Botulinum toxin type A(HSM)

近日，复星医药披露公告称，旗下注射用A型肉毒毒素Daxxify（达希斐）正式获批，这是国内获批的第6款肉毒素。该消息发布三天后，华东医药也迎来重磅消息，其与重庆誉颜制药战略合作产品注射用重组A型肉毒毒素YY001治疗中、重度眉间纹适应症的Ⅲ期临床研究已顺利完成，即将进入新药注册阶段。  图1.国内其他在研肉毒素产品（数据来源：中信证据） 事实上，肉毒素的热闹远不至此，当前还有多款重磅产品也已进入临床末期。比如君合盟生物的JHM03，目前Ⅱ期临床研究已接近尾声，即将进入Ⅲ期临床；因明生物的YY001-002目前Ⅲ期临床试验受试者也已全部出组，离商业化只差临门一脚。除此之外，大熊制药、爱美客、精鼎医药、康哲药业、昊海生科等企业的在研产品也在快速推进之中，如果以当前临床审批进度计算，未来3-5年内预计将有超10款肉毒素产品上市。 这绝对是难以想象的一幕，要知道直至2020年，国内市场也仅有两款肉毒素获批。所以在短时间内，肉毒素能够实现爆发式增长，这不仅验证了这一赛道的市场价值，同时也意味着未来更激烈的竞争已经在所难免。那么，肉毒素到底在火什么呢？另外，在即将到来的行业激战中，谁又能成为最后的赢家呢？答案其实就藏在产品之中。 巨头疯狂扫货，肉毒素何以成为新战场？ 近年来，在玻尿酸高利润的市场逻辑逐渐失效之后，整个医美行业其实都在寻找下一个爆款产品，而从当前市场布局来看，肉毒素显然被寄予厚望，目前已吸引不少头部企业押注。 以华熙生物为例，早在2015年，其就相中了Medytox的肉毒素产品，并先后出资近亿港币成立华熙美得妥，以此来推动该肉毒素产品在中国大陆地区的独家开发、拓展以及销售工作。“三剑客”之一的爱美客也是如此，2021年，爱美客以超募资金8.86亿元的重金投入，溢价74倍收购Huons25.42%的股权，并一举获得Hutox肉毒素产品在中国的独家代理权。 当然，疯狂押注的并不只有医美企业，一批跨界药企也纷纷跑步进场。以复星医药为例，早在2018年，其就以8800万美元的许可费用以及多达1.725亿美元的销售里程碑款项从医美企业Revance获得Daxxify（达希斐）在国内的商业化权益，并且在之后的5年时间里，复星医药在该产品研发上还投入超3亿元。 华东医药也是如此。2023年10月，其正式引进ATGC旗下的A型肉毒杆菌毒素的注射液ATGC-110，首付款1300万美元；1个月后，华东医药又出资1.5亿对重庆誉颜制药进行增资，以此获得重组A型肉毒毒素YY001在中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区医美适应症领域的独家商业化权益。 据动脉网不完全统计，过去五年里，国内共有近30家药企加码了肉毒素领域，总投入金额超过百亿元。而在火热交易背后，一个疑问已经愈发响亮，即肉毒素到底有何吸引力？ 事实上，作为一款医美产品，当我们在讨论其价值时，必然离不开两点：一是功效，二是市场。先说功效，肉毒素学名为肉毒杆菌毒素，是肉毒杆菌在繁殖过程中分泌的毒性蛋白质，具有很强的神经毒性，能作用于运动神经末梢，以此干扰乙酰胆碱从运动神经末梢释放，从而使肌纤维不能收缩致使肌肉松弛。在美容医学中，肉毒素被广泛用于减少面部皱纹，近些年行业爆火的除皱针、瘦腿瘦脸针等都是其衍生产品。  图2. 肉毒素作用原理（图源：Brock Biologyof Microorganisms） 与玻尿酸一样，肉毒素也并非单一物种，共拥有A、B、C、D、E、F、G七种类型，目前临床应用最多的是A型肉毒毒素，这主要是因为其毒性最强且最稳定，因此疗效相对更好，另外就是其容易制备储存，成本优势较为明显。 接着再聚焦于市场。根据弗若斯特沙利文报告显示，中国肉毒素市场规模在2021年已达到39亿元，预计到2030年将达到390亿，市场即将迎来爆发。 对此，某资深医美投资人谈道，“首先从需求场面来讲，肉毒素重点聚焦的除皱瘦脸对于各年龄段女性来说，都是一笔‘刚性’消费；其次从使用频率来讲，肉毒素一直被医美机构作为‘拓客神器’，这是因为其平均每3到4个月需要重新进行注射，消费粘性极强；最后是从应用范围来讲，肉毒素作为一种生物制药产品，其实并不局限于医美，在眼睑痉挛、面肌痉挛、相关肌张力障碍、斜视等治疗场景同样被广泛应用。” 再加上市场渗透率的提升以及合规趋势下替代水货的逻辑，肉毒素市场预期显然已经拉满。而也正是因为如此，才能吸引一批急需寻找新增长曲线的医药巨头纷纷加码入局。 谁能挑战保妥适“全球销冠”位置？ 肉毒素虽然是一个新兴市场，但当前已经有重磅产品。 这就是艾尔建的保妥适（Botox），作为全球第一款肉毒素产品，自出道以来，其就一直占据市场统治地位。根据财报显示，保妥适（Botox）在2023年售出56.73亿美元，其中美容用途售出26.82亿，临床治疗用途售出29.91亿。2009年，保妥适正式获批进入中国市场，并从此在国内占有一席之地，2023年国内销售额约6.87亿元。 虽然近些年，保妥适开始面临吉适、乐提葆以及西马等后来者的挑战，但它的市场份额依旧超过1/2，“全球销冠”地位仍然难以撼动。那么，保妥适到底是靠什么呢？ 在众多行业人士看来，保妥适之所以能够“一枝独秀”，很重要的一点是在于其开发的适应症非常多。据悉，保妥适在世界范围内目前获批的适应症已超过27个，除美容外，还可以治疗偏头疼、背痛，以及多汗症、眼皮跳、斜视等。并且这还不是终点，根据艾尔建去年第四季度财报分析电话会议内容，保妥适还将向减肥市场发力，重点治疗“司美格鲁肽脸”。 而除了适应症多，保妥适另一大关键优势则体现在市场推广层面。事实上，作为肉毒素鼻祖，保妥适有一定市场先发优势，并且当前已经建立成熟推广体系。以中国市场为例，保妥适一直坚持医生培训和认证制度，通过公司的“艾尔建学院”，常年与各大医美机构合作“注射医师培训”，这不仅精准扩大了保妥适的市场流量，同时也为品牌积累了较好的口碑。  图3. 国内目前已获批6款肉毒素产品（数据来源：公开资料） 那么，随着当前越来越多的新产品获批，到底谁能与之一战呢？对此，某资深医美人士谈道，“虽然当前保妥适表现强势，但未来的肉毒素市场仍然是开放的，时间、产品力以及适应症，永远是肉毒素的核心竞争要素。” 先说时间，这里主要是指肉毒素维持周期。正如前文所说，肉毒素维持周期普遍较短，一般为3-4个月，这主要是因为肉毒素本质为异体蛋白，具有免疫原性，长期使用可能诱导中和性抗体的产生，反复多次注射后，容易产生抗药性或继发性无效。 而为了解决这一问题，新入局者已经探索出多种路径。以刚刚获批的达希斐为例，作为全球首款专利肽类长效A型肉毒素，其维持周期已经延长至6-9个月，这一方面是因为其拥有专有的肽交换技术（PXT），另外一方面则是因为其赋形剂不含人血蛋白和动物源性成分，因此在治疗过程中发生过敏及免疫反应的概率较低，维持时间随之拉长。 接着再聚焦产品力。事实上，作为“后来者”，产品力显然是弯道超车的关键，而从目前来看，现有肉毒素产品普遍功效时间较短，且产品通常含有外源性或非活性辅助蛋白及其他梭菌蛋白，存在一定的免疫原性风险。所以，研发更长效、更高纯度、更高安全性的新型肉毒素产品，就成为了未来决胜的先决条件。  图4. 天然肉毒素与重组肉毒素差别（资料来源：沙利文） 在此背景下，重组技术开始在肉毒素领域广泛应用，有望开启肉毒素新时代。具体而言，重组技术通过工程化设计，可以有效提高肉毒素对受体亲和力，增强内化作用，同时也能降低肉毒素扩散到周围组织的风险，提高使用者的耐受性。 以华东医药重组A型肉毒素YY001为例，其纯度高达99%以上，这意味着其毒性更强，功效也就因此更好。另外，高纯度也降低了将外源蛋白引入人体有关的免疫原性风险，提高了给药的整体安全性。目前，国内除YY001外，君合盟生物的JHM03和因明生物的YY001-002等同样属于重组蛋白技术，并且当前都已进入临床后期。 最后关注的是适应症。从“销冠”保妥适市场增长逻辑不难看出，开发新适应症无疑是肉毒素产品提升市场竞争力的一大发展思路。而从现阶段来看，国内已上市肉毒素产品主要集中在消费医疗领域，在严肃医疗领域应用还较少，这将是未来的增量市场。 比如君合盟生物，其注射用重组A型肉毒毒素JHM03就将适应症瞄向了成人脑卒中后的上肢痉挛治疗。9月14日，君合盟宣布JHM03用于成人脑卒中后上肢痉挛的临床研究已完成首例受试者入组，获批在即。事实上，肉毒素还在消化科、泌尿科、疼痛科、康复科、神经科等有临床落地场景，市场空间亟待挖掘。 所以整体来看，当前已占据市场主动的保妥适并非不可一战，随着入局者越来越多，以及产品不断迭代，市场格局或许还将重新洗牌。 肉毒素，何时成为下一个玻尿酸？ 事实上，自肉毒素问世以来，其就一直在与玻尿酸进行对比，并号称要打造成为“下一个玻尿酸”，再次创造医美单品奇迹。  图5. 美国医疗市场产品占比（图片来源：《医美行业专题系列报告：医美注射类产品之玻尿酸&肉毒素》） 但从目前来看，肉毒素想要兑现这一目标并不容易，眼下还有很艰难的路要走。根据头豹研究院数据显示，我国肉毒素产品用量远低于玻尿酸，整体市占率不足玻尿酸的1/2。这刚好与国外相反，放眼全球，医美市场中43%的份额被肉毒素占据，而玻尿酸为28%。通过对比，不难看出，肉毒素在国内市场显然是一个被低估的赛道。  图6. 玻尿酸和肉毒素对比 这其中当然有原因，首先一点是在于肉毒素技术门槛高，政策监管严格。据爱美客招股书透露，Hutox肉毒素建设工期高达65个月，而一款肉毒素产品的审批周期至少在6年以上。因此，在玻尿酸产品遍地开花的时候，肉毒素还只有保妥适和衡力两款产品。虽然近些年肉毒素获批产品已扩大至6款，但与玻尿酸多达30个品类仍然有一定差距。 另外一点阻碍因素则体现在利润层面。众所周知，玻尿酸又被称为“医美茅”，核心原因是在于其毛利很高，巅峰期平均毛利率高于90%，与茅台基本持平。肉毒素显然不具备这一特征，受研发和生产成本影响，其市场平均毛利维持在60%到80%左右，而随着未来市场竞争加剧，以及信息逐渐透明且扁平化，肉毒素产品均价还将继续下降，利润空间也将进一步压缩。 最后一点则聚焦于市场风险层面。2023年2月，华熙生物发布公告称，其全资子公司钜朗公司向韩国Medytox（美得妥）提出索赔要求，这意味着其筹划了近七年的肉毒素生意最终“竹篮打水一场空”。据悉，双方终止合作原因是因为Medytox材料造假，且迟迟拿不出产品。虽然华熙生物仍然表示不会放弃肉毒素，但显然已经失去了先发优势。 这无疑为各大加码肉毒素的企业敲响了警钟。近几年，国内各大厂家纷纷通过代理国外已上市肉毒素产品的方式进军国内市场，这虽然可以缩短上市进程，抢夺先机，但风险同样存在，包括研发进度以及进入中国市场的可能性等等。 不过，任何事物都有利有弊，虽然从当前来看，肉毒素很难再重新玻尿酸的业绩辉煌，但随着越来越多的头部企业入局，以及更多创新技术的介入，再加上亟待开放的临床应用场景，这一领域的市场潜力仍然值得期待，行业间的竞争也将逐渐趋向白热化，而脱颖而出的关键就在于产品和市场。 * 参考资料： 1.《最美的毒药，爱美客华熙生物们用来止最猛的咳》——钛媒体； 2.《大厂纷争不止，“下一个玻尿酸”距离内卷还有多远？》——氨基观察； 3.《技术迭代，重组技术有望开辟肉毒素新时代》——沙利文。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

肉毒素作为一种神经毒素，被广泛应用于除皱、塑形等医美领域，以及神经、康复、泌尿等临床治疗领域，且适应症仍在不断探索扩大中。根据ISAPS发布的Global Survey 2023数据，2023年全球共进行肉毒素注射约888万例，占非手术医美的46.3%，位居医美非外科手术处理类榜首。 目前，全球上市的肉毒素产品主要为天然A型肉毒素，市场主要被BOTOX®、Dysport®、XEOMIN®、Letybo®、NABOTA®、衡力®等几大产品占据。随着重组蛋白技术的发展，经过肉毒素领域科学家和研发专家多年探索，重组A型肉毒素开发获得成功并已推进到临床。重组A型肉毒素凭借其高纯度、低生物风险、低免疫风险、高生产效率、低成本等优势，有望带领肉毒素行业进入新时代。 01 肉毒素市场较为集中，产品创新发展加速 目前全球肉毒素市场集中，呈现寡头状况 早在上个世纪，肉毒素已在斜视、眼睑痉挛、除皱等应用领域进行治疗探索。1989年，美国FDA批准了肉毒素用于治疗眼睑痉挛和斜视；2002年，美国FDA批准了全球首个A型肉毒素产品——BOTOX®，用于改善中至重度眉间纹。目前，全球范围内已有超10款天然肉毒素产品上市。 天然肉毒素由肉毒杆菌发酵产生，其品质高度依赖于肉毒杆菌菌株的特性，同时由于活的肉毒杆菌具有高生物风险，相关生产在大部分国家受到限制甚至禁止，且生产设施投资成本高昂，再加之天然肉毒素的生产工艺复杂、产量有限等局限性，行业发展较为缓慢。并且肉毒素产品不同于传统药物，可应用于临床治疗及医美领域，而在医美市场的销售表现则较依赖于消费者对产品及品牌的认知。因此，肉毒素赛道的生产准入和商业竞争的门槛高，导致市场较集中。目前，在全球范围内，肉毒素主要产地集中在美国、欧洲、中国、韩国等少数几个国家，市场份额被BOTOX®为主的5-6个品牌所占据。 天然肉毒素产品在医美市场销售可观。ISAPS调查数据显示，近5年来肉毒素治疗量稳居医美非外科手术处理类TOP 1，从2019年的627.1万例增长到2023年的887.8万例，五年内增长约40%，市场规模不断扩大。 根据公司年报信息，2023年，Allergen的BOTOX®产品在医美领域和临床治疗分别获得26.8亿美元、30.0亿美元的销售业绩；Ipsen的Dysport®销售额达到约7.1亿美元；Hugel的Letybo®销售额为1.2亿美元。BOTOX®凭借其先发上市的优势、产品品质的优良及品牌的高认知度，2023年以56.8亿美元的销售额远超其它肉毒素品牌，在全球独占鳌头。此外，韩国在肉毒素领域拥有的生产企业和品牌最多，主要都应用于医美领域，但多个韩国品牌的肉毒素菌株来源未得到相关机构认证，专利纠纷多次发生，甚至产品许可被吊销。总体韩国的肉毒素生产企业实力、能力、质量等良莠不齐，在全球肉毒素市场份额中比例仍然较低。 资料来源：公司年报，沙利文分析 进口产品占据中国肉毒素市场主要份额，本土研发创新引领产业格局变迁 在中国市场，根据国家药品监督管理局（NMPA）信息，截至2024年9月13日，已有6款A型天然肉毒素产品上市，分别是Allergen公司研发的BOTOX®（保妥适®）、中国兰州生物制品研究所的衡力®、Ipsen公司研发的Dysport®（吉适®）、Hugel公司研发的Letybo®（乐提葆®），以及2024年2月上市的来自德国Merz的XEOMIN®（西马）和9月新获批的复星医药引进的Revance的达希斐®（Daxxify®）。其中，BOTOX®凭借其在医美领域的先发上市、品牌影响力、营销能力等优势，常年占据中国A型肉毒素市场份额TOP 1。 资料来源：NMPA，沙利文分析 同时，多家企业的多款A型肉毒素产品处于临床III期及上市申请阶段，包括大熊制药、爱美客（引进韩国的Huons）、Inibio、誉颜制药；艾尔建和兰州生物的已上市肉毒素产品处于拓展适应症的临床III期阶段。其中，誉颜制药的YY001管线为全球首个创新性采用重组蛋白技术并进入临床的重组A型肉毒素。重组A型肉毒素具有生物风险低、高纯度、免疫风险低、生产效率高、产能可控等优势，可破解天然A型肉毒素存在的限制成为新一代肉毒产品，有望改变现有A型肉毒素赛道格局。 资料来源：NMPA，沙利文分析 肉毒素在创新技术迭代上仍有很大的拓展空间。传统的天然A型肉毒素由于分子结构确定，主要应用场景已基本开发。而重组A型肉毒素在重组蛋白技术上，可进一步与分子异构、融合蛋白等技术联合应用，对A型肉毒素的分子结构及作用靶点进行分析与调控，从而针对实际需求开发出起效更快、效期更长、注射更精准、使用更方便、弥散度可调控等的新型肉毒素。 02 肉毒素应用场景广，在医美和治疗领域均具有重要价值 A型肉毒素作用机制 A型肉毒素属于Zn2+依赖的蛋白水解酶家族，由一条100kD的重链与一条50kD的轻链组成。A型肉毒素的重链可特异性地与神经细胞包膜结合进入细胞，轻链可特异性地水解突触前膜上的SNAP-25蛋白，从而影响参与细胞内吞、胞吐功能的SNARE蛋白活性，阻碍乙酰胆碱等神经递质小泡与突触前膜融合，不能释放神经递质，引起肌肉松弛、抑制腺体分泌等化学性去神经作用。 A型肉毒素根据使用场景的差异，包括在医美机构使用，目的为改善面颈部皮肤状态、局部塑形或治疗脱发等的医美领域，以及在医院神经、康复等科室使用，通过调节神经、肌肉、腺体等功能而发挥治疗疾病作用的临床治疗领域。 A型肉毒素在医美领域深受消费者青睐 在医美领域，A型肉毒素是一种深受消费者欢迎的微创医美手段，可应用于面颈部除皱、轮廓塑形、面部提升、改善腺体分泌、治疗脱发、预防性治疗等场景。 面颈部除皱：A型肉毒素通过阻断神经肌肉间的冲动传递，放松过度收缩的小肌肉，可以改善面部动力性皱纹。A型肉毒素常用于眉间纹、额纹、鱼尾纹、皱鼻纹、口周纹、木偶纹、颈横纹等面颈部皱纹的改善治疗。 轮廓塑形：A型肉毒素阻止神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，导致神经无法支配肌肉运动，使肌肉因失去功能而萎缩减小，达到雕塑轮廓线条的目的。A型肉毒素可用于咬肌注射瘦脸，腓肠肌注射瘦腿，斜方肌注射改善肩颈部线条等。 面部提升：对面部降肌表浅肌纤维注射A型肉毒素，可削弱其肌肉拉力，使升肌作用占据优势，从而达到提升等目的。A型肉毒素提升外眼角和眉尾的下垂，颈阔肌注射可降低其对中下面部皮肤的牵拉，提升下面部，使下颌缘轮廓更清晰。 改善腺体分泌：皮脂腺表达α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAchR），故A型肉毒素可通过阻断胆碱能信号传导和抑制神经调节作用来有效减少皮脂产生、缩小毛孔。肉毒素微滴注射主要部位为皮脂溢出区，相关研究多见于前额。 治疗脱发：雄激素性脱发与二氢睾酮（DHT）及微循环不足相关。肉毒素可松弛头皮肌肉，改善局部血液灌注及含氧量，进而清除局部积累的DHT并减少DHT产生，从而减轻雄激素对易感毛囊的作用，减少毛发脱落。 预防性治疗：SAMCEP学会共识指出，随着人们认识到肉毒素注射对面部皱纹的预防和治疗以及面部稳定（主要是眉尾和嘴角）均有显著作用，越来越多的人要求在更早的年龄注射肉毒素。Rivkin等人研究发现，长期、连续性使用肉毒素可使皮肤和表皮重塑，预防皱纹形成，并具有改善皮肤质量潜在收益。 医疗领域潜在适应症众多，肉毒素临床价值持续展现 肉毒素具有强效的神经阻滞作用，对于肌肉过度收缩相关的异常运动或姿势、疼痛、自主神经功能亢进等疾病，肉毒素可能是有效的对症疗法。 治疗运动障碍：肉毒素具有降低痉挛肌肉肌张力的作用，改善痉挛发作频率和强度，可用于治疗眼睑痉挛、偏侧面肌痉挛、颈部肌张力障碍、喉肌肌张力障碍、肢体肌张力障碍、震颤、抽动障碍、口下颌肌张力障碍等疾病。 改善痉挛状态：肉毒素可用于上运动神经元损害所致的上、下肢痉挛状态。如对脑卒中所致上肢痉挛状态，肉毒素可降低受累腕指屈肌的肌张力或痉挛状态程度，减轻残疾程度；对成人上运动神经元损伤继发的下肢痉挛，肉毒素可降低肌张力，减少多发性硬化所致的下肢痛性痉挛，改善被动功能。 调节自主神经功能障碍：双侧腮腺或下颌下腺注射肉毒素，可改善患者流涎频率，减少唾液分泌量及严重性。在腋部、掌跖部注射肉毒素可抑制由胆碱能神经支配的汗腺分析，从而治疗多汗症。此外，肉毒素可改善神经源性膀胱过度活动症，改善膀胱容量、顺应性和逼尿肌稳定性。 镇痛：肉毒素可用于慢性偏头痛（有或无药物过量使用性头痛）的预防性治疗，可减少头疼发作天数；在三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性周围神经痛等神经病理性疼痛也有应用，注射后患者疼痛改善或完全缓解。 预防和治疗瘢痕：肉毒素已被用于预防和治疗病理性瘢痕，但具体机制尚不明确，可能与肉毒素降低成纤维细胞增殖、减少胶原纤维沉积、抑制炎症因子释放和减少血管新生等机制有关。预防性治疗建议在术后14天内进行肉毒素注射；肉毒素联合糖皮质激素皮损内注射治疗增生性瘢痕或瘢痕疙瘩可能由于单糖皮质激素治疗。 治疗慢性鼻炎：A型肉毒素可改善慢性鼻炎症状，尤其是对流涕症状安全有效、疗效持久。作用机制可能包括：抑制鼻部或蝶腭神经节突触前胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱，诱导鼻黏膜腺细胞凋亡，抑制鼻黏膜中炎症介质释放，减少鼻黏膜中的嗜酸粒细胞浸润和毛细血管扩张。 03 天然肉毒素监管严格，肉毒素行业准入壁垒高 监管审批门槛 天然肉毒素由肉毒杆菌发酵产生，若在生产过程中发生肉毒杆菌的泄露及传播，将造成严重的生化风险和公共卫生事件。因此，各国政府机构对天然肉毒素的研发和生产严格监管，开发和制造天然肉毒素除满足GMP要求外，还需在BSL-3或更高级别的环境中进行，并受到CDC监管。因监管严格，导致天然肉毒素产品生产门槛极高，从研发到上市的周期较长，因此产品集中在少数品牌。同时，过去由于肉毒素企业的销售和盈利可观，加之用肉毒杆菌研发过程存在安全风险，业内创新研发的动力和能力不足，监管也一直停留在传统的认知，偏于保守。 但是随着肉毒素产品技术研发热度提升，尤其是重组蛋白技术在肉毒素研发上的突破，研究领域、工业领域和监管机构对肉毒素的认知越来越深刻，对风险评估越来越客观，把控也越来越专业，加之监管机构自身的规范管理，提升效率等举措，目前肉毒素的审批时间已与其它药品类似，如分析乐提葆®（100单位/瓶）在中国药监局的上市审批时间表，从申请提报到注册获批总体历时约16个月。 生产工序复杂 肉毒杆菌是一种严格厌氧菌，对培养基要求严格，生产过程需使用BSL-3或以上的特殊建筑和设备，并对纳米加工水平要求高；鉴定纯化毒素，验证安全性及有效性较为困难；肉毒素产品贮存和运输过程普遍也需保持全程冷链。 批次间稳定性 肉毒杆菌生产肉毒素时会产生其它蛋白物质，天然肉毒素效果受到菌株、提纯工艺等因素影响，产品批次间可能出现差异。在定量检测阶段，由于制剂中蛋白含量在纳克级别，普通仪器难以精确检测，通常使用动物实验进行定量。但实验动物存在个体间偏差较大的问题，如何保证动物试验检测系统的稳定性和准确性，是肉毒素产品研发中一个关键环节，存在较高的技术壁垒。研发能力和经验强的团队，从菌株到工艺最终到动物实验的定量检测可形成系统性优势，使得批间产品质量更稳定一致，并体现为患者治疗的反应率更高，反之就可能出现产品质量起伏不定，患者治疗反应率低。 超敏反应 肉毒素本身为异体蛋白，注射后可能诱发机体发生超敏反应。目前上市的天然肉毒素产品，除XEOMIN®外，其它A型肉毒素产品均含有一组由若干血细胞凝集素（HA）和非毒性非血细胞凝集素（NTNH）组成的结合蛋白（NAPs），加之赋形剂的存在，注射后可能引起皮肤发生迟发型超敏反应。 免疫耐受 A型肉毒素通常注射后3~14天起效，有效期通常为3~6个月，需多次重复注射。随着肉毒素注射次数增多，机体产生的中和抗体的滴度逐步提高，可能导致注射后继发性无应答，出现多次使用后疗效降低的情况。 04 重组肉毒素具有更高的纯度、安全性和更显著的反应率 A型肉毒素主要技术路线分析 根据生产技术的差异，A型肉毒素可以分为天然A型肉毒素和重组A型肉毒素两类。 天然A型肉毒素：使用肉毒杆菌发酵进行生产，提纯后获得天然A型肉毒素。 重组A型肉毒素：通过将A型肉毒素的基因序列表达在大肠杆菌等工程菌中，工程菌发酵产生肉毒素前体蛋白，激活后获得重组A型肉毒素。 资料来源：公开信息，沙利文分析 重组肉毒素潜力看好，海内外多家企业相继布局 海外布局重组肉毒素的企业代表为Ipsen。官网数据显示，Ipsen目前仅IPN10200一条重组肉毒素管线。IPN10200为E型重组肉毒素，以患者未满足的长效治疗需求为动力，用于治疗神经系统相关的肌肉僵硬、痉挛和疼痛；通过工程化设计，提高肉毒素对受体亲和力，增强内化作用；降低肉毒素扩散到周围组织的风险，提高使用者的耐受性。IPN10200已于2021年进入临床研究，截至2024年3月，该管线有两个适应症处于临床II期试验，分别为中度至重度上面部皱纹、成人上肢痉挛。 国内布局重组肉毒素技术的企业较少。根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）数据，截至2024年9月13日，仅有3款重组A型肉毒素管线进入临床阶段，分别为誉颜制药的YY001管线、君合盟生物的JHM03管线和迪新宸科的DN001管线。三家企业的研发进度不一，且产品管线的技术工艺上也有所区别： 誉颜制药：CDE数据显示，誉颜制药的YY001于2022年3月获批开展临床I/II期试验，适应症为中至重度眉间纹，是全球范围内首个进入临床的重组A型肉毒素产品。I/II期临床试验已于2023年5月完成。同时，CDE数据显示该管线已于2023年12月启动III期临床。根据公司披露信息，YY001已于2024年9月12日召开了临床总结会，宣布完成III期临床，并启动BLA的申报。该管线采用大肠杆菌作为工程菌，模拟天然肉毒素产生过程，生产出的重组A型肉毒素YY001与天然A型肉毒素从分子结构、理化表征、生物活性等高度一致；且纯度高达99%以上，远超目前市场上占据绝大部分销售的天然A型肉毒素；临床试验显示使用效果更佳、安全性更优。此外，YY001还于2024年7月获CDE批准开展成人上肢肌肉痉挛临床试验，并于2024年9月14日宣布完成了第一例受试者入组，这是全球首次将重组A型肉毒素应用于医疗领域的重要里程碑。 君合盟：继誉颜制药之后，君合盟的重组肉毒素管线JHM03于2023年12月获CDE批准开展I/II期临床，适应症是中、重度眉间纹。根据公司披露信息，目前JHM03的II期临床试验即将结束。君合盟与誉颜制药均采用大肠杆菌发酵生产肉毒素，但据专业人士分析，其工艺技术和誉颜制药有所区别。该工艺与天然肉毒素产生过程有所不同，而是采取轻重链分别表达然后二硫键结合的工艺，可能导致分子结构变化，结构发生变化的分子也许不能完全等同于天然肉毒素，其在有效性、安全性和免疫原性等方面还有待大量长期的临床运用来验证。 迪新宸科：迪新宸科的重组A型肉毒素管线DN001于2024年8月获CDE批准开展I/II期临床，适应症也为中、重度眉间纹。对于该管线，公开信息尚无更多的披露。 根据公开信息，国内布局重组肉毒素赛道的企业还有若弋生物、耀海诺信等，其管线均处于临床前阶段： 若弋生物：通过自主建立了昆虫细胞-杆状病毒新型生产工艺平台，致力于开发自抑制型、减毒A型肉毒素，目前已完成上游、下游、制剂等工艺环节的开发，并进入商业批规模生产，预计2024年Q4申报IND。 耀海诺信：官网显示公司于2024年1月自研立项重组肉毒素开发，包括A型和E型两类重组肉毒素，且重组A型肉毒素已完成菌株筛选和成药性研究工作，其纯度超97%，活性在2*107 U/mg以上。 05 誉颜制药重组肉毒素临床表现优异，研发进度全球领先 誉颜制药在研管线YY001技术特点 誉颜制药运用基因重组和蛋白表达技术开发，使用工程化大肠杆菌进行A型重组肉毒素开发。YY001的产生过程与天然肉毒素产生过程一致，先使用工程化大肠杆菌发酵产生单链蛋白，再经蛋白酶切割后变为一条重链蛋白和一条轻链蛋白，重链和轻链蛋白通过一个二硫键连接构成150kDa单一活性双链蛋白，即重组肉毒素。YY001的分子结构与天然A型肉毒素相同。鉴于天然A型肉毒素已有超过三十年的使用经验，保证了具有同样分子结构的YY001的生物功能和药理药效作用。 誉颜制药创新设计了三重过滤技术，YY001产品纯度高、比活性高、反应率显著，150kDa神经毒素比例可高达99%以上，显著高于大多数天然肉毒素（通常占制剂的13%-15%）。YY001的高纯度可降低局部给药剂量，I/II/III期临床试验显示没有特异性抗体产生，安全性更好，免疫耐受性更低。 此外，公司建设了符合GMP规范的生产设施，设计YY001冻干制剂年基础产能为200万瓶，已于2023年第一季度开始投入使用；未来YY001上市后，誉颜制药YY001产能可根据市场需求灵活调整，产能储备可满足YY001商业化后5年内的20%以上市场总需求。 YY001应用场景广泛，临床数据优异 YY001具有多个潜在适应症类型，包括眉间纹、上肢肌肉痉挛、眼睑痉挛、咬肌肥大、以及潜在的疤痕、疼痛等。在2024年9月12日针对已完成的中、重度眉间纹适应症的III期临床总结会上，誉颜制药公布的临床数据显示，YY001在大规模人群的III期临床试验中，表现出与已完成的I/II期临床结果高度的一致性，其有效性、安全性、免疫原性等都全部达到既定的临床终点，较对照药的数据表现优异。此外，誉颜制药凭借其重组蛋白的技术平台，依靠肉毒素领域内全球性的专家人才和多年积累的丰富研发经验，可展开对A型肉毒素进一步优化升级，同时开发肉毒素的更多亚型；并通过分子异构、蛋白融合等技术，有望开发出更具临床价值、适应症更广的迭代创新产品。 获批在望，YY001先发优势显著 据悉，誉颜制药在成功完成YY001的III临床试验后，即将向NMPA提交上市申报，在全球范围内重组A型肉毒素的开发进展最快，先发优势明显。参比近几年中国获批上市的肉毒素产品注册申报时间，如吉适®注册申报时间约22个月，乐提葆®注册申报时间约16个月，达希斐®注册申报时间约17个月。考虑誉颜制药作为国内本土生产企业，相比国外生产企业在资料准备和沟通上的便捷性，预计YY001的上市申报有望更高效率实现，成为全球首款上市的重组A型肉毒素产品，从而在商业化销售上延续先发优势，将更有利于YY001上市后的市场表现。 携手华东医药，加快推进YY001市场渠道布局 2023年11月，华东医药与誉颜制药签署了产品独家经销协议，获得YY001在中国大陆、香港、澳门地区医美适应症领域的独家经销协议。 华东医药业务覆盖医药全产业链，其中医美业务板块聚焦全球医美高端市场，包括Sinclair、欣可丽美学等多家子公司，在全球多国设有研发中心及生产基地，建立了近300人的专业化市场推广团队，已搭建起全球化医美营销网络，产品销售已覆盖全球80多个国家和地区。其中，欣可丽美学为华东医药在国内的市场运营平台，在其推广下，再生型填充剂Ellansé®伊妍仕®自上市不到3年时间，已实现合作医院数量超600家，培训认证医生数超1,100人。YY001借助华东医药的医美市场营销平台，有望在上市后快速渗透全国医美机构，改写国内肉毒素竞争格局，并凭借其出色疗效成为全球化肉毒素品牌。 在重组肉毒素赛道，中国企业研发进度已走在世界前沿。未来，预计随着YY001作为全球首款重组肉毒素获批上市，中国将成为重组肉毒素制造和生产大国，引领全球肉毒素行业步入新时代。 关于沙利文生命科学事业部 沙利文生命科学事业部在生命科学领域拥有专业的分析能力和丰富的项目经验。依托沙利文全球智库资源和大中华区跨行业业务发展平台，沙利文生命科学事业部在生命科学产业投融资服务有着独特核心优势。沙利文生命科学事业部在中国拥有广泛的企业客户，并在过去20年里建立了庞大的客户网络，积累大量生命科学各细分领域的项目经验。 项目类型包括知识中心服务（深度内容宣传、品牌活动宣传）、国际化战略服务（出海策略、行业评估、全球品牌宣传、出海管线价值评估）、Pre-IPO服务（DCF估值、商业计划书服务）、IPO上市服务（行业顾问、临床稽查、募投撰写）、市场调研及战略咨询等，并与国内外知名的资讯平台及投融资机构合作，为企业提供生命科学专业细分领域行业一站式解决方案，受到投资者的广泛关注。 联系方式： 李谦（咨询总监）：18917935734（同微信） 徐潮（项目经理）：+86.21.3209.6800 ext. 8863 联系邮箱：hcknowledgecenter@frostchina.com 更多精彩！