC来源细胞药物。霍德生物的第一款产品hNPC01是前脑神经前体细胞，即将进行中美IND双报，用于缺血性脑卒中的偏瘫稳定期治疗。霍德生物还布局了眼科领域。2021年6月，该公司与眼科公司纽福斯生物合作开发iPSC衍生的细胞产品，用于治疗视网膜退行性疾病。拓展阅读纽福斯：眼科基因治疗新势力 | 江湖在心血管疾病领域，艾尔普再生医学申报了自主研发产品HiCM-188的临床申请并获得批准，治疗心力衰竭。2020年5月，《自然》杂志报道了由艾尔普开发的iPSC来源心肌细胞的首次人体临床试验结果：两位终末期心衰患者在接受iPSC分化得到的心肌细胞治疗一年后康复出院。刚完成数亿元A轮融资的中盛溯源于近期宣布，其开发的iPSC来源间充质样细胞（iMSC）制剂NCR100获批临床，治疗膝骨关节炎。全球范围内，骨关节炎（OA）是iPSC领域中首个推进至III期临床的适应症，产品是Cynata Therapeutics的CYP-004。这家公司还有一款产品CYP-001正在开展治疗移植物抗宿主病（GvHD）的II期临床。自建核心技术平台据研发客观察，这些iPSC初创公司多以自主研发为主，建立iPSC核心细胞治疗平台。某产业界人士曾向研发客表示，投资iPSC-NK领域会着重关注企业的核心技术。中盛溯源开发了iMSC、iNK以及imDAP三种功能细胞平台。艾凯生物搭建了iCam-iPSC平台、基因编辑平台和计算机算法平台，以及临床级细胞库。赛元生物自主创新开发的iPSC髓系定向分化方法，分别获得中国和澳洲发明专利授权，在iPSC衍生的CAR-Macrophage专有技术中也取得了初步进展。在自主创新的基础上，部分企业通过引进先进技术加强自身平台建设。睿健医药创新性利用AI助力iPSC产业的开发，与丹纳赫开展合作，凭借AI技术大量测序优势，精准分析iPSC与转化目标细胞间的差异性，实现iPSC高效安全转化。星奕昂生物与博雅辑因达成合作协议，利用对方的高通量基因组编辑筛选技术合作开发新一代免疫细胞疗法。该公司还从百奥赛图引进RenMab平台开发的针对特定靶点的抗体序列，构建iPSC-CAR-NK细胞免疫治疗产品。除了自建技术平台，国内也有部分企业通过投资加入iPSC竞争赛道。2021年6月，百济神州以4500万美元投资Shoreline公司，牵头iPSC-NK细胞疗法的全球临床开发。2021年9月，加科思领投Hebecell的A轮融资，合作开发iPSC-CAR-NK。Shoreline与Hebecell均以具备专利的独特iPSC平台为核心。新兴技术的风险据研发客的采访，iPSC是一项新兴技术，在开发和迭代中还存在很多不确定因素，例如对培养工艺的探索。普通iPSC-NK生产工艺在培养iPSC细胞之前，需先铺一层滋养层细胞，滋养层细胞的使用增加了整个工艺的复杂程度和批次间的质量控制难度。针对该问题已有初步的探索方向，如Hebecell搭建了无需滋养层细胞、无需任何载体的3D-iPSC悬浮培养技术平台，在生物反应器中悬浮培养扩增iPSC细胞，以提高单位体积培养基iPSC细胞的数量及NK产品的产量、简化CMC、降低成本。星奕昂生物特有的iPSC-CAR-NK工艺体系，同样不需要用基质细胞或滋养层细胞，使用生物反应器结合3D状态的拟胚体、在100%封闭的条件下进行iPSC到NK细胞的分化和扩增工艺，控制产品质量，减少外源风险。总第1726期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com