PL-AC330

2023年11月15日，中国医学科学院多肽研究创新单元王锐院士/学部委员团队在线发表了关于“Microcolin H”的全新研究论文，揭示了海洋多肽分子Microcolin H在肿瘤治疗中的作用靶点和分子机制。前沿技术突破市场新希望就研究亮点来讲，上述研究主要解决了以下三个问题：以单次大于200mg的产量实现了Microcolin H分子的全合成，有效解决了该类天然产物的物质来源问题；在细胞层面研究发现Microcolin H对于胃癌，肺癌，胰腺癌，肝癌等多种肿瘤细胞具有纳摩尔级的抑制活性；通过运用化学蛋白质组学技术发现Microcolin H的直接作用靶点为磷脂酰肌醇转运蛋白α/β（PITPα/β）。多肽Microcolin H作用于PITPα/β诱导细胞自噬发挥抗肿瘤活性图片来源：药物研究所官网某种程度上来讲，上述基础研究虽仅是多肽行业技术的细节上突破，Microcolin H也多是停留在科研层面，目前商未经临床和商业市场验证。但也正是这些逐步出现的新技术突破或技术革新，才逐渐为多肽肿瘤治疗的应用带来了更多大胆的设想，作用不言而喻。而事实也证实，近年来的多肽肿瘤市场确实如预期一般，以其独特优势，正在快速发展。优势明显多肽抗肿瘤领域前景巨大多肽药物是指通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽，通常由10-50个氨基酸组成。相较于小分子化药，多肽具有更高的活性和更强的选择性，在治疗复杂疾病方面优势明显，且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物，其代谢产物为氨基酸，对人体一般没有副作用或副作用很小；相较蛋白质药物，多肽药物稳定性较好、纯度高、生产成本低、免疫原性较低或无免疫原性等优势也是目前多肽类药物备受关注的主要原因之一。多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较药物传统小分子化药多肽药物蛋白质药物相对分子量一般不高于500500-10,000一般高于10,000稳定性好较好差生物活性较低高高特异性弱强强免疫原性无无或低有纯度高高较低成本低高更高举例阿司匹林利拉鲁肽单克隆抗体原子个数：21相对分子量：180原子个数：531相对分子量：3,751原子个数：>25,000相对分子量：~150,000图片来源：天风证券研报在已上市多肽药物中，占比前三的治疗领域依次是肿瘤（30%）、消化道（14%）以及糖尿病（13%）。由此可见，抗肿瘤是目前多肽药物的主要应用场景之一。上市多肽类药物治疗领域分布数据来源：药智数据、肽研社四大机制机制与靶点并进目前市面上关于多肽类药物抗肿瘤作用机制研究主要围绕四大方向：诱导肿瘤细胞凋亡；具有免疫治疗作用；诱导肿瘤细胞坏死；抑制肿瘤血管形成；且由于其作用机制的多样性和特异性，从而也可以实现多肽改造和融合，实现多肽的高效、靶向、特异的抗肿瘤作用。表1：抗肿瘤药物的作用机制作用机制作用靶点代表分子国内代表企业诱导肿瘤细胞凋亡P53、Caspase-3、IL-24等乌贼墨多肽SHP、西兰花多肽组分Ⅱ中奥生物激活抗肿瘤免疫应答PD-1、PD-L1、CTLA－4等D-PPA[NYSKPTDRQYHF]汉鼎医药诱导肿瘤细胞坏死MEL细胞、HL-60PFR 九肽、Polybia-MPI 阳离子两亲性α-螺旋短肽-抑制肿瘤血管形成Ang2/Tie2 、VEGF/VEGFR2多肽AR7、多肽HBP等藤栢医药、赛升药业数据来源：药智数据、公开资料整理诱导肿瘤细胞凋亡机制上靶向肿瘤细胞的凋亡途径是癌症预防和治疗的有效策略，能够诱导肿瘤细胞凋亡的多肽是开发新型抗癌药物的重要候选者。其作用靶点主要集中于P53、Caspase-3、IL-24等，代表分子有乌贼墨多肽SHP、西兰花多肽组分Ⅱ、多肽sIL-24等。以乌贼墨多肽SHP为例，其可通过激活P53基因，调节Bcl2等细胞凋亡相关基因的蛋白表达，从而抑制人前列腺癌细胞DU145的增殖并诱导细胞凋亡。而西兰花多肽组分Ⅱ则可提高细胞Bax/Bcl2蛋白比值，进而促进Caspase3活化，诱导神经胶质瘤细胞凋亡。激活抗肿瘤免疫应答方面以PD-1、PD-L1、CTLA－4为靶点的结合肽是目前研发的热点。以PD-L1结合肽D-PPA为例，亲水性D-型多肽(D-PPA)本身没有细胞毒性，然而，通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，它可以抑制CT26荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长动物存活。目前经美国FDA 批准的针对免疫检查点分子的阻断剂主要是抗体类药物，但抗体生产成本高且半衰期长，一旦出现免疫不良事件不能及时撤药，所以多肽类免疫检查点抑制剂药物的研发十分必要。此外，作用于TIGIT、LAG-3、TIM-3等靶点的阻断抑制性分子也带来了新的肿瘤治疗希望。这类分子药物能够重新激活肿瘤微环境中的肿瘤特异性T淋巴细胞，打破机体已经建立起来的肿瘤免疫耐受机制。诱导肿瘤细胞坏死作用机制上该类多肽通常能够破坏肿瘤细胞膜，其比传统的化疗药物有着更高的选择性，且不会诱导多药耐药现象。作用靶点主要集中于MEL细胞、HL-60等，代表分子有PFR 九肽、Polybia-MPI 阳离子两亲性α-螺旋短肽等。以人类乳铁蛋白的PFR 九肽为例，其能够抑制白血病细胞MEL 和HL-60 的增殖、上调细胞内钙离子水平和诱导细胞膜的破坏，诱导肿瘤坏死现象的发生，体内实验结果也表明PFR 肽有着较好的抗肿瘤效果和耐受性。抑制肿瘤血管生成作用机制上由于原发肿瘤的生长和转移依赖于血管再生，通过中断生长因子及其受体之间的相互作用来发挥有效的抗血管生成和抗肿瘤作用，原则上可以有效阻止肿瘤的生长和转移，与直接以肿瘤组织为靶目标的治疗方法相比，肿瘤新生血管生成抑制剂药物易于到达治疗的作用部位，不易产生耐药性，具有广谱性和毒副作用小等优点。其主要集中的靶点有Ang2/Tie2 、VEGF/VEGFR2等，代表分子有多肽AR7、多肽HBP等，以多肽HBP为例，其机制上具有肝素结合活性其能够抑制血管生成相关因子ERK、FAK和Akt的表达水平，同时削弱HUVEC分泌侵袭因子MMP2和MMP9的水平，体内实验中多肽HBP对乳腺癌移植瘤的生长也有显著的抑制作用，这些结果均表明多肽HBP可作为抗血管生成类抗肿瘤候选药物进行后续研发和临床推进。多肽在肿瘤治疗中的应用图片来源：中信建投研报多肽药物可以作用于肿瘤细胞自身的靶点，通过多种机制杀伤肿瘤细胞。但多肽药物更广阔的开发空间并不局限于作用靶点和机制上，在药物开发技术层面也大有可为。肿瘤多肽的未来肽修饰之下的优化策略虽然，多肽药物的优势很明显，疗效、安全性和耐受性俱佳，但其局限性也很明显，蛋白酶水解、体内半衰期短、理化稳定性较差就是其中最主要的几个方面。而针对上述局限，多肽肽修饰技术之下，多个领域的技术问题都得到较好的解决，并且未来更是有望技术迭代升级之后，创造更多备受期待的进步。顺应性方面，目前多肽类药物主要的递送方式为静脉注射、肌肉注射、皮下注射等，相较口服给药，顺应性有所不足。故口服给药一直是多肽药物研究者努力的主要方向之一，抗肿瘤多肽更是如此。但是，多肽口服药生物利用度低的特点却始终困扰其技术进步，因此寻找合理有效的口服递送策略也是多肽药物发展面临的难题。而肽修饰技术之下，通过非共价键结合，改变多肽构象，实现保护多肽免受胃肠道酶降解的同时，还能增强膜的通透性，促进多肽的吸收。有效解决了口服多肽药生物利用度低的问题，诺和诺德的司美格鲁肽口服片Rybelsus（索马鲁肽）就是最具代表性的例子。半衰期方面，同样是肽修饰技术，同样是索马鲁肽，其采用了化学修饰来提供稳定性，通过在26 位氨基酸处进行脂肪酸酰化修饰，提高疗效的同时也增强了抗酶降解能力，并且提高了血浆稳定性，显著延长半衰期。另外，多肽偶联药物（PDC）作为一种新型抗肿瘤药物递送方式，也是目前多肽药物的研究热点。其同样具备共价修饰配体肽的优势，该配体肽可以靶向肿瘤部位的特定细胞表面受体或生物标记物，发挥持久的功效，从而赋予整体理想的药代动力学特征。这样可以足够数量的药物被输送到癌症部位，同时尽量减少与健康组织的接触，降低毒性。2021年2月27日，首款多肽偶联药物melflufen (Melphalan flufenamide，PEPAXTO®)获得FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。由于melflufen是高度亲脂性的，可以抵抗蛋白酶水解，使其容易被靶向癌细胞摄取。一旦内化，melflufen分子可以被在多发性骨髓瘤细胞中高度表达的氨肽酶切割，并释放烷化剂毒性药物，进而在肿瘤细胞中引起DNA损伤和细胞凋亡。目前来讲，肽修饰的广泛研究已经被证实可以克服渗透性差、口服生物利用度差和体内稳定性差等限制。而随着技术的进步，越来越多更新颖的肽修饰技术也在不断出现，如近两年声名鹊起的“环化技术”，其可以通过多种策略实现，如头到尾、主链到侧链和侧链到侧链环化。肽环化有助于增加蛋白水解稳定性和细胞渗透性，同时允许模拟和稳定肽的二级结构。未来，多肽抗肿瘤的研发过程中的各种技术难题，或许都大概率将利用肽修饰技术优化。蓝海已至国内抗肿瘤多肽百花齐放我国多肽药物研发也在稳步推进，多肽、多肽偶联物更被列入国家“十四五”医药工业发展规划的重点发展领域。但这其中，更多的集中在抗感染（抗艾滋病）、糖尿病（GLP-1）领域，抗肿瘤领域的多肽药物研发稍显不足，但仍有部分药企极具前瞻性的布局了该领域，且即将兑现。不完全统计，我国多肽抗肿瘤活跃研发管线有30余款，其中临床Ⅲ期6款，临床Ⅱ期4款，管线中后期（Ⅱ期之后）占比30%左右；临床I期4款，临床前20余款，管线前期（Ⅱ期前，不含Ⅱ期）占比70%以上，相对海外仍处于探索阶段。国内在研多肽肿瘤临床阶段分布情况数据来源：公开数据整理(人工统计，错误望指正)第一梯队（临床III期）：恒瑞医药、盛诺基医药、复星医药、先通医药、施美康药业恒瑞医药拥有多个多肽偶联药物管线，镥[177Lu]氧奥曲肽注射液是一款“诊疗一体化”产品，该药原研自诺华的Lutathera，由恒瑞医药2017年以39亿美元收购获得，用于治疗成人胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，目前国内已经进入临床Ⅲ期；其余均为肿瘤诊断产品。盛诺基医药的SNG1005是一款穿透血脑的多肽药物偶联物，将紫杉醇与氨基酸短肽偶联得到，能够将紫杉醇特异性递送至脑部，目前已经推进到了III期临床。复星医药于2020年8月引进了Balixafortide（POL6326），这是一款从鲎中得到的天然多肽——polyphemusin的类似物，为双环肽类化合物，可以抑制肿瘤细胞的转移，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，并激活免疫细胞杀死肿瘤细胞。目前在国内的乳腺癌适应症处于临床III期。先通医药的镥[177lu]氧奥曲肽注射液是一款自主研制并投入临床研究的核素治疗药物，也是国内首个prrt治疗药物，用于治疗神经内分泌肿瘤，已进入临床Ⅲ期。施美康药业的氟[18F]阿法肽注射液不仅能够检测肿瘤的发展情况以及药物治疗反应，而且能够用于肿瘤的早期治疗，且对于人体有良好的安全性，已进入临床Ⅲ期。第二梯队（临床II期）：藤栢医药、同宜医药藤栢医药的化学合成抗肿瘤多肽药物HYD-PEP06，属于1.1类新药。该药是一种由30个氨基酸组成的多肽药物，基于“一药双靶”设计，可全面抑制多种肿瘤细胞复发和转移，填补了化学合成类抗肿瘤多肽药物的空白，目前已进入临床Ⅱ期。同宜医药有两款PDC药物CBP-1008和CBP-1018，均正在中国和美国开展临床试验，其中CBP-1008是First-in-class的双配体药物偶联药物。第三梯队（I期及临床前）：博瑞医药、爱泰浦生物博瑞医药BGC0228是由博瑞医药基于靶向高分子偶联技术平台自主研发的一款多肽偶联药物，临床试验已获批准，用于治疗晚期恶性实体瘤。爱泰浦生物的ATAP-M8是一款ATAP-iRGD-M8的多肽组合药物已获批进入临床，适应症为晚期实体瘤。此外，还有相当多初创Biotech的靶向多肽类创新分子药物尚未进入临床，包括中奥生物的ZA001、ZA002和ZA003、泰尔康生物的Tye-1001、Tye-1002、普莱医药的PL-AC343、PL-18和PL-AC330等等。表2：国内“部分”临床阶段多肽药物研发管线药企名称在研产品适应症临床阶段恒瑞医药镥[177Lu]氧奥曲肽注射液胃肠胰腺神经内分泌肿瘤III期盛诺基医药SNG1005癌症脑转移III期复星医药Balixafortide乳腺癌III期先通医药镥[177lu]氧奥曲肽注射液神经内分泌肿瘤III期施美康药业氟[18F]阿法肽注射液肿瘤III期藤栢医药HYD-PEP06肿瘤II期同宜医药CBP-1008、CBP-1018恶性实体瘤II期爱泰浦生物ATAP-M8晚期实体瘤I期数据来源：药智数据结语首先，需要重点强调的一点是，抗肿瘤多肽无论是在上市多肽产品还是在研品种上，一直以来都是多肽新药研发的首位，热度非其他领域可比。目前，多肽抗肿瘤在机制上已基本形成四大体系，相关靶点与药品也初步得到了市场的验证。但与此同时，多肽类药物与生俱来的蛋白酶水解、体内半衰期短与理化稳定性较差等局限性也一直存在，但随着更多如“环化”之类的肽修饰技术的出现，确实很大程度上克服以上困难，也为多肽抗肿瘤领域的产品落地提供了良好的前提条件。不过，无论是多肽宏观层面，还是多肽抗肿瘤的微观层面，从基础研究、产品研发、技术迭代以及临床表现上，其仍“任重而道远”，尽管国内药企已在多肽抗肿瘤领域有所布局，但目前处于临床后期的多是PDC相关技术，与其说是多肽技术进步所致，不如说是吃了ADC的版本红利，更多实质上的多肽抗肿瘤药物目前仍处于临床前期，如临床II期的HYD-PEP06、临床前的ZA001、PL-AC343等等。并且，以目前国内与海外多肽抗肿瘤领域的布局相比，无疑目前其仍处于探索阶段，不过好在与其他传统创新药相比，多肽抗肿瘤新技术上的海外差距仍相对较小，国内本土药企正逐步加速追赶全球脚步，总体未来可以期待一手。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 鹤鸣责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦