JNJ-9321

▎药明康德内容团队编辑 肥胖和2型糖尿病是影响范围极广的疾病，虽然改变生活方式和行为有利于病情改善，但这对患者的自驱力要求很高，多数患者仅靠改变生活方式很难达到预期治疗效果。过去的二十多年来，以胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂为代表的肠促胰岛素激素治疗，已然成为这部分患者的重要治疗选择方式，且相关研究证实GLP-1受体激动剂同时有益于心血管疾病（CVD）的治疗。 近期，Nature Reviews Endocrinology发表一项以肠促胰岛素为基础的药物治疗最新进展综述，包括“GLP-1+”（“GLP-1 PLUS”，指同时针对GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素肽[GIP]、胰高血糖素[GCG]中多个靶点的双重或三重受体激动剂等，以实现疾病治疗目标）、第二代非肽类口服GLP-1受体激动剂的进展，以及待解决的问题和未来展望。 截图来源：Nature Reviews Endocrinology GLP-1受体激动剂开启了肠促胰岛素治疗糖尿病“先河” 3期AWARD试验报告了每周皮下注射一次度拉糖肽治疗2型糖尿病的疗效和安全性数据。研究结果显示，相比于基线时，1.5 mg的度拉糖肽治疗26周或104周，可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.8-1.6个百分比。不过，度拉糖肽并未获批用于治疗肥胖。REWIND试验招募的受试者中，1/3患有心血管疾病，但在中位随访5.4年时发现，接受1.5 mg的度拉糖肽受试者非致命性卒中和主要心血管不良事件风险分别降低了14%和12%，继发肾脏结局相对风险下降了15%。 多项双盲随机对照试验证实了司美格鲁肽每周一次，皮下注射在2型糖尿病患者中的疗效和安全性。此外，司美格鲁肽在改善高血糖方面具有持久效应，为期2.1年的SUSTAIN 6试验发现，患者HbA1c水平较基线平均降低1.4个百分点，而安慰剂校基线平均降低1个百分点，这可能与司美格鲁肽具有保护β细胞功能有关。该研究中60%的患者存在心血管疾病，次要结局显示，每周1次，1 mg的司美格鲁肽可将主要心血管不良事件风险降低26%，新发或恶化的肾病风险降低34%。 总之，目前GLP-1受体激动剂在治疗2型糖尿病和肥胖有较好的表现，且对于2型糖尿病患者心血管疾病和肾病也有获益证据。据公开资料，已有5款GLP-1受体激动剂获美国FDA批准上市，当前处于活跃研发状态且已经进入临床3期的GLP-1受体激动剂创新药共有7款。 GLP-1+GIP GLP-1/GIP双重受体激动剂也获得了卓有成效的进展。SUPRASS试验纳入7000余例2型糖尿病患者，发现大多数患者使用tirzepatide后血糖明显改善：接受任意剂量（5 mg/10 mg/15 mg）患者，4/5的患者HbA1c≤7个百分点；而接受15 mg剂量的患者，1/2达到血糖正常水平（HbA1c≤5.7个百分点）。SURMOUNT 1试验则纳入了2539例肥胖且无2型糖尿病的患者，使用5 mg、10 mg和15 mg的tirzepatide患者平均体重分别减轻15%、19.5%和20.9%。 AMG133是一种单克隆抗体偶联物，在无2型糖尿病的肥胖人群中开展的1期试验发现，AMG133以多次递增剂量给药，用药第85天时，患者体重降低了7.2-14.5%，目前仍有待AMG133披露更多相关试验数据。 据公开资料，目前处于活跃研发状态且进入临床2-3期的GLP-1/GIP双重受体激动剂共有9款。 GLP-1+GCG GCG/GLP-1双重受体激动剂和（或）/GIP双重受体激动剂，可能是通过减少食物摄入和增加能量消耗来达到减肥的目的。 Survodutide是GLP-1/GCG双重受体激动剂，目前正在被开发用于治疗肥胖和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）。一项剂量探索性双盲安慰剂对照2期试验，纳入了387例平均BMI为37 kg/m2的患者，在消除安慰剂效应影响后，高剂量的survodutide（4.5 mg）可使患者在用药46周后体重平均降低12.1%，且约50%的患者体重降低≥15%。药物安全性方面，约有25%的患者因胃肠道反应而停药，但这种停药主要发生于药物剂量递增期间，3期试验用药剂量将有所降低，研究人员预估胃肠道反应也会随之减轻。 GLP-1+GCG+GIP Retatrutide是GIP/GLP-1/GCG三重受体激动剂，俗称“3G激动剂”。在治疗肥胖和糖尿病方面，retatrutide表现亮眼。一项2期双盲安慰剂对照随机试验中，1 mg、4 mg、8 mg和12 mg的retatrutide治疗46周后，患者平均体重分别降低8.7%、17.1%、22.8%和24.2%，纳入的患者基线时BMI平均为37 kg/m2。这项试验还包含了一项亚组研究，研究人员发现98例MASLD和肥胖患者在接受最高剂量用药后，90%患者脂肪肝恢复正常。这无疑是令人感到惊喜的，因为约有3/4肥胖患者和1/2糖尿病患者患有MASLD，而这部分患病情进展为肝硬化和肝癌的风险均很高。SUPRASS 2试验中，2型糖尿病患者使用15 mg的retatrutide治疗40周后，体重减轻了11.2%。安全性方面，retatrutide与其他的GLP-1受体激动剂类似。 据公开资料，目前处于活跃研发状态且已经进入临床2-3期的GLP-1/GCG双重受体激动剂共有6款，以期为患者带来更多治疗新选择。 GLP-1+胰淀素（amylin） 胰淀素是由胰岛β细胞产生，并与胰岛素协同分泌的一种激素。Cagrilintide是一种酰化胰淀素类似物，皮下注射，每周给药。研究显示，使用4.5 mg的cagrilintide 26周可使体重降低10%。 不过，cagrilintide的研发重点不是单药治疗，而是与司美格鲁肽联用，CagriSema是由2.4 mg cagrilintide与2.8 mg司美格鲁肽组成的复方制剂，设计为每周一次，皮下注射。一项2期随机对照试验结果显示，糖尿病和肥胖患者分别接受CagriSema、2.4 mg cagrilintide与2.8 mg司美格鲁肽治疗32周后，平均HbA1c分别降低2.2、0.9和1.8个百分点；平均体重分别降低15.6%、8.1%和5.1%。 GLP-1+PYY3–36 PYY3–36是一种饱腹感激素，当其与GLP-1联合时，能够进一步抑制食物摄入，加速体重减轻，有望带来协同效应。目前，PYY3–36的稳定类似物开发进度相较于GLP-1更缓慢些，截至该综述成稿时，有6种PYY类似物处于1期或2期临床试验中，分别为JnJ-9321、nisotirotide、BI-1820237、PYY-1875和Y14等。 当前药物治疗的局限性 当前药物治疗局限性之一是关于用药时长有待明确。在SELECT试验结果公布之前，司美格鲁肽治疗肥胖最长试验时间不超过2年，因此对于持续治疗时间的建议多认为应在2年内。SELECT试验结果则支持长期使用司美格鲁肽治疗，最长可达到4年。但我们仍然需要注意的是，尽管肥胖和2型糖尿病停止治疗后会复发，但2型糖尿病的治疗时间也仍是不确定的。因此，临床上还需要进一步明确治疗肥胖对各类相关并发症的长期益处，这种益处并不局限于对心血管结局的改善，还需考虑到药物对于MASLD、肾脏疾病、呼吸系统疾病等疾病结局的改善、对整体生活质量的提升等。 其次，此类药物在特殊人群中的数据仍有待更新，如基于肠促胰岛素的临床3期试验主要集中于成年人，参与者平均年龄约50岁，而儿童使用GLP-1受体抑制剂的数据仍非常有限，还需更多数据来验证。关于育龄期有生育需求的女性临床用药建议，临床也尚未达成一致。 此外，关于减重后营养支持、肌肉力量恢复等问题也有待解决。 小结 目前，基于肠促胰岛素的治疗策略被认为是肥胖和2型糖尿病的有效干预药物。未来随着“GLP-1+”药物的不断研发和问世，有望能够靶向特定的代谢性疾病，以及造福肥胖和2型糖尿病相关的亚组人群，让我们共同拭目以待。