Situated downstream of Ras is a key signaling molecule, Raf1. Increase in Ca2+concentration has been shown to modulate the Ras-dependent activation of Raf1; however, the mechanism underlying this effect remains elusive. Here, to characterize the role of Ca2+in Ras signaling to Raf1, we used a synthetic guanine nucleotide exchange factor (GEF) for Ras, eGRF. In HeLa cells expressing eGRF, Ras was activated by the cAMP analogue 007 as efficiently as by epidermal growth factor (EGF), whereas the activation of Raf1, MEK, and ERK by 007 was about half of that by EGF. Using a biosensor based on fluorescence resonance energy transfer, it was found that activation of Raf1 at the plasma membrane required not only Ras activation but also an increase in Ca2+concentration or inhibition of calmodulin. Furthermore, the Ca2+-dependent activation of Raf1 was found to be abrogated by knockdown of Shoc2, a scaffold protein that binds both Ras and Raf1. These observations indicated that the Shoc2 scaffold protein modulates Ras-dependent Raf1 activation in a Ca2+- and calmodulin-dependent manner.

项与 007(Xinchuan Biotechnology) 相关的新闻（医药）

2024-10-24

·凯莱英药闻

首个全计算机设计IL-2抗体公布新进展！降低调节性T细胞（Treg），具有“同类最佳”潜力

欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月23日，Aulos Bioscience（“Aulos”）在西班牙巴塞罗那举行的第 36 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶点和癌症治疗研讨会上，分享了其主要候选药物 AU-007 的 1/2 期临床试验中2 期扩展队列的部分临床研究数据。 AU-007是一款新型的白细胞介素 2 (IL-2)治疗抗体，是第一个利用人工智能设计的进入人体临床试验的人类 IgG1 单克隆抗体，具有同类最佳的治疗潜力；公司计划于今年晚些时候展示新的 2 期临床疗效和安全性数据，特别是在黑色素瘤和肾细胞癌方面。关于最新研究数据本次研讨会上，主要披露了AU-007的药效学、药代动力学、安全性和临床疗效的数据，结果显示：使用该药物后调节性T细胞（Treg）减少；在不同剂量水平、肿瘤类型和治疗线的患者中，外周血Treg计数的下降与更长的无进展生存（PFS）相关。随着皮下给药剂量的增加，观察到干扰素-γ(IFN-γ)和效应T细胞（Teffs）的增加。在安全性上，低剂量时毒性可控，在评估的所有剂量水平下均无血管泄漏综合征或肺水肿。药代动力学数据显示，没有证据表明它具有中和抗药物抗体（ADA）的活性，半衰期大约超过15天。关于AU-007 AU-007 由 Biolojic Design 创建，对IL-2的CD25结合部分具有高度选择性。不同于其它IL-2治疗药物，AU-007通过阻止外源性或由T细胞分泌的IL-2与T细胞上的三聚体受体结合，同时仍允许IL-2结合并扩增T细胞和NK细胞。这可以防止由其他基于IL-2的治疗引起的负反馈回路，并使免疫系统偏向于激活而不是抑制。此外，AU-007 还可阻止 IL-2与嗜酸性粒细胞、血管和肺内皮上的含 CD25 受体结合，从而显著减少与高剂量 IL-2 治疗相关的血管渗漏综合征和肺水肿。根据2024年5月披露其在晚期实体瘤患者中的研究显示：一名接受抗 PD-1 治疗后病情进展的鼻咽癌患者出现确认的部分缓解（减少 32%）；非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、结直肠癌 (CRC) 和肾癌患者的肿瘤出现萎缩；一名接受抗 CTLA-4 + 抗PD-1 治疗后病情进展的黑色素瘤患者，靶肿瘤减少了 48%；一名微卫星稳定性 CRC 患者在第一个周期治疗后肿瘤萎缩了 26%；患者血清 Treg 和嗜酸性粒细胞减少，而 NK 和 CD8 细胞计数呈上升趋势。所有药物相关不良事件 (AE) 均为1 级或 2 级。最常见的药物相关不良事件是发热（18%）、疲劳（16%）、恶心（14%）、淋巴细胞减少（8%）和发冷（6%）。两名患者出现一过性 2 级药物相关严重不良反应：发热和细胞因子释放综合征；两名患者均继续治疗。此外，公司于2024年5月与默克的瑞士子公司Ares Trading签署了一项新的合作与供应协议；根据协议条款，默克将向Aulos免费提供Bavencio（PD-L1抗体），用于在Aulos的AU-007治疗实体瘤癌症的1/2期临床试验的额外2期队列中，评估Bavencio与AU-007和低剂量皮下注射醛固酮的联合用药情况。公司称，Bavencio可与AU-007产生独特的机理协同作用，通过称为ADCC的过程调动自然杀伤细胞杀伤肿瘤细胞，同时还能干扰抑制效应T细胞的PD-L1/PD-1检查点，有望创造出一种强大的联合治疗方案，可根除多种癌症类型的肿瘤细胞。关于IL-2药物 IL-2也称为T 细胞生长因子，是一种主要由活化的T 细胞，尤其是CD4+T 辅助细胞产生的多功能细胞因子，IL-2 通过与不同细胞上IL-2 受体的结合，在免疫反应中介导多重作用：1）IL-2 具有免疫系统刺激作用，可以刺激T 细胞和天然杀伤（NK）细胞增殖和分化；2）IL-2 能够促进免疫抑制性CD4+CD25+调节性T 细胞（Treg）的维持，在患者中引起由激活的Treg 细胞导致的免疫抑制。功能性IL-2 受体（IL-2R）的3 种亚基具有不同的亲和力和信号传导功能。其中，IL-2Rα又称为CD25， IL-2Rβ 又称为CD122，IL-2Rγ 又称为CD132。IL-2Rβ/γ异源二聚体复合物具备中等亲和力（ Kd=1nmol/L ）， IL-2α/β/γ 异源三聚体复合物具备最高亲和力（Kd=10pmol/L），以上复合物主要启动JAK/STAT5、PI3K/Akt/mTOR 和MAPK 三种信号通路，在细胞生长、存活、分化和免疫中起着关键角色。目前，IL-2 药物开发历程不断进阶，主要的开发类型包括：1）免疫调节剂，例如重组IL-2、突变IL-2、受体偏向性IL-2 和靶向CD-25 抗体被开发出来调节IL-2 信号；2）递送细胞毒素，例如抗CD25 RIC，抗CD25 IT 及ADC 药物。在交易上，早在2018 年，BMS 以36.5 亿美元拿下Nektar 的偏向性IL-2 候选药物的部分权益；2019 年赛诺菲以25 亿美元收购Synthrox，其中核心资产包括重组IL-2 THOR-707；2020-2023 年，国内外陆续有多家企业针对IL2 药物进行交易。尽管各家开发思路不同，但是针对IL-2偏向剂，企业开发思路多为降低IL-2Rα结合力，目前临床数据并不乐观。关于Aulos Aulos是一家免疫肿瘤学公司，致力于通过一流的IL-2疗法引导患者的免疫系统杀死肿瘤细胞，从而彻底改变癌症患者的治疗。该公司由Biolojic Design和Apple Tree Partners (ATP)创立，由人工智能、抗体开发和癌症免疫疗法领域的先驱领导。参考资料 1、公司官网 2、国联证券 3、智药邦感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

AACR会议临床结果临床1期临床2期

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